内科学(第七版)代谢疾病和营养疾病第二章 糖尿病

第二章糖尿病
糖尿病(diabetes mellitus)是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。

长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒(DKA)、高血糖高渗状态等。

本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高，应积极防治。

糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。

糖尿病不是单一疾病，而是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。

胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。

我国传统医学对糖尿病已有认识，属“消渴”症的范畴，早在公元前2世纪，《黄帝内经》已有论述。

糖尿病是常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改变而迅速增加，呈逐渐增长的流行趋势。

据世界卫生组织(WHO)估计，全球目前有超过1．5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍。

我国1979～1980年调查成人糖尿病患病率为1％；1994～1995年调查成人糖尿病患病率为2．5％，另有糖耐量减低(IGT)者2．5％；1995～1996年调查成人糖尿病患病率为3．21％。

估计我国现有糖尿病患者超过4千万，居世界第2位。

2型糖尿病的发病正趋向低龄化，儿童中发病率逐渐升高。

糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，对社会和经济带来沉重负担，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。

我国卫生部于1995年已制定了国家《糖尿病防治纲要》以指导全国的糖尿病防治工作。

【糖尿病分型】
目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分型标准(1999)：
1．1型糖尿病(T1DM) β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。

自身免疫性：急性型及缓发型。

特发性：无自身免疫证据。

2．2型糖尿病(T2DM) 从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。

3．其他特殊类型糖尿病
(1)胰岛β细胞功能的基因缺陷：①青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onset diabetes mellitus of the yotang，MODY)：迄今已发现6种亚型，按其发现先后，分别为不同的基因突变所致：MODY1／肝细胞核因子4a(HlNF-4a)，MoDY2／葡萄糖激酶(GCK)，MODY3／肝细胞核因子1a(HNF-1a)，MODY4／胰岛素启动子1(IPF l)，MoDY5／肝细胞核因子1β(HNF-1β)，MODY6／神经源性分化因子1(Neuro D1／BETA2)。

②线粒体基因突变糖尿病。

③其他。

(2)胰岛素作用的基因缺陷：A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson—Mendenhall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。

(3)胰腺外分泌疾病：胰腺炎、创伤／胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。

（4）内分泌病：肢端肥大症、库欣综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。

(5)药物或化学品所致糖尿病：吡甲硝苯脲(vacor，一种毒鼠药)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、a-干扰素等。

(6)感染：先天性风疹、巨细胞病毒等。

(7)不常见的免疫介导糖尿病：僵人(stiffman)综合征、抗胰岛素受体抗体(B型胰岛素抵抗)、胰岛素自身免疫综合征等。

(8)其他：可能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征、Klinefelter 综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington 舞蹈病、Laurence—Moon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader —Willi综合征等。

4.妊娠期糖尿病(GDM) 临床分期指在糖尿病自然进程中，不论其病因如何，都会经历的几个阶段。

疾病可能已存在一段很长时间，最初血糖正常，以后血糖随疾病进展而变化。

首先出现空腹血糖和(或)负荷后血糖升高，但尚未达到糖尿病诊断标准，称葡萄糖调节受损(IGR)，包括空腹血糖调节受损(IFG)和(或)IGT，二者可同时存在。

IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态，其命名尚未确定，有称之为“糖尿病前期”。

达到糖尿病诊断标准后，某些患者可通过控制饮食、运动、减肥和(或)口服降血糖药而使血糖得到理想控制，不需要用胰岛素治疗；随着病情进展，一些患者需用胰岛素控制高血糖，但不需要胰岛素维持生命；而有些患者胰岛细胞破坏严重，已无残存分泌胰岛素的功能，必须用胰岛素维持生命。

在糖尿病自然进程中的任何阶段都可以进行病因学分型。

某些类型糖尿病甚至在血糖正常时即可发现导致糖尿病的病因，例如在正常血糖的个体出现胰岛细胞抗体，提示这一个体可能存在T1DM的自身免疫过程。

某些患者最初仅能根据其临床特征划人不同阶段，随着对患者糖尿病病因的了解，进一步进行病因学分型。

【病因、发病机制和自然史】
糖尿病的病因和发病机制极为复杂，同，即使在同一类型中也存在着异质性。

过程。

至今未完全阐明。

不同类型糖尿病的病因不尽相总的来说，遗传因
素及环境因素共同参与其发病
(一)l型糖尿病
绝大多数T1DM是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病过程。

某些外界因素作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，导致糖尿病。

1．多基因遗传因素
T1DM多基因遗传系统至少包括IDDMl／HLA、IDDM2／INS 5′VNTR以及IDDM3～IDDMl3和IDDM15等。

其中IDDM 1和IDIDM2分别构成T1DM遗传因素的42％和10％，IDDM 1为T1DM易感性的主效基因，其他为次效基因。

HLA是一种细胞表面的糖蛋白，由HLA复合体所编码。

HLA复合体位于人类第6对染色体短臂，其功能基因可被分为三类：I类基因包括HIA—A、B、C等；Ⅱ类基因包括HLA-DR、DQ和DP等；Ⅲ类基因主要编码补体、肿瘤坏死因子(TNF)等。

HLA-经典Ⅰ类及Ⅱ类分子均为抗原递呈分子，可选择性结合抗原肽段，转移到细胞表面，被T淋巴细胞受体所识别，启动免疫应答反应。

IDDMl包含HLA 区域与T1DM关联的一组连锁位点，主要是HLA-DRBl、DQAl和DQBl，它们的易感或保护效应强弱不等，ID—DMl关联是HLA-DRBl、DQAl和DQBl的综合效应。

由于HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，这些连锁在一条染色体上的等位基因构成一个单倍型(haplotype)，在遗传号过程中，HLA单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，更能反映与T1DM的关联，不同民族、不同地区报道的与T1DM易感性关联的单倍型不尽相同。

IDI)M2／INS 5′VNTR是T1DM第二位重要的基因，它是胰岛素基因(INS)旁5′调控区转录起始点前一可变数量的串联重复序列(5′VNTR)。

根据串联重复单位的数目可将vNTR分为I类、Ⅱ类及Ⅲ类等位基因。

I类短VNTR与对T1DM
的易感性有关，Ⅲ类长VNTR与对T1DM的保护性有关。

认为后者的显性保护效应与其诱发自身免疫耐受有关。

T1DM存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因及临床表现不尽相同。

2．环境因素
(1)病毒感染：据报道与T1DM有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。

病毒感染可直接损伤胰岛β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生微细变化、数量逐渐减少。

病毒感染还可损伤胰岛β细胞而暴露其抗原成分、启动自身免疫反应，这是病毒感染导致胰岛β细胞损伤的主要机制。

(2)化学毒性物质和饮食因素：链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病可属于非自身免疫性胰岛β细胞破坏(急性损伤)或自身免疫性胰岛β细胞破坏(小剂量、慢性损伤)。

母乳喂养期短或缺乏母乳喂养的儿童T1DM发病率增高，认为血清中存在的与牛乳制品有关的抗体可能参与β细胞破坏过程。

3．自身免疫许多证据提示T1DM为自身免疫性疾病：①遗传易感性与HLA 区域密切相关，而HLA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；
②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、艾迪生病等；③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；④许多新诊断患者存在各种胰岛细胞抗体；
⑤免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病；⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏。

在遗传的基础上，病毒感染或其他环境因素启动了自身免疫过程，造成胰岛β细胞破坏和T1DM的发生。

(1)体液免疫：已发现90％新诊断的T1DM患者血清中存在胰岛细胞抗体，比较重要的有胰岛细胞胞浆抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶
(GAD)抗体和胰岛抗原2(IA-2)抗体等。

胰岛细胞自身抗体检测可预测T1DM的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。

GAD抗体和IA-2抗体还可能通过“分子模拟”机制，导致胰岛β细胞损伤。

(2)细胞免疫：在T1DM的发病机制中，细胞免疫异常更为重要。

T1DM是T 细胞介导的自身免疫性疾病，免疫失调体现在免疫细胞比例失调及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂，现人为将其简单分为三个阶段：
1)免疫系统的激活：指T淋巴细胞与胰岛β细胞的相互识别、接触及免疫细胞的激活。

当免疫耐受遭到破坏时，胰岛β细胞自身成分可能被当成抗原物质；或在环境因素作用下，病毒感染、化学毒物或食物因素直接或间接使胰岛β细胞自身抗原得以表达或因细胞损伤而被释放出来。

抗原被巨噬细胞摄取、加工，所形成的多肽片段与巨噬细胞内HLAⅡ类分子的肽结合区结合成复合物，转运至巨噬细胞膜表面，被提呈给辅助性T淋巴细胞(Th)。

巨噬细胞和Th在此过程中被激活，释放干扰素(IFN)-γ、白介素(IL)-1β和各种细胞因子，募集更多的炎症细胞，产生免疫放大效应。

2)免疫细胞释放各种细胞因子：Th按照所分泌淋巴因子不同分为Th1和Th2两个亚类。

Th l主要分泌IL-2、IL-1、TNF-a、TNF-β、INF-γ等；Th2主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等。

各种细胞因子在胰岛自身免疫炎症反应及γ细胞杀伤中发挥不同作用。

总的来说，有的细胞因子促进胰岛炎症反应，大量破坏β细胞，如IL-12、IL-2、INF-γ等；有的细胞因子下调自身免疫性，对β细胞有保护作用，如IL-4、IL-10等；有的细胞因子表现为双向作用，如IL-1和TNF-a，但当它们在外周血及局部组织中浓度显著增高时，主要表现为β细胞损伤作用；细胞因子之间还可产生协同效应。

上述提示Th1和Th2之间存在相互调节和制约的关系，T1DM患者Th1及其细胞因子比例增高，Th2及其细胞因子比例降低，免
疫调节紊乱与T1DM发病有密切关系。

3)胰岛β细胞损伤的机制：免疫细胞通过各种细胞因子(如IL-1β、TNF-a、INF-γ等)或其他介质单独或协同、直接或间接造成β细胞损伤，促进胰岛炎症形成。

T1DM胰岛β细胞破坏可由于坏死或凋亡，其中凋亡更为重要。

4．自然史T1DM的发生发展经历以下阶段：①个体具有遗传易感性，在其生命的早期阶段并无任何异常；②某些触发事件如病毒感染引起少量胰岛β细胞破坏并启动自身免疫过程；③出现免疫异常，可检测出各种胰岛细胞抗体；
④胰岛β细胞数目开始减少，仍能维持糖耐量正常；⑤胰岛β细胞持续损伤达到一定程度时(通常只残存10％β细胞)，胰岛素分泌不足，糖耐量降低或出现临床糖尿病，需用胰岛素治疗；⑥最后胰岛β细胞几乎完全消失，需依赖胰岛素维持生命。

(二)2型糖尿病
T2DM也是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，目前对T2DM的病因仍然认识不足，T2DM可能是一种异质性情况。

1．遗传因素与环境因素 T2DM是由多个基因及环境因素综合引起的复杂病，其遗传特点为：①参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值无直接影响；②每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因异常的总效应形成遗传易感性。

环境因素包括人口老龄化、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。

在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM的发生有密切关系。

有关肥胖的病因和发病机制详见第八篇第五章。

2．胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷在存在胰岛素抵抗的情况下，如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当β细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时，就会发生T2DM。

胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是T2DM发病机制的两个要素，不同患者其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所具有的重要性不同，同一患者在疾病进展过程中两者的相对重要性也可能发生变化。

(1)胰岛素抵抗：指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低。

胰岛素降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生(HGP)、刺激内脏组织(肝和胃肠道)对葡萄糖的摄取以及促进外周组织(骨骼肌、脂肪)对葡萄糖的利用。

组织中胰岛素作用主要涉及胰岛素受体及其调节过程、受体后信息传递至发挥效应的过程以及影响体脂含量和分布异常的过程等。

遗传因素可能引起上述生物学过程中有关环节多种基因的多态性或突变，胰岛素抵抗可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。

环境因素中主要为摄食过多、体力劳动过少导致肥胖(尤其是中心性肥胖)，可引起一系列代谢变化和细胞因子的表达异常，如游离脂肪酸(FFA)、TNF-a、瘦素、抵抗素等增加和脂联素降低以及慢性内质网应激等，进一步抑制胰岛素信号转导途径，加重胰岛素抵抗。

(2)β细胞功能缺陷：T2DM的β细胞功能缺陷主要表现为：①胰岛素分泌量的缺陷：随着空腹血糖浓度增高，最初空腹及葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多(但相对于血糖浓度而言胰岛素分泌仍是不足的)；但当空腹血糖浓度进一步增高时，胰岛素分泌反应逐渐降低。

②胰岛素分泌模式异常：静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)中第一时相胰岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验(0GTT)中早期胰岛素分泌延迟、减弱或消失；胰岛素脉冲式分泌削弱；胰岛素原和胰岛素的比例增加等。

影响胰岛β细胞分泌胰岛素的生物学过程主要包括口细胞胰岛素合成及分
泌过程、损伤过程以及再生、修复过程。

影响上述过程的遗传因素、各种原因引起的β细胞数量减少、胰岛淀粉样沉积物等均可导致β细胞功能缺陷。

低体重儿、胎儿期或出生早期营养不良可损伤口细胞发育。

3．葡萄糖毒性和脂毒性在糖尿病发生发展过程中所出现的高血糖和脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素敏感性和损伤胰岛β细胞功能，分别称为“葡萄糖毒性(glLmotoxicity)”和“脂毒性(1ipotoxicity)”，是糖尿病发病机制中最重要的获得性因素。

脂毒性还可能是T2DM发病机制中的原发性因素。

血循环中FFA浓度过高以及非脂肪细胞(主要是肌细胞、肝细胞、胰岛β细胞)内脂质含量过多可通过各种有关途径导致胰岛素抵抗性的发生以及引起胰岛β细胞脂性凋亡和分泌胰岛素功能缺陷。

4．自然史 T2DM早期存在胰岛素抵抗而胰岛β细胞可代偿性增加胰岛素分泌时，血糖可维持正常；当β细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时，才会进展为IGR和糖尿病。

T2DM的IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段较长，但随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖或维持生命。

【临床表现】
(一)基本临床表现
1．代谢紊乱症状群血糖升高后因渗透性利尿引起多尿，继而口渴多饮；外周组织对葡萄糖利用障碍，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，渐见乏力、消瘦，儿童生长发育受阻；为了补偿损失的糖、维持机体活动，患者常易饥、多食，故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。

可有皮肤瘙痒，尤其外阴瘙痒。

血糖升高较快时可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。

许多患者无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。

2．并发症和(或)伴发病见下文。

(二)常见类型糖尿病的临床特点
1．1型糖尿病
(1)自身免疫性1型糖尿病(1A型)：诊断时临床表现变化很大，可以是轻度非特异性症状、典型三多一少症状或昏迷，取决于病情发展阶段。

多数青少年患者起病较急，症状较明显；未及时诊断治疗，当胰岛素严重缺乏或病情进展较快时，可出现DKA，危及生命(详见下文“糖尿病酮症酸中毒”)。

某些成年患者，起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的糖尿病不需胰岛素治疗的阶段，有称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(1atent aLltoimmune diabetes in adults，LADA)”。

尽管起病急缓不一，一般很快进展到糖尿病需用胰岛素控制血糖或维持生命。

这类患者很少肥胖，但肥胖不排除本病可能性。

血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。

胰岛8细胞自身抗体检查可以阳性。

(2)特发性1型糖尿病(1B型)：通常急性起病，胰岛β细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现为糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中β细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。

胰岛β细胞自身抗体检查阴性。

在不同人种中临床表现可有不同。

病因未明，其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。

诊断时需排除单基因突变糖尿病和其他类型糖尿病。

2．2型糖尿病一般认为，95％糖尿病患者为T2DM，目前认为这一估算偏高，其中约5％可能属于“其他类型”。

本病为一组异质性疾病，包含许多不同病因者。

可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病；多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状；不少患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。

很少自发性发生DKA，但在感染等应激情况下也可发生DKA。

T2DM的IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段一般较长，随着病情进展，
相当一部分患者需用胰岛素控制血糖、防治并发症或维持生命。

常有家族史。

临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、IGT或T2DM等疾病常同时或先后发生，并伴有高胰岛素血症，目前认为这些均与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征。

有的早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后3～5小时血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。

3．某些特殊类型糖尿病
(1)青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)：是一组高度异质性的单基因遗传病。

主要临床特征：①有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；②发病年龄小于25岁；③无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗。

(2)线粒体基因突变糖尿病：最早发现的是线粒体tRNA亮氨酸基因324．3位点发生A G点突变，引起胰岛β细胞氧化磷酸化障碍，抑制胰岛素分泌。

临床特点为：①母系遗传；②发病早，β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；③身材多消瘦(BMI<24)；④常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。

4．妊娠期糖尿病妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，均可认为是GDM。

GDM不包括妊娠前已知的糖尿病患者，后者称为“糖尿病合并妊娠”。

但二者均需有效处理，以降低围生期疾病的患病率和病死率。

GDM妇女分娩后血糖可恢复正常，但有若干年后发生T2DM的高度危险性；此外，GDM患者中可能存在各种类型糖尿病，因此，应在产后6周复查，确认其归属及分型，并长期追踪观察。

【并发症】
(一)急性严重代谢紊乱
指DKA和高血糖高渗状态，见下文。

(二)感染性并发症
糖尿病患者常发生疖、痈等皮肤化脓性感染，可反复发生，有时可引起败血症或脓毒血症。

皮肤真菌感染如足癣、体癣也常见。

真菌性阴道炎和巴氏腺炎是女性患者常见并发症，多为白念珠菌感染所致。

糖尿病合并肺结核的发生率较非糖尿病者高，病灶多呈渗出干酪性，易扩展播散，形成空洞。

肾盂肾炎和膀胱炎多见于女性患者，反复发作可转为慢性。

(三)慢性并发症
糖尿病的慢性并发症可遍及全身各重要器官，发病机制极其复杂，尚未完全阐明，认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激等多方面因素的相互影响有关。

高血糖引起的氧化应激是重要的共同机制，进一步引起多元醇途径激活、非酶糖化、蛋白激酶C(PKC)激活以及己糖胺途径激活，导致组织损伤。

此外，直接或间接参与各种慢性并发症的发生、发展的有关因素尚包括：胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等多种激素水平异常；脂代谢异常、脂肪细胞的内分泌和旁分泌功能变化；低度炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱、血液凝固及纤维蛋白溶解系统活性异常等。

各种并发症可单独出现或以不同组合同时或先后出现。

并发症可在诊断糖尿病前业已存在，有些患者因并发症作为线索而发现糖尿病。

大多数糖尿病患者死于心、脑血管动脉粥样硬化或糖尿病肾病。

与非糖尿病人群相比，糖尿病人群所有原因的死亡增加1．5～2．7倍，心血管病的死亡增加1．5～4．5倍，失明高10倍，下肢坏疽及截肢高20倍；此外，糖尿病肾病是致死性肾病的第一或第二位原因。

1．大血管病变与非糖尿病人群相比较，糖尿病人群中动脉粥样硬化的患病率较高，发病年龄较轻，病情进展较快。

作为代谢综合征的重要组分，已知动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、脂代谢异常等在糖尿病(主要是T2DM)人群中的发生率均明显增高。

动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、
肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。

2．微血管病变微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在100／μm以下的毛细血管及微血管网。

微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，发生机制极为复杂，除了与上述糖尿病慢性并发症的共同发病机制有关外，尚涉及以下方面：①细胞内信号转导过程异常；②细胞外信号分子调节异常，如各种生长因子和细胞因子(转化生长因子-β最为重要)、肾素一血管紧张素系统(RAS)异常等；③全身因素引起的局部变化，如高血压、血脂异常、交感神经系统活性异常等。

微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中尤以糖尿病肾病和视网膜病为重要。

(1)糖尿病肾病：常见于病史超过10年的患者。

是T1DM患者的主要死亡原因；在T2DM，其严重性仅次于心、脑血管病。

病理改变有3种类型：①结节性肾小球硬化型，有高度特异性；②弥漫性。

肾小球硬化型，最常见，对肾功能影响最大，但特异性较低，类似病变也可见于系膜毛细血管性肾小球肾炎和系统性红斑狼疮等疾病；③渗出性病变，特异性不高，也可见于慢性肾小球肾炎。

肾活检所见组织学改变与临床表现和肾功能损害程度缺乏恒定的相关性。

糖尿病肾损害的发生、发展可分五期：①I期：为糖尿病初期，肾体积增大，肾小球人球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球内压增加，肾小球滤过率(GFR)明显升高；②Ⅱ期：肾小球毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率(UAER)多数正常，可间歇性增高(如运动后、应激状态)，GFR轻度增高；③Ⅲ期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即UA：ER持续在20～200／μg／min(正常<10μg／min)，GFR 仍高于正常或正常；④Ⅳ期：临床肾病，尿蛋白逐渐增多，UAER>200μg／min，即尿白蛋白排出量>300rag／24h，相当于尿蛋白总量>O．5g／24h，GFR下降，可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退；⑤V期：尿毒症，多数肾单位闭锁，UAER 降低，血肌酐升高，血压升高。

肾脏血流动力学异常是本病早期的重要特点，。