药科大学高职学院毕业论文
论文题目
毕业生：（玉宣）
学号：（11601217）所学专业:（药物制剂）指导教师：（萌）
2014 年05月
毕业论文任务书
注射用泮托拉唑钠工艺研究
摘要：注射用泮托拉唑钠工艺根据处方要求，经过洗瓶、胶塞、配
方、灌装、冷冻干燥、轧盖共6步工序制备得到，其工艺研究重点所在就是控制韦迪配制液、灌装半成品、冻干半成品等中间体质量，严格要求，把握设备操作方法，提高收率。我认为根据冻干粉针剂的特点再结合先进的技术和设备对本产品进行工艺研究，能更好的保证产品的质量。
关键词：注射用泮托拉唑钠冻干粉针剂工艺研究
目录
摘要 (1)
关键词······································································
1.注射用泮托拉唑钠概述 (3)
1.1品名 (3)
1.2结构式 (3)
1.3理化性质··································································``3
1.4药理毒理 (3)
1.5药代动力学 (4)
1.6临床应用 (4)
2.处方依据 (4)
2.1依据 (4)
2.2主药和辅料的作用 (4)
3.生产工艺 (5)
3.1工艺流程图 (5)
3.2主要生产操作 (6)
3.3中间体过程质量控制 (7)
3.4岗位质量监控要点 (8)
4.原料及成品质量标准 (9)
4.1原料质量标准 (9)
4.2成品质量标准 (10)
5.主要生产设备 (10)
6.安全和劳动保护 (11)
6.1安全 (11)
6.2劳动保护 (11)
7.原辅料、包装材料消耗定额 (11)
8.物料平衡计算公式 (12)
8.1理论收量的计算 (12)
8.2灌装岗位物料平衡 (12)
8.3 冻干产品物料平衡 (13)
8.4 轧盖岗位物料平衡 (13)
8.5 灯检岗位物料平衡 (13)
8.6 包装岗位物料平衡 (14)
8.7 印刷性包装材料物料平衡 (14)
结论 (15)
参考文献 (16)
1 注射用泮托拉唑钠概述
1.1 品名：注射用泮托拉唑钠
汉语拼音:zhusheyongpantuolazuona
商品名：韦迪
英文名称：Pantoprazde-sodium for Injection 1.2 结构式
1.3 理化性质
结构含有的两个OCH3,结构不稳定，高温条件下就能发生聚合。冻干粉针剂结构稳定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
1.4 药理毒理
本品为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对
H+/K+-ATP酶的作用具有更好的选择性[1]。
本品能特异性抑制胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆的管状泡上的H+/K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+/K+-ATP酶是胃壁细胞分泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其它药物配伍，具有药物间相互作用小的特点。
本品通过肝细胞的细胞色素P450酶系的第Ⅰ系统进行代谢，同时也可以通过第Ⅱ系统进行代谢。当与其它通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第Ⅱ酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用[2]。
1.5 药代动力学
本品具有较高的生物利用度，首次口服可以达到70%～80%，达峰时间1小时，有效抑酸达24小时。静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1:2。口服40mg时的血药浓度吸收峰在2～4小时，血药浓度为2～3μg/ml，清除半衰期约为1.5小时，约80%的口服或静注本品的代谢物经尿中排泄[3]。肾功能不全患者不影响药物代谢，肝功能不全者可能延缓清除。半衰期、清除率和表观分布容积与给药剂量无关[4]。
1.6 临床应用
主要用于①消化性溃疡出血。②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎[5]。
2 处方
2.1 依据
批准文号：国药准字H19990170[6]
（注射用）泮托拉唑钠44.2g（相当于泮托拉唑40g）
甘露醇50g
依地酸钙钠 1.5g
注射用水加至2060ml
备注：泮托拉唑钠投料量＝40mg*1.08*批量/〔含量×（1-水分）×0.9458〕；
甘露醇投料量＝50mg*批量
依地酸钙钠投料量＝1.5mg*1.04*批量、
配制液按2.06ml/瓶进行标定，配制液总体积＝（2.06*批量/1000）L
2.2 主药和辅料的作用
见表1
表1 主药和辅料的作用表
主药和辅料作用
泮托拉唑钠主药
甘露醇骨架剂
依地酸钙钠稳定剂
氢氧化钠pH调节剂
药用炭吸附剂
3 生产工艺
3.1 工艺流程图
3.2主要生产操作
3.2.1.前处理
凭生产指令，领取合格的泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸钙钠、药用炭、脱去外包经消毒处理后，放至指定房间。
3.2.2配制
（1）按配料单准确称量泮托拉唑钠、甘露醇，称取处方量的依地酸钙钠及成品体积0.02％的药用炭。
（2）将称量好的甘露醇加入到批量体积90%的60℃左右注射用水中，搅拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸钙钠溶液，搅拌均匀。
（3）将已经润湿的占配制体积0.02％（g/ml）的药用炭加入甘露醇溶液和依地酸钙钠的混合溶液中，搅拌均匀，降温至25℃左右。
（4）用1mol/L的NaOH调节pH值至11.0-11.5，搅拌均匀，20-30℃保温15分钟，用0.2um过滤器脱炭过滤，测定中间产品的含量和PH值。
（5）中间产品检验合格后，经一道0.2μm微孔滤膜脱炭、两道0.2μm筒式滤芯进行除菌过滤，灌装、半加塞,除菌过滤后的药液应在8小时灌装完毕。
3.2.3安瓿的洗涤、干燥、灌封
水箱放水前先要进行清洗，清洗干净后才能放满水，所放水必须为
可见异物合格的注射用水。洗瓶前要将过滤器排空，结束后将其中水排掉。过滤器应每月更换。
在开机之前先要手动运行设备后，再空机清洗5分钟方可洗瓶，洗瓶过程中应注意检查喷针是否通畅，针头与瓶口是否吻合。
3.2.4安瓿灭菌
生产之前先检查烘箱隧道打印纸是否够用，检查冷冻水压力、各段压差是否在规定围。
检查完之后将温度直接升到(310-330)度。
当西林瓶进入隧道烘箱时密切关注各介质是否达到要求：预热段温度应为20-60度，灭菌段温度为(310-330)度，隧道烘箱履带速度不超过147毫米每分，冷却段温度应控制在35度以下。
3.2.5冷冻干燥
将灌装、半加塞好的中间产品送入冻干箱，打开冻干机预冻至－40℃以下，保冻2小时后开始升华干燥，升华干燥过程约12小时；开始解吸干燥，约5小时到达25℃，压力升合格后，保持1小时；在冻干结束压塞前进行充氮保护（氮气压力围：980mbar—1000mbar），冻干结束，压塞出箱。
3.2.6轧盖
出箱后立即轧盖，并进行半成品质量检测，符合规定后进行灯检。
3.2.7包装
中间产品待规定项目检查合格后，进行贴签、装盒（1瓶/盒）及一说明书，装箱（80盒/箱，并放入填写好的装箱单一）、打包入库。
3.3 中间体过程质量控制
见表2
表2中间体过程质量控制表
中间体名称检测项目质量标准
注射用泮托拉唑钠配制液
性状应为透明澄清液体
碱度应为10.5～11.5
澄清度与颜色
应澄清无色，如显色，应不得深于黄色2号
标准比色液
含量（干法？
HPLC?）
含泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）应为
19.0mg/ml～21.0mg/ml
注射用泮托拉唑钠灌装半成品性状应为透明澄清液体装量应为1.90～2.10ml
注射用泮托拉唑钠冻干半成品
性状应为白色或类白色疏松块状物或粉末碱度应为9.7～10.8
溶液的澄
清度与颜色
应澄清无色
水分应不得过3.0%
中间体名称检测项目质量标准
注射用泮托拉唑钠冻干半成品有关物质应不得大于0.7%
含量
含无水泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）应为标
示量的95.0%～105.0%
3.4 岗位质量监控要点
见表3
表3岗位质量监控要点表
工序监控点监控项目监控方法监控频次
制水注射用水pH值5.0~7.0 pH计
1次
/2h 电导率＜1μ
s/cm
电导率仪
1次
/2h 65℃以上保温
循环
温度表
1次/每
班
洗瓶、塞处理后胶塞可见异
物
可见异物
检查法
1次/每
班
洗瓶水
过滤注射用水
配制原辅料
品名、代号、
批号、
编号、数量
复核
1次/每
班
药液
体积称量、标定
1次/每
班
pH值：
10.5~11.5
pH计
1次/每
班
可见异物
可见异物
检查法
1次/每
班
含量
高效液相
色谱法
1次/每
班
滤芯
滤芯完整性试
验0.2um:
﹤
7ml/min/40P
si
完整性检
测仪
生产
前、后
灌装、冲洗水可见异物可见异物生产
灌装药液可见异物、澄
清度
澄明度检
测仪
生产
前
工序监控点监控项目监控方法监控频次
灌装、半加塞灌装药液装量偏差±3％注射器
1次
/30mi
n
局部百级环境监
测
沉降菌培养皿半个月手及表面微生物
测试
沉降菌培养皿每班半加塞漏塞、歪塞目检随时
冷冻干燥冻干过程
冻干过程与冻干
曲线一致
目测
每班
干燥过程的完成
压力回升
试验
轧盖轧盖半成品密封完好性检查三指法次/30分钟
灯检、包装冻干品质量
松动、喷瓶、破
瓶、萎缩、黑点
或异物、自溶、
装量
目测随时贴签
标签品名、数量
核对
目测每班
批号、有效期至
及贴签质量检
查
目测随时包装情况检查
数量、外观、批
号、生产日期、
有效期至、说明
书、合格证、封
箱
复核随时清场检查设备、生产区目测
生产
前、后
其他成品质量检查复核随时记录BPR检查复核每班
4 原料及成品质量标准
4.1 原料质量标准
4.1.1泮托拉唑钠
本品应符合《中国药典》2005年版二部泮托拉唑钠项下规定。
本品为白色或类白色结晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
4.1.2依地酸钙钠
本品应符合《中国药典》2005年版依地酸钙钠项下规定。本品为乙二胺四醋酸钙二钠六水化合物，为白色结晶性或颗粒性粉末；无臭，无味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。
4.1.3甘露醇D-甘露糖醇
本品应符合《中国药典》2005年版二部甘露醇项下规定。白色结晶性粉末；无臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。
4.1.4药用炭
本品应符合《中国药典》2005年版二部药用炭项下规定。为黑色粉末；无臭，无味；无砂性。
4.1.5注射用水
注射用水指符合中国药典注射用水项下规定的水。
注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。
注射用水的贮存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或
4℃以下存放。
4.2 成品质量标准
本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。
5 主要生产设备
见表4
表4主要生产设备一览表
配料罐100L 1 100L
胶塞处理一体机LST120 1 35000只/批
洗瓶机FAU6000 1 15000瓶/h
隧道烘箱DHT3670 1 15000瓶/h
灌装半加塞机FFV6024 1 15000瓶/h
冷冻干燥机GT150-D 2 15 m2
干热灭菌柜CF/1020 1 0.57m3设备名称型号、规格数量最大生产能力或真空灭菌柜XG1.DMX-0.36 1 0.36 m3
轧盖机RVB12000 1 18000瓶/h
贴签机CVC750 1 300瓶/min
6 安全和劳动保护
6.1 安全
（1）上岗前必须进行安全生产教育，经过三级安全教育，并经培训，取得上岗证，方可上岗操作。
（2）备瓶、清洗时应轻拿轻放，勿碰碎或将手划破，末道清洗注射用水必须经0.2μm滤器过滤。
（3）设备必须专人操作，非本岗位人员不得开动。
（4）操作人员必须按照设备操作规程操作，设备运行时操作人员不得做其他工作或离岗。
（5）开机人员在工作中要高度集中精力，主动与相邻岗位特别是配制岗位、灌装岗位的配合，注意洗瓶机、隧道烘箱的配合运行情况，遇有卡瓶、倒瓶应及时排除或停机处理。
（6）注意安全生产，严防工伤事故，设备传运部位切勿用手臂接触或身体靠近，遇有故障，应联系设备管理员及时排除。
（7）所有电器设备的金属外壳必须可靠接地。
（8）所有受压容器必须安装安全阀，并调试在安全围。
（10）生产区不准吸烟，凡需动火的地方，经申请填写动火证，经有关部门批准后方可动火。