茚虫威的合成路线
一、概述
茚虫威是美国杜邦公司2001年上市的手性富集的噁二嗪类钠通道阻断剂，对
几乎所有鳞翅目害虫都有效，对人类、环境、作物和非靶标生物安全；其特点是
结构新，在作物收获前用药限制时间短，作用机理独特，用量低，是替代有机磷
杀虫剂的理想品种之一。
化学名称为：(S)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-( 三氟甲氧基)- 苯基] 氨基] 羰基] 茚并[1,2-e][1,3,4] 口恶二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。商品名称为全
垒打 (30%水分散粒剂) 和安打 (15%悬浮剂)。
茚虫威原药为白色粉状固体，分子式C22H17CIF3N307，相对分子质量527.8，熔点140.0℃，密度1.44 g/mL。茚虫威结构中含有一个手性中心，存在R和S两个
异构体，仅S 异构体有活性，R 异构体没有活性。茚虫威有3 个系列品种
DPX-JW062、DPXMP062和DPX-KN128，其中DPX-JW062 中S 异构体与R 异构体的比
例为1∶1，DPX-MP062 中S 异构体与R 异构体的比例为3∶1，DPX-KN128 为S异
构体，市售品种为DPX-MP062，有效成分以DPXKN128计。
二、合成方法
茚虫威的合成主要是合成其重要中间体 (+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-
茚-2-羧酸甲酯 (A) 和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯 (B)，再在此
基础上合成最终产品。
1、(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯 (A) 的合成
此化合物的合成是茚虫威合成过程中的关键步骤，该步反应产生手性分子，其不
对称选择性的高低直接影响产品茚虫威的杀虫活性。
1.13-氯丙酰氯法
首先以 3-氯丙酰氯为原料和氯苯反应，生成化合物1，然后环合成5-氯茚酮(化合物2)，再在氢化钠存在下和碳酸二甲酯反应生成5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯 (化合物3)，最后，在催化剂和过氧化物存在下，得到中间体 (+)-5-氯-2,3-二氢2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯 (化合物A)。
1.2间氯氯苄法
间氯氯苄首先和丙二酸二甲酯反应生成化合物4，然后水解成酸 (化合物5)，
和氯化亚砜生成酰氯 (化合物6)，再在三氯化铝存在下经付–克反应得到化合物3，最后同1.1 法得到中间体化合物A。
1.3间氯苯甲醛法
间氯苯甲醛首先和丙二酸缩合成化合物7，然后在钯–碳存在下加氢还原成化合物8，再和氯化亚砜生成酰氯 (化合物9)，在三氯化铝存在下环合成化合物2，最后同1.1 法生成化合物A。
1.42-氨基-4-氯苯甲酸法
2-氨基-4-氯苯甲酸经重氮化成盐，然后在乙酰丙酮钯的催化下与丙烯酸甲酯反应生成化合物15，高压加氢还原生成化合物13，最后同1.4 法得到中间体化合物A。
2 氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(B)的合成
以4-三氟甲氧基苯胺为原料，首先和氯甲酸甲酯反应生成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸酯，接着在氢化钠存在下和二(三氯甲基碳酸酯) 反应，得到中间体氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯 (B)。
3茚虫威的合成
3.1 先缩合再环合的路线
首先中间体 A 和肼-乙酸反应生成西氟碱化合物16，接着和中间体B 反应得到缩氨基脲类化合物17，然后在对甲苯磺酸存在下，和多聚甲醛进行回流反应，得到最终产品茚虫威。
3.2 先环合再缩合的路线
首先中间体A 和肼甲酸苄酯反应生成化合物18，接着和二甲氧基甲烷缩合成环，生成化合物19，然后在钯–碳存在下，加氢脱去苄氧羰基保护基生成化合物20，最后和中间体B 缩合成最终产品茚虫威。
三、总结
方法3.1中，化合物16首先和中间体A反应得到缩氨基脲类化合物，再缩合闭环生成口恶二嗪环。生成化合物16 过程中，为避免副产物的产生，肼–乙酸需大大过量；成口恶二嗪环前就使用较昂贵的中间体B，不仅原料成本增加，而且这一步闭环反应较困难，往往反应不能完全，影响产品纯度。
方法 3.2 中，化合物18 先缩合闭环生成噁二嗪环，再脱去保护基，最后才和用较昂贵的原料4-三氟甲氧基苯胺制备的中间体B 缩合，制得茚虫威产品，整条路线较为合理，反应条件温和，操作容易，各步收率均较高，产品纯度高。
综上所述，茚虫威较为合理的合成路线为：以4-氯苯乙酸为原料，经过6 步反应制得中间体 (+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯 (方法1.4)，然后和肼甲酸苄酯、中间体氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯等原料经过4 步反应得到茚虫威 (方法3.2)
青岛农业大学
本科生课程论文
论文题目茚虫威的合成路线
学生专业班级药学1班
学生姓名（学号）王化吉 20105062 指导教师郝双红
完成时间 2012年11月10号
2012 年 11 月 10 日
设计药物合成路线的方法 一．主要思路 二．主要步骤 1药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 2药物剖析的方法：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C －O 、C －S 、C －N 键等。 3考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 以此化合物的合成为 例： 4.类型反应法 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 药物合成工艺路线 和引入次序功能基和侧链形成方法功能基一侧链架组合方式主环形成方法或基本骨主环与基本骨架工艺路线设计??? ? ???????→→?
路线一： 路线二： Cl C 6 H C 6 H 5 5 N H N Cl CH 3 Cl CCl 3 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOC 2 H 5 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 OH Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOH Cl COCl Cl COC 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl
奥美拉唑中间体的合成 摘要：奥美拉唑又名洛塞克，是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。有抑酸作用强，持续时间长，有高度选择性，副作用小等特点。用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯为奥镁拉唑重要的中间体，本文改变原有反应条件改进，以廉价的扑热息痛为原料，经甲基化、硝化、还原等反应，最终得到2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。通过反复实验，得到橙红色结晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率70%。该工艺简单，条件温和，原料为工业常见产品，且价格便宜，设备简单，操作方便，收率较高，适合工业化生产 关键词：奥美拉唑，抗溃疡药，2-硝基-4-甲氧基-氨基苯 1. 前言 奥美拉唑是优良的胃酸分泌抑制剂。是瑞典ASq'RA公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药。该药能高度选择性抑制胃部H+ K+- ATP 酶(质子泵) ,从阻止胃酸分泌形成至最后的过程，无论对人体的基础胃酸,还是其它形式的应激胃酸分泌均可产生强有效的抑制作用。同时具有疗效显著，复发率低，副作用少且发生率低，服用方便等特点,临床应用日趋广泛，可治疗十二指肠溃疡，胃溃疡和反流性食管炎，并可消除难治性溃疡危象，因此也得到临床上的重视。奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65个国家批准使用。国内用于临床依靠进口，国家“九五”计划把该药列为二类新药进行开发。奥美拉唑（omeprazole）,化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑,分子式C17H19N3O3S ,分子质量为345.41，化学结构式如图1所示。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147～150 ℃。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值为7～9 的条件下化学稳定性好。其合合成方法较多，常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得。其合成方法在文献[1-3]中有详细解说。 图 1 奥美拉唑结构式 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奥美拉唑的重要中间体，其合成方法国内外有很多种，其中以廉价的扑热息痛为原料，改进原有的反应条件，经过反复实验，以混酸为第二步反应的硝化剂，经过不同的混酸比浓度，得到较好的实验效果，使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高，从而使奥美拉唑的收率提高。参照文献[1]设计如下所示的路线来制备。 具体的合成路线如下：
×××药业有限公司现行文件 奥美拉唑的生产工艺规程 文件编号：SOP-MF-301-00 起草人：技术员起草日期：年月日 审阅人：车间主任审阅日期：年月日 审核人：质保经理审核日期：年月日 批准人：总经理审批日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：质量保证部2份 生产技术部2份 设备部1份
目录 1、产品概述 2、原辅料、包装材料质量标准及规格 3、化学反应过程 4、生产流程图 5、工艺过程 6、中间体、半成品的质量标准和检验方法 7、技术安全与防火 8、综合利用与三废治理 9、操作工时与生产周期 10、劳动组织与岗位定员 11、设备一览表及主要设备生产能力 12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标 13、物料平衡 附录 附页 奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述 （一）产品名称 1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克
2、英文名称：Omeprazole、Losec 3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲 基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 4、分子式：C17H19N3O3S 5、分子式量：345.42 6、化学结构： 7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。 （二）临床用途 ①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 ②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤； ③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等； ④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。 （三）药理作用 本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。 （四）包装规格要求及储藏 包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ。注射液：每支40ｍｇ。 储藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。 二、原辅料、包装材料质量标准及规格
第九章 药物合成设计原理和方法 答案 一、 名词解释 1、 靶分子：就合成设计而言，凡是合成的有机分子均可称为“靶分子”（target molecule ）。 2、 合成子：是组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式（synthon ）。 二、 完成下列反应 1、 生物碱鹰爪豆碱的合成 N H O HCHO HOAc N N O 2 + + Hg(OAc)2 2 2、 喜树碱中间体的喹啉环的合成 NH 2CHO N O O CO 2Me CO 2N O N O OMe N O CO 2Me COOH N + Friedlander 1)MeOH/HCl 3、β - 咔啉的合成 N H NH 2 N H NH Ar Pictet-Spengler 4 、 Ar C CH 2CH 3 O 2 2) HC(OMe)3/MeSO 3H/MeOH/△ OMe OMe ArC H C CH 3 X 2ArCHCOOMe CH 3 22)浓 HCl CH 3 ArCHCOOH 5、全身麻醉药氟烷的合成。
CF2Cl CF2 Zn,CH3OH 40℃F2C CFCl BrF2C CHFCl AlCl 50℃ F3C CHBrCl 三、按要求完成下列化合物全合成。 1、采用逆合成分析法完成布洛芬(Ibuprofen)的逆推过程并写出合成的反应。 i-Bu COOH i-Bu COOH FGA FGI i-Bu OH CN i-Bu i-Bu i-Bu OH CN O Fc i-Bu+ Cl O Ca i-Bu CN Ea i-Bu Cl +NaCN i-Bu+HCHO+HCl (ZnCl2) Fb 2、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。 CHO OH CHO OH Cb CHO + HCHO (NaOH/H2O/MeOH) OH COOH (Al(OPr)3/PhC O) (DIBAL/THF) 3、采用逆合成分析法完成茉莉酮的逆推过程并写出合成的反应。 O O O C5H9 O O FGA C5H9 O O EtO2C O Cb (NaOH/H2O/EtOH)1)NaOH/H2O 2)HCl/△
×××药业现行文件 奥美拉唑的生产工艺规程 文件编号：SOP-MF-301-00 起草人：技术员起草日期：年月日 审阅人：车间主任审阅日期：年月日 审核人：质保经理审核日期：年月日 批准人：总经理审批日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：质量保证部2份 生产技术部2份 设备部1份
目录 1、产品概述 2、原辅料、包装材料质量标准及规格 3、化学反应过程 4、生产流程图 5、工艺过程 6、中间体、半成品的质量标准和检验方法 7、技术安全与防火 8、综合利用与三废治理 9、操作工时与生产周期 10、劳动组织与岗位定员 11、设备一览表及主要设备生产能力 12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标 13、物料平衡 附录 附页 奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述 （一）产品名称 1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克
2、英文名称：Omeprazole、Losec 3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲 基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 4、分子式：C17H19N3O3S 5、分子式量：345.42 6、化学结构： 7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。 （二）临床用途 ①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 ②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤； ③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等； ④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。 （三）药理作用 本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。 （四）包装规格要求及储藏 包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ。注射液：每支40ｍｇ。 储藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。 二、原辅料、包装材料质量标准及规格
第十四章奥美拉唑生产工艺 学习目标: 掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。 奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。 14.1 概述 奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。 14.1.1 奥美拉唑的理化性质 奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。化学结构式如图14-1所示。结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。 图14-1 奥美拉唑的结构(1) 奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。 14.1.2 奥美拉唑的临床应用 奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。奥美拉唑是一种无活性的前药，是非竞争性酶抑制剂。口服后，由于其为弱碱性化合物，在pH值为7的环境中不易解离，为非活性状态。通过细胞膜进入胃壁细胞分泌小管的高酸性环境中，在H+的影响下，依次转化为螺环中间体，次磺酸和次磺酰胺。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，其结构中的硫原子可与H+/K+-ATP酶α-亚单位上的半胱酸残基(cys)中的巯基共价结合形成二硫键，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，导致胃壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图 原图： 文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。 修改图：
图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图 原图： 文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。 修改图：
图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图 原图： 文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。 修改图：
图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图 原图： 文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性炭回流，趁热过滤。滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。 修改图：
图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图原图： 文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH ＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。 修改图：
《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业
第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动 态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？
5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis 酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？ 二、完成下列反应 C CH 3CH 3 CHCH 3 Ca(OCl)2/AcOH/H 2O 1. Ph 2CHCH 2CH 2OH 2.CH 3 SO 2Cl Cl /AIBN 3. OH 48%HBr 4 CH 3 CH 3 5. 2 O C O CH 3OH I 2/CaO THF/MeOH AcOK Me 2CO ? 6. 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 (CH 3)2C CHCH 3 CHCH 2Br (CH 3)2C 1. CH 3 CH CH COOH CH 3 CH CH COCl 2. HOCH 2(CH 2)4CH 2OH (CH 2)4CH 2I CH 2I 3.
药物合成反应实验讲义 编写教师：王曼张云凤
目录 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 (1) 一、目的要求 (1) 二、实验原理 (1) 三、仪器与试剂 (2) 四、实验步骤 (3) 五、结构确证 (3) 思考题： (4) 实验2 尼群地平的合成 (5) 一、实验目的 (5) 二、方案提示 (5) 三、要求 (5) 实验3 阿昔洛韦的合成研究 (6) 一、目的 (6) 二、要求 (6)
实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 （综合性实验11学时） 一、目的要求 1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO 催化剂C CH O [O]C C O O C C O O +C O NH2 NH2 NaOH H N N ONa O 2
三、仪器与试剂 1、主要仪器 磁力搅拌器、温度计、球形冷凝管、三口烧瓶、水浴锅、真空泵、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、滴管、量筒、烧杯、玻璃棒、小漏斗等。 2、试剂 名称规格用量 苯甲醛 C.P. 7.5ml NaOH 2mol/L 7.5ml 乙醇 C.P. 20ml VB1 C.P. 2.7g NaOH C.P. 适量 硝酸65％—68％25ml NaOH 15％25ml 醋酸钠 C.P. 1g 尿素 C.P. 3g 乙醇95％40ml 活性炭工业少量95％乙醇-乙醚混合液1:1 少量
密级：编号： 毕业论文 题目奥美拉唑的合成与拆分方法 院（部）化学与工程学院 专业名称化学教育 姓名宣德林学号201104021038 指导教师姓名舒燕职称讲师
奥美拉唑的合成与拆分方法 宣德林指导教师：舒燕 (文山学院化学与工程学院化学教育专业 663000) 【摘要】1.2,3,5-三甲基吡啶经氧代、硝化、在乙酐中重排、水解及氯代制得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠作用下同时完成缩合、甲氧基化得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，最后氧化得到奥美拉唑。综述了奥美拉唑对映体的合成及拆分方法。 【关键词】奥美拉唑；抗酸剂；溶出度；PH值；合成； 0前言 奥美拉唑是1988年问世的第一个质子泵抑制剂[1]，由瑞典 AstraZeneca 制药公司研制 并在1988年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，奥美拉挫的分子式为C 17H 19 N 3 O 3 S,化学名为： （R,S）5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子抑制剂。纯净的奥美拉唑为白色结晶或类白色结晶性粉末，溶于二甲基甲酰胺、甲醇，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，难溶于水，熔点为147～150℃奥美拉唑呈弱碱性，在水溶液中和强酸中不稳定，在pH值为7～9的条件下化学稳定性好。应低温避光保存。 用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。结构式如图1所示，从结构上可以看出，由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。因亚砜上的硫有手性,具有光学活性,要用其外消旋体。具有一个手性原子，存在一对对映体，即 R-奥美拉唑，S-奥美拉唑。对这两个对映体的研究发现，S-奥美拉唑，即埃索美拉唑，在药代动力学性质、抑酸活性和安全问题等方面全部超越奥美拉挫。 图1 奥美拉唑结构式 1 奥美拉唑的药用作用 奥美拉唑通过强大的抑制胃酸分泌作用对消化性溃疡的治疗产生划时代的影响，是
一、名词解释 1.亲电试剂亲点试剂一般都是带正电荷的试剂或具有空的p轨道或者d轨道，能够接受电子对的中性分子 2.亲核试剂一些带有未共享电子对的分子或负离子，与正电性碳反应时称为亲核试剂，所谓亲核试剂就是一种电子对供体，即路易威斯 3.硝化反应是向有机化合物分子中引入硝基（—NO2）的反应，硝基就是硝酸失去一个羟基形成的一价的基团 4.协同反应协同反应又称一部反应，是指起反应的分子—单分子或双分子—发生化学键的变化，反应过程中只有键变化的过渡态，一步发生键和断键，没有自由基或离子等活性中间体的产生。 5.自由基反应通过化合物分子中的共价键均型成自由基而进行的反应，在链反应中起了重要的引发、传递和终止过程的作用 6.重氮化反应芳香族伯胺和亚硝酸作用（在强酸介质下）生成重氮盐的反应称为重氮化反应 7.卤化反应卤化反应又称卤代反应，是指有机化合物中的氢或其他基团被卤素取代生成含卤有机化合物的反应 8.缩合反应两个或两个以上有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氢、醇等）的反应 9.氧化反应有机化反应时把有机物引入氧或脱去氢的反应叫氧化反应 10.烃化反应用烃基取代分子中的氢原子（包括官能团或碳骨架上的氢原子）或通过加成而引入烃基的反应 11.酰化反应为有机化学中，氢或者其他基团被酰基取代的反应 12.重排反应取代基由一个原子转移到同一个分子中的另一个原子上的反应，分子的碳骨架发生重排生成结构异构体的化学反应 13.还原反应物质（分子、原子或离子）得到电子或电子对偏近的反应。有机物反应时把有机物引入氢或失去氧的反应 二、简答题 1.药物合成反应研究的内容有哪些？ 讨论药物合成反应的机理，反应物结，反应条件和，方向，反应物之间的关系。反应的主要影响因素实际特点，应用范围与限制。讨论药物合成反应的一般规律和特殊性质一击各基本反映之间的关系。 2.学习药物合成的目的是什么？ 答：使学生能系统的掌握药物制备中重要的有机药物合成单元反应和合成设计原理，使学生掌握药物合成的本质和一般规律以及现代药物合成领域中的新理论新试剂和新方法培养对典型药物合成过程中各种变化因素的分析能力及选择合理的工艺条件和控制方法的能力利用药物化学制药工艺学等后续课程的学习为将来从事药物合成生产操作实施常规生产与管理参与新药开发奠定基础 3.药物合成反应主要研究的内容是什么？ 答：主要研究反应机理反应的主要影响因素应用范围以及在药物合成中的应用等，以探讨有机药物合成反应的一般规律 4.卤化反应，在药物合成反应中有哪些重要作用 以制备具有不同的生理活性的含卤素有机药物 在官能团转化中，卤化物，常常是一类重要的中间体 为了提高反应选择性卤素原子，可作为保护基，阻断基
奥美拉唑的生产工艺原理 班级制药10-4 学号201004021021 姓名赵成刚
一、概述： 【中文名称】： 奥美拉唑 【别名】： 安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑 ,洛赛克 【外文名】：Omeprazole 、Losec 【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 【结构式】 ： 3CO N N H S O N CH 3 OCH 3 H 3C 【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。 溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。在276nm 和305nm 的波长处有最大吸收（0.1mol/L 氢氧化钠溶液，20ug/mL ）。 奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d ，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。 【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP 酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这 种H+,K+-ATP 酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于 H+、K+-ATP 酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP ）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动 脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH 。 二、研究进展： 目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI 。不可逆PPI 主要有苯并咪唑衍生物和多羟酚衍生物两类，，当前开发应用的多是苯并咪唑衍生物，此类又可分为取代吡啶类，取代苯胺类和其他类，现有5个取代吡啶类PPI 上市。 近年来已上市的质子泵抑制剂的研究进展： 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs ）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。 第1个PPI 奥美拉唑（omeprazole ）1988年在瑞典上市，第2个PPI 兰索拉唑（lansoprazole ）1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole ）在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI 雷贝拉
第九章药物合成设计原理和方法练习题 一、名词解释 1、靶分子： 2、合成子： 二、完成下列反应 1、生物碱鹰爪豆碱的合成 2、喜树碱中间体的喹啉环的合成 3、β- 咔啉的合成 4、合成 ArCHCOOH CH3 5、全身麻醉药氟烷的合成。 F3C CHBrCl
三、按要求完成下列化合物全合成。 1、采用逆合成分析法完成布洛芬(Ibuprofen)的逆推过程并写出合成的反应。 i-Bu COOH 2、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。 CHO OH 3、采用逆合成分析法完成茉莉酮的逆推过程并写出合成的反应。 O 4、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。 MeO2C CHO COOMe
5、采用逆合成分析法完成下面化合物的逆推过程并写出合成的反应。 CO 2Me OH 6、完成非那西丁(Phenacetin)的合成反应。 NHCOCH 3 OH 7、完成吲哚美辛(Indometacin)的合成反应。 CH 2COOH CH 3 CO Cl O H 3C 8、 完成芬太尼(Fentany Citrate)的合成。 CH 3CH 2CON N CH 2CH 2
9、完成盐酸多巴(Dopamine Hydrochloride)的合成。 OH OH NH2 HCl 10、完成盐酸可乐(Clonidine Hydrochloride)的合成。 Cl Cl N H H N HCl 11、完成硫酸沙丁胺醇(Sulbutamol sulfate)的合成。 OH CH2OH CHCH2NH(CH3)3 OH 1/2 H2SO4
题目奥美拉唑的生产工艺原理 一概述 1 药物名称结构式 【中文名称】奥美拉唑（omeprazole）,又名洛赛克（losec_）或亚砜咪唑（Moprial_）,安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等 【英文名称】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、 Prilosec、Zoltum 【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 【结构式】 2 理化性质 纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。 奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。 3 药理作用 【药效学】 本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+?ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。随着胃酸分泌量的明显下降，胃内pH值迅速升高，一般停药后3-4天胃酸分泌可恢复到原有水平。 同时，本药对胃蛋白酶的分泌也有抑制作用。动物实验证明本药对阿司匹林、乙醇及应激所致的胃粘膜损伤有预防保护作用。体外试验证明本药有抗幽门螺杆菌(Hp)的作用，体内试验证明本药能增强抗生素对Hp的根除率。 本药抑制胃酸分泌的效果优于西咪替丁和雷尼替丁，对十二指肠溃疡的治愈率明显高于现有的H2受体拮抗药，对用H2受体拮抗药和其它抗溃疡药治疗无效的十二指肠溃疡仍有效，且复发率较低。与雷尼替丁的临床对照实验表明，本药对胃灼热和疼痛的缓解速度明显快于前者。对反流性食管炎患者的双盲实验亦表明，本药减轻胃液对食管粘膜的损伤作用比雷尼替丁
奥美拉唑生产的工艺路线 摘要 奥美拉唑是一种新型抗消化性溃疡药，奥美拉唑是一类OTC类西药，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。但也有其相应的副作用，总结奥美拉唑的功能，药理作用，理化性质以及合成路线本文主要对奥美拉唑生产的工艺路线进行介绍和比对得出奥美拉唑最佳的生产工艺路线。 关键词：奥美拉唑，生产，工艺路线 前言： 奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH 目录 摘要 (1) 关键字 (1) 前言 (1) 目录 (1) 第一章奥美拉唑简介.......................... (2) 第一节奥美拉唑功能.......................... (2) 第二节奥美拉唑的副作用.......................... (2) 第三节奥美拉唑的应用历史..................... (2) 第二章药理作用和理化性质........................ (3) 第一节奥美拉唑的药理作用 (3)
奥美拉唑的合成进展 20082350XXXX 药081-1 XXX 摘要:介绍了抗胃溃疡新药奥美拉唑的各种合成方法,包括缩合直接制备和硫醚氧化制备，其中国内生产主要为第二种方法。对这些方法进行评价了其优缺点。关键词: 奥美拉唑; 抗胃溃疡; 苯并咪唑; 烷基吡啶; 合成; 奥美拉唑(Omeprazole, 1),化学名 5-甲氧基2- [ ( 4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基] 1H苯并咪唑，属苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末 ,溶于二氯甲烷、三氯甲烷 ,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃[1]。奥美拉唑呈弱碱性 ,在 pH值 =7～9的条件下化学稳定性好。奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关.奥美拉唑为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌膜中。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H 一K 一 ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药[2]。 奥美拉唑是瑞典 ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂，于 1988年上市，到 1992年已65个国家和地区批准和使用 , 1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[3]，2002年其销售额为 52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病[4]，对胃酸分泌的抑制作用强 ,作用时间长达48h[5]。 结构式1 1合成方法
奥美拉唑的合成进展 XXXX 药081-1 XXX 摘要:介绍了抗胃溃疡新药奥美拉唑的各种合成方法,包括缩合直接制备和硫醚氧化制备，其中国内生产主要为第二种方法。对这些方法进行评价了其优缺点。关键词: 奥美拉唑; 抗胃溃疡; 苯并咪唑; 烷基吡啶; 合成; 奥美拉唑(Omeprazole, 1),化学名5-甲氧基2- [ ( 4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基] 1H苯并咪唑，属苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃[1]。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7～9的条件下化学稳定性好。奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关.奥美拉唑为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌膜中。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H 一K 一ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药[2]。 奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂，于1988年上市，到1992年已65个国家和地区批准和使用, 1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[3]，2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病[4]，对胃酸分泌的抑制作用强,作用时间长达48h[5]。 结构式1 1合成方法
奥美拉唑最早的合成专利报道于1979 年。奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分, 虽然其合成包括了许多步骤, 但合成方法大致可分为两大类。 1. 1 缩合直接制备 该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在 0℃～ 120℃, 取决于所用碱金属离子M 和组分X 溶剂的沸点是最佳操作温度, 收率72%[6] 。 1. 2 硫醚氧化制备 1. 2.1路线一： 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）在碱性条件下，发生Williams 反应，生成硫醚（8）。间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在70%以上。反应温度一般在 0℃～150℃, 温度取决于所用溶剂的沸点, 反应时间在5 ～ 12h,收率85% ,再氧化得[8]|。 此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1）采用的路线。 H 3CO N H SH + N H CH 3 OCH 3 H 3C 2Cl Cl H 3CO N N S N CH 3 OCH 3 H 3C H 3CO N N H S O N CH 3 OCH 3 H 3C 6 7 81 NaOH/C 2H 5OH MCPBA
S纤减肥胶囊合成原理姓名：汤琰学号：2012512236 学院：农学院专业：园艺 摘要：减肥药可以减少肠道对食物中脂类物质的吸收，控制人体热量的摄入，防止新的脂肪存储。通过产热的形式消耗原有过多的脂肪，加快脂的代谢速率，使其转化为蛋白质糖，保持了身体原有营养成份的平衡，具有调节血脂、美体瘦身的保健功能。 关键字：脂肪酸、代谢、调节血脂 正文：S纤减肥胶囊： 一、肥胖的危害与减肥的必要性 肥胖的危害与减肥的必要性肥胖的危害与减肥的必要性肥胖的危害与减肥的必要性肥胖是人体内脂肪积聚过多所致的现象，并不是人们视为的“健康”标志。肥胖不仅影响形体美，而且给生活带来不便，更重要是容易引起多种并发症，加速衰老和死亡。难怪有人说肥胖是疾病的先兆、衰老的信号。 1、是健康长寿之大敌 据统计肥胖者并发脑栓塞与心衰的发病率比正常体重者高一倍，患冠心病比正常体重者多二倍，高血压发病率比正常体重者多二～六倍，合并糖尿病者较正常人约增高4倍，合并胆石症者较正常人高四～六倍，更为严重的是肥胖者的寿命将明显缩短。据报导超重10％的45岁男性，其寿命比正常体重者要缩短４年，具日本统计资料表明标准死亡率为百分100％，肥胖者死亡率为127.9％。 2、影响劳动力 易遭受外伤易遭受外伤易遭受外伤易遭受外伤身体肥胖的人往往怕热、多汗、易疲劳、下肢浮肿、静脉曲张、皮肤皱折处患皮炎等，严重肥胖的人，行动迟缓，行走活动都有困难，稍微活动就心慌气短，以致影响正常生活，严重的甚至导致劳动力丧失。由于肥胖者行动反应迟缓，也易遭受各种外伤、车祸、骨折及扭伤等。 3、易发冠心病及高血压 肥胖者脂肪组织增多，耗氧量加大，心脏做功量大，使心肌肥厚，尤其左心室负担加重，久之易诱发高血压。脂质沉积在动脉壁内，致使管腔狭窄，硬化，易发生冠心病、心绞痛、中风和猝死。 4、易患内分泌及代谢性疾病 伴随肥胖所致的代谢、内分泌异常，常可引起多种疾病。糖代谢异常可引起糖尿病，脂肪代谢异常可引起高脂血症，核酸代谢异常可引起高尿酸血症等。肥胖女性因卵巢机能障碍可引起月经不调。 5、对肺功能有不良影响 肺功能的作用是向全身供应氧及排出二氧化碳。肥胖者因体重增加需要更多的氧，但肺不能随之而增加功能，同时肥胖者腹部脂肪堆积又限制了肺的呼吸运动，故可造成缺氧和呼吸困难，最后导致心肺功能衰竭。 6、易引起肝胆病变
《药物合成技术》 习题集 适用于制药技术类专业 河北化工医药职业技术学院李丽娟二00六年七月
第一章 概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？ 第二章 卤化技术（Halogenation Reaction ） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r 2和NBS 都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X 2、HX 、HOX 对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？ 5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis 酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？ 二、完成下列反应 C CH 3CH 3 CHCH 3 Ca(OCl)2/AcOH/H 2O 1. Ph 2CHCH 2CH 2OH 3 2. CH 3 SO 2Cl Cl /AIBN 3.
OH 4 CH 3 CH 3 Fe/Br 5. O C O CH 3OH I 2/CaO AcOK Me 2CO ? 6. 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 (CH 3)2C CHCH 3 CHCH 2Br (CH 3)2C 1. CH 3 CH CH COOH CH 3 CH CH COCl 2. HOCH 2(CH 2)4CH 2OH (CH 2)4CH 2I CH 2I 3. CH 3 O CH 2CH 2CO 2H CH 2CHCOBr Br CH 3 O 4. CH 3CH CH CO 2CH 3CH 2 CH CH CO 2CH 3Br 5. O 2CH 2OH CH 2CH 2OH O CH 2CH 2CH 2CH 2Cl Cl 6. CH 2OH 3 CH 2Cl OCH 3 7. 8. BrCH 2(CH 2)9COOH CH 3CH(CH 2)8COOH Br CH 2 CH(CH 2)8COOH