抗结核药(ZHT)

局部用药：沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎
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利福平（RFP）
【不良反应】 胃肠道反应 过敏反应：多见于大剂量间歇疗法（1～2次/w） 皮疹、药热、BPC及WBC减少或“流感综合征”（大 剂量间隔给药发生。发热、寒战、头痛） 肝毒性 ：黄疸、肝肿大、肝功能减退 致畸：孕妇禁用 神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。 诱导肝药酶 自身诱导，可致耐受性。 加速药物代谢：GC、雌激素、口服避孕药、双香豆 27 素、普萘洛尔、地高辛、巴-9月强化治疗 利福平＋异烟肼＋吡嗪酰胺（2HRZ/4HR） 利福平＋异烟肼＋吡嗪酰胺＋链霉素＋乙胺丁醇 （2SHRZ/4HRE) 营养不良、免疫功能低下者延长到12月 怀疑产生耐药的患者加用二线用药 复发而有合并症者18-24月方案
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异烟肼的作用特点
窄谱，仅对结核分枝杆菌有效 作用强大，强度与药物浓度正相关：低浓度抑菌，高浓 度杀菌 对活动期菌有杀灭作用，而对静止期菌仅为抑制作用 体内分布广，脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、淋巴结、 纤维化或干酪样病灶中药物浓度高 单用易耐药，但与其它药物间无交叉耐药，联合用药可 延缓耐药的产生
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用药原则
2. 联合用药
根据病情和药物特点联合两种或两种以上药
目的：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性
利福平＋异烟肼＋吡嗪酰胺（2HRZ/4HR） 利福平＋异烟肼＋吡嗪酰胺＋链霉素＋乙胺丁醇 （2SHRZ/4HRE)
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用药原则
3.适量
药量不足，组织难以达到有效浓度，易耐药
药量过大，易产生不良反应。 4.坚持全程规律用药 不能随意改变药物剂量或品种。 结核病易复发，过早停药，使已被抑制的菌再
（C群） (B群) (A群)
快
不断繁殖
休眠菌 （D群）
耐药及复 发根源
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易被巨噬细胞吞噬
结核的病理特点
基本病变： ①以渗出为主的病变，出现于结核性炎症的早期或 机体抵抗力低下、菌量多，毒力强或变态反应较 强时，表现为浆液性或浆液纤维素性炎； ②以增生为主的病变，当细菌量少，毒力较低或人 体免疫反应较强时，可以形成一定诊断特征的结 核结节(结核性肉芽肿)； ③以坏死为主的病变，当细菌量多，毒力强，机体 抵抗力低或变态反应强烈时，上述以渗出为主或 以增生为主的病变可继发干酪样坏死
临床应用：各型肺结核和肺外结核。
特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效者 不良反应：治疗剂量下相对较安全 大量、长期用药除胃肠道反应、过敏反应外可出现视神 经炎（弱视、红绿色盲、视野缩小，定期作眼科检查， VitB6对抗）、高尿酸血症、肾损伤 28
链霉素
治疗TB的第一个药物 对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 穿透力差：难进入细胞
20世纪80年代，异烟肼+利福平的使用，短程化疗
4
目前全球总疫情：
20亿人口感染结核菌
现症结核病人2000万
每年新发病人数1000万
每年还有300万人死于结核病，导致30万儿童死亡
至少有2／3以上处于发生多种MDR（多药耐受性， multidrug resistant)危险中 WHO报道：传染病中首要杀手
抗结核药靶点
生长特点：
慢
细胞内菌 偶尔繁殖菌
（C群） (B群) (A群)
快
不断繁殖
链霉素 PZA 异烟肼、利福平
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休眠菌 （D群）
易被巨噬细胞吞噬
抗结核药物分类——按作用机制
抑制细胞壁合成：环丝氨酸
干扰核酸代谢：PAS
抑制RNA合成：RFP
抑制蛋白质合成：链霉素、卷曲霉素、紫霉素 多种作用：异烟肼、乙胺丁醇
Tuberculosis : An infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis（TB） TB grow slowly, thus the disease often is chronic and needs treatment for up to half ~ 2 years, especially if TB get resistance.
3
结核病：是由结核杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏 器，以肺部受累形成肺结核最为常见。 又称痨病，“白色瘟疫”，“累年积月，渐就顿滞，以至 于死，死后复转旁人，乃至灭门”。
20世纪30年代以前，营养疗法，25%治愈率
20世纪30-50年代，营养疗法+物理方法，40%治愈率 1943年，瓦克斯曼发现链霉素 20世纪50年代，异烟肼出现，抗结核新时代 20世纪70年代，利福平的使用，短程化疗
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临床应用
各种类型的结核病首选药
单用：早期轻症结核病的治疗或预防给药
联用：其他类型的结核病
急粟、结脑：大剂量（10～20mg/kg/d）口服或静滴 普通结核：1次/d，晨起空腹顿服（0.2～0.3g/d）； 2～3次/w ，较大剂量间歇疗法适于巩固期
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不良反应
少、轻。长期应用有 1.神经系统症状 外周神经炎：常见 手脚麻木，肌肉震颤，步态不稳 CNS症状：大剂量（500 mg/d）
肝毒性：转氨酶、黄疸； 诱发痛风、关节痛等
现改为低剂量、短程疗法
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二、第二线抗结核病药
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对氨水杨酸（PAS）
作用机制：与磺胺类药物相似，抑制二氢叶酸的 合成 仅对细胞外结核有抑菌作用，疗效差 产生耐药性相对较慢 不宜与利福平合用（影响其吸收） 不良反应（主要见于高剂量长期应用）：胃肠道 反应、过敏反应、肝毒性、肾损伤作用等 水溶液不稳定，需临时配制、避光下使用
是抗结核治疗的首选用药
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体 内 过 程
吸收：口服易吸收， F为90％，给药途径广 分布：广泛而均匀，穿透性强 可进入脑、胸腹腔、关节腔、肾、淋巴结、骨 易穿透细胞膜，杀死巨噬细胞内TB菌 能渗入纤维化或干酪化病灶内 代谢：肝脏内乙酰化（快、慢代谢型） 快代谢型(黄种人占50%):易致肝损害。每日给药 慢代谢型(黄种人占26%):易致神经毒性。间歇给药 中间型（黄种人占24%） 排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿 排泄
纤维化、干酪化、厚壁空洞 骨结核 结脑
疗效差
易产生耐药性，须联合用药 毒性大，有耳毒性，≤1g/d为宜，或2~3次/w，疗程2~3 月
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吡嗪酰胺
抗结核作用中等（酸性环境杀菌）； 口服易吸收，穿透性好，无交叉耐药； 抗菌机制：阻断结核杆菌叶酸合成。 联合用药于结核病的复治患者。对处于酸性环境中 缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药 物。 毒性较大
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我国结核病疫情:“六多” 一、感染人数多：感染率44.5%（全球33.3%） 二、患病人数多：600万（全球2000万） 三、新发患者多：145万（全球900万） 四、死亡人数多：25万（全球200万） 五、农村患者多：80％患者集中在农村，而且主 要在中西部地区 六、耐药患者多：全球每年新发生的耐药结核病 人中，有1／4在我国
CH3
敏 感
G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌 衣原体、支原体 某些病毒
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利福平（RFP） 【作用机制】
特异性抑制细菌依赖于DNA的RNA多 聚酶，阻碍mRNA合成抑菌、杀菌。

【耐药性】
易产生，不宜单用。可能是RNA多聚酶β亚 单位突变，结合减少
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利福平（RFP）
【体内过程】
吸收：口服吸收好，F为90～95%，维持12h；不宜餐 后服或同时服PAS，主张晨顿服，若必须与PAS联合用
CH2OH
C2H5 C H2 C H2 N H C H
乙胺丁醇（ethambutol）
H
C C2H5
N H
CH2OH
机制：与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA合成 抗菌作用：较异烟肼、利福平弱；细胞内、外抗菌；仅 作用于结核杆菌，对繁殖期菌有较强的抑制作用； 耐药性：产生慢，与其它药无交叉耐药；
价格便宜
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目前临床常用抗结核药
一线药： 异烟肼(杀) 利福平(杀) 链霉素(杀，碱) 吡嗪酰胺(杀，酸) 乙胺丁醇(不易耐药) 二线药： 氨硫脲,卷曲霉素,对氨水杨酸,乙硫异烟胺,卡那霉素
前者疗效较高、不良反应较少；后者毒性较大、疗效较 差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产 生耐药性或不能使用一线药的患者。 近年来，又开发研制出一些疗效好、毒副作用相对较轻 13 的抗TB药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。
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一、第一线抗结核病药
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异烟肼（isoniazid，INH）
抗菌机制：（尚未完全阐明）
1. 活化后抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成： 2. 抑制结核杆菌DNA的合成 3. 通过阻断去饱和酶的作用，抑制C24和C26饱和 脂肪酸转换成不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸极有 可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的 一种关键成分

6
功夫结核
7
结核的致病菌及主要病理特点
结核分枝杆菌 分枝杆菌属的细菌细胞壁脂质含量较高，约占 干重的60%，特别是有大量分枝菌酸包围在肽聚糖
层的外面，可影响药物的穿入。
近年发现结核分枝杆菌在细胞壁
外尚有一层荚膜对结核分枝杆菌
有一定的保护作用。
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结核分枝杆菌
生长特点：
慢
细胞内菌 偶尔繁殖菌
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利福平（rifampicin，RFP）（甲哌利福霉素，rifampin）
【抗菌作用】
抗菌谱广，对静止期和繁殖期细菌均有作用。 强 G+/ G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎球菌 TB：与INH相近 麻风杆菌
CH3 CH3 HO O C H3C O OH CH3 CH3 O OH OH MeO HC CH3 3 NH C H N N N O O OH CH3 O
头痛、头晕、兴奋、中毒性脑病
机制：结构与VitB6相似，致VitB6排泄↑→体内
VitB6↓→GABA↓→中枢兴奋
慢乙酰化多见，用VitB6 少量预防
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不良反应
2.肝损害 可能与异烟肼在肝脏乙酰化代谢有关 快乙酰化多见，定期复查肝功能 3.其他：皮疹、发热、粒细胞减少、血小板减少、口干、 上消化道不适等 4.肝药酶抑制剂： 可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢 减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量 服用时饮酒或与利福平合用均可增加对肝的毒性作用 与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合 用则毒性增加
应间隔6h
分布：同异烟肼，分布均匀 代谢：肝乙酰化，代谢产物仍有活性，是肝药酶诱导剂
排泄：主要为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液
呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染
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利福平（RFP）
【临床应用】 结核
适于各型结核，联合其他一线药用药
麻风
为联合用药的必要组分，作用快、强
耐药金葡菌及其他敏感菌感染 严重的胆道感染
对G+、G-、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌均杀灭。 对多种耐药菌株有效
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用药原则
早期，联合，适量，全程/规律 1. 早期用药 一旦确诊，立即用药
早期活动性病灶处于渗出性阶段，结核菌 生长旺盛，对药敏感；机体抵抗力强，病 灶血运丰富，药浓度高，促进吸收
晚期病灶纤维化、干酪化或空洞形成，血 液循环不良，药物渗透差，疗效不佳
第四十五章 抗结核病药及抗麻风病药
南华大学药学系 张海涛 Email:hellozht@
1
第一节 抗结核病药
2
Tuberculosis
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905
"for his investigations and discoveries in relation to tuberculosis"
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结核治疗难点： 1. TB生长缓慢，甚至可处于对药物不敏感的休眠 状态 2. TB细胞壁富含脂质，很多药物不易穿透
3. TB多位于巨噬细胞、结核纤维化、干酪化及厚 壁空洞病灶内，药物难以接近
4. 化疗反应缓慢，治疗需数月到数年 5. 单药易产生耐药性，需联合用药
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理想的抗结核药
对结核分枝杆菌有较好的杀灭作用； 不良反应要少、轻； 不易产生耐药
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乙硫异烟胺 仅用于一线药无效患者 卷曲霉素 抑制细菌蛋白质合成，用于 复治结核病人 环丝氨酸 阻碍细胞壁合成，对多种细菌有效。 不易耐药，用于复治的耐药结核患者
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三、新一代抗结核药
利福定
抗菌强大，抗菌谱广，抗结核、麻风强于利福平
抗菌、耐药机制、不良反应同利福平，与利福平有交叉 耐药 稳定性差，复发率高，现已少用 司帕沙星 第三代喹诺酮类