生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
3.3 称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为25℃～38℃，上主药药液。
3.4 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、丙二醇、磷酸氢二钠、磷酸三钠，加水，搅拌使完全溶解，得隔离衣液。
3.5 取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为25℃～38℃，包隔离衣。
3.6 按批生产指令单称取Eudragit（L30D-55）加水搅拌均匀，使其浓度稀释至20%以下（注：原液浓度为30%）；称取聚乙二醇6000、滑石粉，加水，搅拌均匀；将两种溶液混合，搅拌30分钟，得肠溶包衣液。
3.7 将包好隔离衣的含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为25℃～38℃，包肠溶衣。
3.8 包衣后微丸于35℃~40℃干燥至水分小于3.0%。
3.9 过筛，取能过14目但不能过22目筛的颗粒。
3.10 测定中间体含量，含奥美拉唑（C17H19N3O3S）应为：0.078～0.108mg/mg，确定装量（mg）＝20/含量。
注：1、为保证包衣质量，每一层包衣液包衣之前都要进行过100目筛处理。
2、为避免影响包衣效果，包完每一层包衣液的微丸都要进行过筛（14目和22目）处理。
3、上药液时要随时观察流化床中微丸的流化状况，控制喷液量，不能粘连。
4、包肠溶衣时，要注意观察蠕动泵运转情况，同时要经常振摇进料管，以防滑石粉沉淀堵塞管道。
5、为保证包完肠溶衣的微丸能够干燥至水分小于3.0%，上完主药层和隔离衣的微丸要继续流化至水分小于3.0%后，方可出料。
4、储存注意事项4.1 原辅料存储注意事项奥美拉唑原料应遮光，密封，在干燥、冷处保存。
4.2 包衣液存储注意事项肠溶包衣液应现配现用，配好的包衣液存放时间不得过12小时。
如一次包衣时间过长，可分次配制。
4.3 中间产品储存注意事项中间体（颗粒、半成品）储存时应遮光、密封、在干燥处保存。
储存温度应在18-26℃之间，湿度应控制在45%-65%之间，储存有效期为30天。
4.4 成品储存注意事项应遮光，密封保存，存放时间不能超过本品所规定的有效期（24个月）。
三、处方和处方依据1、处方1.1、含药丸芯处方奥美拉唑20g药用微丸丸芯120g羟丙甲纤维素（E3）4g吐温-80 1g磷酸氢二钠1g磷酸三钠1g水适量（约80g）制成 1000粒1.2、隔离衣液处方羟丙甲纤维素（E3）9.6g丙二醇0.96g磷酸氢二钠 1.2g磷酸三钠 1.2g水加至96g1.3、肠溶衣液处方Eudragit（L30D-55）106.7g聚乙二醇6000 3.2g滑石粉8g水加至213.3g 批量：（按40kg空白丸芯投料）2、处方解析奥美拉唑主药羟丙甲纤维素（E3）粘合剂聚山梨酯80 表面活性剂磷酸氢二钠、磷酸三钠 pH调节剂丙二醇、聚乙二醇6000 增塑剂Eudragit(L30D-55) 肠溶材料滑石粉润滑剂水溶剂四、质量标准1、原辅料质量标准1.1.奥美拉唑本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。
1.2药用微丸丸芯本品应符合企业标准规定。
1.3.羟丙甲纤维素(E3)本品应符合企业标准规定。
1.4.聚山梨酯80本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。
1.5.丙二醇本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。
1.6.聚乙二醇6000本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。
1.7.磷酸氢二钠本品应符合企业标准规定。
1.8.磷酸三钠本品应符合企业标准规定。
1.9.Eudragit(L30D-55)本品应符合企业标准规定。
1.10.滑石粉本品应符合企业标准规定。
1.1 奥美拉唑（中国药典2005年版二部）奥美拉唑AomeilazuoOmeprazoleN NSOHN C H3C H3H3C OO C H3本品为5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
按干燥品计算，含C17H19N3O3S不得少于98.5%。
[性状] 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
[鉴别] （1）取本品约3mg，加0.1mol/L氢氧化钠溶液3ml溶解后，加硅钨酸试液1ml，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。
（2）取本品，加0.1mol/L 氢氧化钠溶液制成每1ml中约含15µg的溶液，照紫外-可见光分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A）测定，在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1050图）一致。
【检查】二氯甲烷溶液的澄清度与颜色取本品0.5g，加二氯甲烷25ml溶解，溶液应澄清无色；如显色，立即照紫外-可见光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在440nm的波长处测定吸光度，不得过0.10。
有关物质避光操作。
取本品适量，加流动相制成每1ml中约含0.2mg的供试品溶液与每1ml中约含2µg的对照溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物（5-甲氧基-2-［［（4甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基］-磺酰基］-1H苯并咪唑）对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，取20µl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录Ⅴ D）测定，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH至7.6）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长为280nm，理论塔板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0。
另取对照溶液20µl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照溶液主峰面积的3/10，各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积。
残留溶剂取本品约0.5g,精密称定，置顶空瓶中，加二甲基乙酰胺3ml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮适量，加二甲基乙酰胺稀释制成每1ml中各约含100µg、60µg、160µg与160µg的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照溶液。
照残留溶剂测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅷ P第二法）测定，以聚乙二醇20M为固定液，柱温采用程序升温方式，45℃保持8分钟，然后以每分钟45℃升至200℃，含二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮均应符合规定。
干燥失重取本品，在60℃减压干燥4小时，减失重量不得超过0.5%（中国药典2005年版二部附录Ⅷ L）.灼炽残渣取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。
微生物限度取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录ⅪJ）检查，细菌数应不得过1000个/克〖不得过500个/克〗；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克〖不得过50个/克〗；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。
【含量测定】取本品约0.2g，精密称定，加乙醇-水（4：1）50ml使溶解，照电位滴定法（中国药典2005年版二部附录ⅦA），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。
每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于34.54mg的C17H19N3O3S。
【类别】质子泵抑制药。
【贮藏】遮光，密封，在干燥、冷处保存。
【制剂】（1）奥美拉唑肠溶片（2）奥美拉唑肠溶胶囊1.2药用微丸丸芯（蔗糖型）药用微丸丸芯（蔗糖型）Yaoyongweiwan Wanxin (Zhetang Xing)Sugar Spheres本品系由蔗糖与淀粉制成的蔗糖丸芯。
按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为62.5%～91.5%。
【性状】本品为白色或类白色近圆形颗粒。
比旋度取本品约10g，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量，超声使蔗糖溶解，加水稀释至刻度，摇匀，减压滤过，取续滤液依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅵ E），比旋度为+41º至+61º，相当于按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为62.5%～91.5%。
