抗乙肝新药阿德福韦酯的研究现状及展望

阿德福韦酯 2002 年 9 月被 FDA 批准在美国上 市, 在国内尚处在研发阶段, 中国人药代动力学研 究结果尚未公开。
目前全球乙型肝炎患者高达 3 7 亿人, 主要分 布在亚洲的东南亚地区、大洋洲以及非洲等国。每 年约有 100 万人死于相关疾病。治疗药物主要为干 扰素及核酸类似物拉米夫定。干扰素应答率低, 可 产生暂时性肝病加重, 不适于严重进行性肝病及伴 有感染或免疫抑制 患者; 而拉 米夫定停药后 易复 发, 可引起乙肝病毒变异, 产生耐药性。阿德福韦 酯对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的 HBV 病毒株有很 强抑制作用。与拉米夫定相比, 慢性乙肝患者服用 阿德福韦酯后表面抗原转阴率高、反跳率低、副作 用少、耐受性好, 具有十分广阔的临床应用前景。
较大剂量阿德福韦酯 ( 每日 60mg 以上) 治疗 HIV 和每日 30mg 治疗慢性乙型肝炎的研究, 最常 见不良 反应 为无 力 ( 17% ) 、头 痛 ( 11% ) 、 瘙痒 ( 10% ) 、腹痛 ( 10% ) 、血清肌酐升高 ( 15% ) , 其 中死亡者占 10 例 ( 9 例在治疗前存在并发症, 1 例 在治疗 13 个月后死于原发病) [ 7] 。尚存在发热、恶 心、呕吐、腹 泻、失 眠、白细 胞减少、淀粉 酶升 高、食欲不振、皮疹等, 亦有乳酸中毒和发生脂肪 肝的报道。
临床前研究表明, 阿德福韦酯在体外和体内对
乙肝病毒 ( HBV) 、鸭乙肝病 毒 ( DHBV) 、美洲旱 獭肝炎病毒 ( WHV) , 及对拉米夫定或其它抗 HBV 药物出现耐受的变异株 HBV 均有很强的抗病毒活 性, 对逆转录病毒、人免疫缺陷病毒 ( HIV) 及疱 疹病毒也有很强的抗病毒活性。
目前缺乏有关阿德福韦酯对新生儿、儿童、孕 妇和大于 65 岁老人的研究资料; 其致癌、致畸和 对受孕的影响, 目前仅在动物实验水平。因此, 阿 德福韦酯不宜用于上述人群。 6 药物相互作用
体外实验显示, 阿德福 韦酯对细胞色 素 P450 可能无影响或影响很小。但由于阿德福韦酯经肾小 球滤过和肾小管重吸收, 因此同时服用有肾毒性或 肾脏排泌竞争性药物 ( 如丙磺舒) 时应予以注意。 阿德 福 韦 酯 ( 10mg, 每 日 1 次 ) 与 拉 米 扶 定 ( 100mg, 每日 1 次) 、对乙酰氨基酚 ( 1000mg, 每 日 4 次 )wenku.baidu.com及 甲 氨 苄 氨 嘧 啶 磺 胺 甲 基 异 叮恶 唑 ( 160mg 800mg, 每日 2 次) 联合应用, 药代动力学 未见改变。但阿德福韦酯和布洛芬 ( 800mg, 每日 3 次) 联合应用时, 阿德福韦酯不影响布洛芬的药 代动力学, 而阿德福韦酯血药峰浓度 ( Cmax ) 及药
中度以上 ( 肌酐清除率< 50ml min- 1 ) 肾功能 不全患者需要减少剂量或延长用药间隔。目前推荐 剂量 为: 肌 酐清 除 率 ∀50ml min- 1, 每 24 小 时 10mg; 20 ~ 49ml min- 1, 每 48 小 时 10mg; 10 ~ 19ml min- 1, 每 72 小时 10mg; 血液透析者, 在透 析后, 每 7 天用 10mg[ 13] 。
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- 时 曲线 下面 积 ( AUC) 分 别增 加 33% 和 23% , 尿中回收率也有增加。原因可能与布洛芬增加阿德 福韦酯口服生物利用度有关[ 14] 。
阿德福韦酯与其它有肾毒性的药物如氨基糖苷 类、两性霉素 B、万古霉素或免疫抑制剂如环孢素 等联合用药的毒副作用有待于进一步研究。 7 国内外研究现状及展望
参考文献:
[ 1 ] Balzarini, J , Z Hao, P Herdewijn, et al Intracellular metabolism and mechanism of antiretrovirus action of 9 - ( 2 phosphonylmethoxyethyl ) adenine, a potent anti - human immunodeficiency virus compound [ J ] Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88: 1499
2 毒理学 已在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔和猕猴中进行了
广泛的阿德福韦酯的毒理学研究[ 7] 。
急性毒性实验: 小鼠单次经口给予阿德福韦酯 3256 7、2768 2、2352 9、 2000 0、1700 0、1445 0 和 1228 3mg kg- 1 , 用 Bliss 法计算 LD50 为 2590 0 mg kg- 1; 小鼠腹 腔注射阿德 福韦酯 1000 0、850 0、 722 5、614 1、522 0 和 443 7mg kg- 1, 用 Bliss 法 计算 LD50 为 800 2 mg kg- 1 。
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综述
抗乙肝新药阿德福韦酯的研究现状及展望
孙德清, 郭瑞臣1 ( 山东大学第二医院, 济南 250033; 1 山东大学齐鲁医院)
中图分类号: R978 7 文献标识码: A 文章编号: 1002- 7777 ( 2005) 03- 0169- 03
阿德福韦酯 ( Adefovir Dipivoxil) 为腺嘌呤磷酸 酯化 合 物阿 德福 韦 ( Adefovir, PMEA) 的 前 体 药 物, 由美国 Gilead Sciences 公司研制, 2002 年 9 月 被 FDA 批准在美国上市, 用于慢性乙型肝 炎的治 疗。分子式为 C20H32 N5O8 P , 分子量为 501 48, 其 化学名、化学结构式如下:
生殖毒性实验: 于致畸敏感期对妊娠大鼠经口 给予阿德福韦酯 35mg ( kg d) , 未发现胚胎毒性或
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致畸作用。
致突变实验: 阿德福韦酯体外细菌突变实验结 果呈阴性, 动物微核实验结果为阴性。小鼠服用阿 德福韦酯 1、3 或 10 mg ( kg d) , 未发现任何与治 疗相关的肿瘤发生率的增加。大鼠服用阿德福韦酯
阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎
有较好疗效, 把拉米夫定耐药的病人分成三组, 分 别给予拉米夫定、拉米夫定+ 阿德福韦酯、阿德福 韦酯治疗, 在两组阿德福韦酯治疗的病人均出现明 显的 DNA 下降 ( p< 0 001) , ALT 复常率明显高于 单用拉米夫定组 ( p< 0 005) 。在 48 周时, 拉米夫 定组未出现 HBeAg 和 HBeAgb 的转换, 而合用组和 单用 阿 德福 韦酯 组 HBeAg 阴 转率 分别 为 17% 和 16% , HBeAgb 阳性者为 6% 和 11% [ 12] 。 5 不良反应及注意事项
选择 HBeAg 阳性的慢乙肝病人 20 例, 其中 13 例合并 HIV 感染, 随机、双盲 分配进入阿德 福韦 酯 125mg ( 口服每日一次) 治疗组和安慰剂组治疗 28 天, 研究表明阿德福韦酯能有效降低血清 HBV - DNA ( 阿德福韦酯治疗组 HBV- DNA 平均 下降 1 8 log10pg ml- 1, 而安慰剂组平均上升 0 01log10pg ml- 1 ) , 病 人 在研 究 过 程 中 表 现 出 良 好 的 耐 受 性[ 10] 。
大鼠口服给予阿德福韦酯 10mg kg- 1 , 血浆中 唯一的代谢产物为未酯化阿德福韦, 在进入血液前 阿德 福 韦酯 完 全 水解 去 酯。口 服 生 物利 用 度 为 38 2% , 最终半衰期为 4 8 小时[ 9] 。
慢性乙型肝炎患者单次口服 10mg 阿德福韦酯, 迅速 转 化 为阿 德 福 韦, T max 为 0 58 ~ 4 00 小时, Cmax 为 18 4 6 26ng ml- 1 , AUC0- ! 220 70 0ng ml- 1 , t1 2 为 7 84 1 65 小时。阿德福韦酯 血浆蛋
白结合率低 ( 体外试验小于 4% ) , 给药 24 小时后 45% 以代谢物阿德福韦形式自尿排泄。研究发现, 阿德福韦酯经肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式 经肾脏以原形排泄。进食不影响其药代动力学[ 7] 。
静脉注射阿德福韦酯后, 以尿中原形药物的排 出率超过 98% , 尿和血浆中均无阿德福韦 的代谢 物。 4 临床研究
9- [ 2- ( 双 三甲氧基乙酰氧甲基) - 甲氧磷酸基乙基] 腺嘌呤
1 药效学 1 1 作用机制
阿德福韦酯口服后经过体内非特异性 酯酶水 解, 迅速转化为阿德福韦。阿德福韦是一种无环单 磷酸脱氧腺苷类似物, 被细胞内普遍存在的激酶磷 酸化生成二磷酸阿德福韦[1] 。二磷酸阿德福韦和脱 氧腺苷三磷酸 ( dATP) 与多聚酶结合位点 竞争性 结合, 从而抑制乙肝病毒 ( HBV) DNA 多聚酶、人 免疫缺陷病毒 ( HIV) 逆转录酶, 以及对拉米夫定 耐药的 HBV - DNA 多聚酶活 性[ 2] 。可与腺苷 酸竞 争性掺入病毒 DNA 链, 终止 DNA 链合成, 而抑制 病毒复制。其抗病毒 浓度 ( 0 1 mol L- 1 ) 低 于抑 制 人 类 DNA 多 聚 酶 ( 1 18 mol L - 1 ) 、 ( 0 97 mol L- 1) 和 !所需浓度, 故对人类 DNA 多 聚酶几无影响。二磷酸阿德福韦在细胞内的半衰期 为 16~ 18 小时[ 3] 。由于核苷类似物如拉米 夫定或 泛昔洛韦在转化成有活性的三磷酸盐前, 需依赖细 胞特异性核酸激酶, 于细胞内先转化为单磷酸盐, 而阿德福韦本身含有单磷酸盐基团, 具有更广、更 强的抗病毒活性。 1 2 抗病毒谱
0 5、1 5 或 5 mg ( kg d) , 未发现任何与治疗相关 的肿瘤发生。
3 药代动力学 阿德福 韦 酯可 分布 于大 部分 组 织, 其 中肠、
肝、肾浓度最高, 血液中浓度较低, 仅可测出阿德 福韦, 阿德福韦不被代谢。
慢性肝炎病毒感染的美洲旱獭经口给予阿德福 韦酯 15mg kg- 1 后, 血清 阿德 福韦最 大浓 度均 值 0 462 g ml- 1, 半衰期均值 10 2 h ( 5 6 ~ 20 9h) 。 生物利用度 约为 22 9% ( 11 2% ) 。阿德福 韦酯 代谢无动物特异性差异, 静脉给药药- 时曲线下面 积为 17 6 g h ml[ 8] 。
515 例 HBeAg 阳性慢乙肝病人, 分别随机、双 盲分配进入阿德福韦酯 10mg、30mg 和安慰剂组治 疗 48 周。阿德福韦酯 10mg、30mg 组与安慰剂组比
较, 在 肝组 织学 表现、HBV - DNA、ALT、HBeAg 阴转等各项目均有明显的改善, 在统计学上均有显 著性差异 ( p< 0 001) 。 [11]
体外实验显示, 阿德福韦酯抑制 HBV 转染人 肝细胞瘤细胞株 HepG2 和 HB611 细胞病毒复制的 半数抑制浓度 ( IC50 ) 分别为 0 2~ 2 5mmol L- 1 和 0 2~ 1 2mmol L- 1 [ 4] 。体内实验发现阿德福韦酯能 有效抑制 DHBV 和 WHV 复制[ 5, 6] 。慢性感染 WHV 的成年美洲旱獭每日口服 5mg kg- 1 、15mg kg- 1 阿 德福韦酯, 能够剂量依赖性降低血清 WHV- DNA 水平。
长期毒性实验: 小鼠的长期毒 性实验, 10mg ( kg d) 连续口服给药 13 周, 可引起小鼠肝细胞核 增大、肝细胞肥大、细胞坏死、增生等; 低剂量组 无类似毒性。1mg ( kg d) 连续口服给药 2 年, 仅 仅发现小鼠肾小管上皮细胞核肥大, 此剂量被认为 是无毒剂量 ( NOEL) 。猴长期毒性实验, 5~ 25mg ( kg d) 口服给药 13 周, 动物出现中度的丙氨酸转 氨酶 ( ALT ) 和天冬氨酸转氨酶 ( AST ) 升高, 但 停药后即恢复至正常水平, 无肝脏损伤和肝炎的组 织学症状。猴 13 周、52 周的长期毒性实验的无毒 剂量是 1mg ( kg d) 。