第 11卷第 2期 1998年 5月
同位素
Jou rnal of Iso topes
V o l . 11 N o . 2 M ay 1998
关于放射性药物放射化学纯度测定的探讨
景烈
(,
, , 、简便、快速的分析方法。
(放化纯度纸层析法
O 658. 1
放射性药物的放射化学纯度是指某一化学形态的放射性核素的放射性活度 , 占样品的放射性总活度的百分比 [1]。
在放射性药物的制备和产品存放时 , 其放化纯度极易发生变化 , 而放化纯度的高低直接影响核医学的临床效果。
放化纯度的测定有其特点 , 要求用样少、速度快、数据准确 , 常使用的是纸层析法、薄层层析法、电泳法等。
对此 , 各国药典上都有明确的规定。
本院同位素研究所质量控制研究室通过 20多年的实践和研究 , 发现了放射性药物放化纯度测定中存在的一些问题 , 有些已作改进 , 有些仍待解决。
本文将对改进后的分析方法作介绍 , 并提出一些供商榷和需要解决的问题。
1实验条件
除特殊指明外 , 皆使用 W hatm an N o . 1层析纸。
由于某些试样对微量进样器有腐蚀作用 , 所以采用玻璃毛细管点样 , 需要定量加样时 , 亦以校准刻度的玻璃毛细管加样。
经层析分离后的放射性纸条 , 用放射性色层扫描仪测量放射性组份在纸条上的定量分布 , 得到层析谱扫描图 , 或以 X 光胶片制成自显像图。
2分析方法的改进及讨论
2. 1 198Au -胶体注射液
控制生成的胶体颗粒大小 , 制成的胶体注射液可分别用于肝扫描和肺扫描 , 近来又用于某些肿瘤的治疗。
该药物中的主要放射化学杂质是未形成胶体的放射性金离子。
过多的放射性金离子会形成全身照射 , 并影响扫描的清晰度 , 国内外药典皆要求其含量不得超过 2%。
景烈 :男 , 59岁 , 高级工程师 , 放射性药品分析
收稿日期 :1997203214修改稿收到日期 :1997207210
许多国家药典中都采用 V (丙酮 :V (水 :V (HC l =7∶ 2∶ 1为展开剂的上行纸层析法测定金离子含量。
此法虽很简便 , 但许多研究工作者对分析结果的可靠性存有争议 [2-4]。
这一溶剂是印度 M ajum dar 等人 1958年报道用于分离 A
u 、 P t 、 Ir 等贵金属离子 [5], 药典中把这一方法用来分析 198A u 2胶体注射液中的金离子含量的依据在文献中未见报道。
作者在实验中也发现该法测得的金离子含量偏低 , 并在实验中观察到层析纸对微量的金离子产生吸附 , 同时因为胶体溶液中含有较大量的作保护剂的明胶 , 从而加剧了吸附。
为了消除和减少吸附 , 作者采用对层析纸进行预处理的方法。
经多次实验 , 确定了使用强酸弱碱型电解质 N H 4C l 的 2%溶液浸泡层析纸数分钟 , 再于 100℃下干燥后用于分析 [6]。
图 1 198A u 2胶体注射液的层析谱自显像图
(a 层析纸未作处理 ; (b 层析纸经 2%N H 4C l 溶液预处理
同一 198A u 2胶体注射液样品分别经预处理和未处理的层析纸分离后的层析谱自显像图示于图 1。
从图 1中可以清楚地看到 , 理的层析纸分离时 , , 沿 ; , 途中几的游离基已被电解质所饱和 , 使得在层析分离时不会再与放射性离子结合 , 从而变为在酸性盐析系统中的分配层析分离。
后来又用此法成功地解决了层析纸对32P 离子的吸附。
用原方法和作者预处理层析纸的改进方法及萃取分光光度法 [7]对 198A u 2胶体注射液样品中金离子含量的测定结果比较列于表 1。
从表 1中数据可见改进后的方法与萃取分光光度法的测定值能很好地符合 , 而原方法测得金离子含量则偏低50%— 60%。
因此改进方法测定结果较为准确可靠。
此改进方法已被 1985年版
中国药典收载。
表 1不同分析方法测得的 198Au -胶体注射液样品中金离子含量
%
序号
原方法
本文方法
萃取分光光度法 [7]
14. 199. 058. 7422. 835. 775. 4632. 525. 185. 6041. 773. 633. 705
0. 09
0. 25
0. 28
411同位素第 11卷
2. 2 131I 药物 2. 2. 1 131I 2N a I 溶液
测定 131I 2N a I 制剂放化纯度的方法很多 , 但各国药典上普遍采用的是以 70%或 75%甲醇水溶液为展开剂的上行纸层析法。
此法简便 , 能将碘化物(R f ≈ 0. 7 与主要放化杂质碘酸盐(R f ≈ 0 和高碘酸盐(R f ≈ 0. 3 很好地分开 , 我国也采用这一
方法。
在多年的常规质量控制分析中 , 发现不时有两个未知组份出现 , 贮存一段时间后出现的机率更大。
这两个未知组份的 R f 分别在 0. 5和 0. 9左右 , 与文献 [8]
报道相似。
由于碘的价态比较复杂 , 且不稳定 , 给这一研究带来一定困难 , 这些未知组份的组成尚未有定论。
以纸层析法或薄层层析法分析放射性碘制剂时 , 有一
很大缺陷 , 被氧化为 I 2挥发到空气中。
文献 [9]指出 , 131I 或载体量小于50Λg 的样点 , 在层析谱干燥时 , 的 131I , 作人员因吸入而形成内照射 , [10], 使分离时间从
1h , 。
用高效液相色谱法测定其放化纯度 [11, 避免了挥发 , 分析速度快 , 但分析后色谱柱的清洗费时 , 并形成大量含放射性碘的废液 , 故还应当寻找更为理想的方法。
21212 131I 2玫瑰红钠注射液
该产品主要用于肝扫描。
其主要成份是四氯四碘荧光素的二钠盐。
用 131I 标记后 , 产品中的主要杂质除未标记上的 131I -外 , 尚有许多低碘化度的荧光素。
使众多的组份一一分离是比较困难的。
1975年世界卫生组织 (W HO 要求控制其中的 131I -含量不超过 10%, 主要组份四氯四碘荧光素不少于 70%[12]。
1985年版中国药典采用这一规定 , 而 1990年版美国药典已将主要成份四氯四碘荧光素含量这一标准提高到 90%以上 [13]。
文献中报道的分析方法很多 [12, 14-17], 但大多数分析方法还是不能将众多的
杂质组份互相图 2 131I 2玫瑰红钠样品的色层谱扫描图及自显像图分开。
作者就此进行了大量的实验 , 推荐一种新的展开剂 :V (正戊醇∶ V (浓氨水∶ V (水 =0. 5∶ 2∶ 100, 按上行纸层析法分离 2~3h , 前沿达 25c m , 可将其中近十个组份一一
分开 [18]。
131
I 2玫瑰红钠样品采用本展开剂层析分
离后的扫描图和自显像图示于图 2。
将各斑点分别剪下 , 以 1— 2m o l L 的 N H 4O H 溶液洗提 , 将得到的洗提液用分光光度计测其吸收峰值 , 据此确定各组份的名称 , 结果列于表 2。
从图 2及表 2中数据可以看到 :第 1斑
点是样品在原点的少量残留 , 非单一组份 , 测不出吸收峰 ; 第 2个斑点无颜色也无吸收
5
11第 2期景烈 :关于放射性药物放化纯度测定的探讨
峰 , 但有放射性 , 在 131I 2玫瑰红钠产品中一般都会出现这一组份 , 未鉴别出其为何物 ; 第 3至 9号斑点 , 以其测得的吸收峰值、斑点颜色 , 参照文献报道的数据 [19-21], 鉴别出了各组份的名称。
应指出的是第 9个斑点为四氯荧光素 , 具有黄绿色荧光 , 但不会被 131I 标记 , 故无放射性 , 在自显像图中不出现 (图 2中用虚线划出 ; 最后一个斑点以 131I 2N a I 参照 , 确定为游离的 131I -。
由此可见此分析方法很简便 , 经一次上行纸层析分离 , 就可将样品中 10种组份互相分开。
而实际药物产品都经过纯化 , 杂质组份较少 , 故本法很适合其常规检验 , 已为 1985年版中国药典收载。
表 2 131I -玫瑰红钠样品中分离出的组分
斑点号
R f
Κm ax
nm 斑点颜色 10-20. 20-30. 2751840. 38四氯四碘荧光素 50. 四氯三碘荧光素 6浅红色二氯三碘荧光素 . 528桔黄色四氯二碘荧光素 0. 71520桔黄色四氯一碘荧光素 90. 77510黄绿色荧光四氯荧光素
131-
2. 2. 3 131I 2邻碘马尿酸钠注射液
以 131I 标记的邻碘马尿酸钠能方便、快速地对左右两肾分别作出诊断 , 既可作动态肾功能检查 , 也可作静态扫描 , 而且诊断中患者无痛苦 , 故应用很广。
一些研究人员早就注意到样品中除 131I 2邻碘马尿酸钠及游离 131I -外 , 还分离出一个未知的组份 [22-24]。
1964年版美国药典 [25]规定以 V (苯∶ V (冰醋酸∶ V (水 =2∶ 2∶ 1为展开剂 , 用下行纸层析法测定其放化纯度。
1968年 V arga [26]报道了将下行法改为上行纸层析法 , 简化了操作 , 并确证分离出来的第三个组份为 131I 2苯甲酸 , 分离效果也较理想 , 131I -停留在原点 , 131I 2马尿酸在中间(R f ≈ 0. 5 , 131I 2苯甲酸迁移近前沿 (R f
≈ 0. 8-0. 9 。
但本实验室重复实验的结果却与之不尽相同。
以上述组份比的展开剂分离 , 131I 2马尿酸的 R f
≈ 0. 3, 与 131I -组份靠得太近 , 因此改用组份比为 V (苯∶ V (冰醋酸∶ V (水
=2∶ 2∶ 0. 5的展开剂 , 此时马尿酸的 R f
≈ 0. 5, 两种组份比所得的扫描图对比示于图 3。
图 3展开剂组份比变化对131I 2马尿酸 R f 的影响
(a V (苯∶ V (冰醋酸∶ V (水 =2∶ 2∶ 0. 5; (b V (苯∶ V (冰醋酸∶ V (水
=2∶ 2∶ 1
611同位素第 11卷
临床发现过高的 131I 2苯甲酸含量会影响肾功能的诊断 , 因该组份进入肾脏后排泄速度很慢。
对此 , 1980年版英国药典中明确规定其放化纯度应大于 95%, 而杂质中的 131I 2苯甲酸不得高于 2%[27], 我国药典也从 1990年版起对其作出了同样的限制。
该产品在分析中出现的异常现象是有时中间的马尿酸斑点会拖得很长 , 掩盖住 131I -或
131
I 2苯甲酸的峰 , 使分析失败。
经多年观察 , 发现这一现象与层析分离时的室温有关 , 同一样
品在室温 14-15℃和 17℃的纸层析谱扫描图示于图 4。
冰醋酸的冰点是 14. 8℃ , 温度太低会影响层析分离的效果。
因此为了顺利进行分离 , 分析时实验室温度不应低于 17℃。
图 4不同室温下同一 131I 2马尿酸钠样品的扫描图
(a 室温 14-15℃ ; (b 室温 17℃
2. 3 32P 药物
2. 3. 1 32P 2磷酸钠溶液及注射液
该产品中常出现的放化杂质组份有偏磷酸盐和焦磷酸盐 [28, 29], 测定其放化纯度通常采用异丙醇体系的展开剂 , 上行层析分离 16-17h [30], 耗时长 , 往往不能及时提供数据 , 有些则采用下行纸层析法 [31, 32], 虽然速度较快 , 但操作麻烦。
为此 , 本实验室研究提出了一种新的展开剂组份 , 即 V (丙酮∶ V (水∶ V (浓氨水∶ m (三氯乙酸 =60mL ∶ 20mL ∶ 0. 5mL ∶ 2. 5g , 按上行纸层析法展开 1h , 前沿推进至 10c m 即可 [23]。
正磷酸盐的R f ≈ 0. 7, 偏磷酸盐的R f ≈ 0, 焦磷酸盐的R f
≈ 0. 2, 很适合于常规检验。
实验证明 , 以上方法对按31P (n , Χ
32P 核反应制得的含大量稳定载体的 32P 制剂是适用的 , 但作者在用该方法分析由 32S (n , p 32P 核反应制得的高比活度 32P 2磷酸钠注射液样品时 , 发现 32P 在层析纸条上被严重吸附 , 不能清晰分离 ; 当采用与消除 198A u 吸附相同的方法[6], 即以 2%N H 4C l 预处理层析纸后 , 即可消除吸附 , 将各组份清晰地分开 [29]。
层析纸处理前后的高比活度 32P 2磷酸钠注射液的层析谱自显像图示于图 5。
从图5可见 , 这时组份的 R f 略有变化 , 正磷酸盐的R f ≈ 0. 8, 焦磷酸盐的R f ≈ 0. 3, 偏磷酸盐的R f ≈ 0。
1985年版中国药典已收载了这两种方法。
2. 3. 2 32P 2胶体磷酸铬注射液
该药物我国广泛用于控制癌性胸腹水及对某些恶性肿瘤的辅助治疗 , 国外除美国药典外 , 未见收入该药物。
文献中关于测定此产品放化纯度方法的报道很少。
文献 [34]报道以 V (异丙醇∶ V (水
∶ V (氨水∶ m (三氯乙酸 =75mL ∶ 25mL ∶ 0. 3mL ∶ 5g 为展开剂 , 按上行纸层析法分析。
7
11第 2期景烈 :关于放射性药物放化纯度测定的探讨
此法原是用于不同价态磷酸盐的分离 , 偏磷酸盐停留在原点 ; 当此法用来分析胶体磷酸铬时 , 胶体粒子也停留在原点 , 因此该法不宜用作 32P 2胶体磷酸铬注射液的放化纯度分析。
图 5层析纸处理前后的高比活度 32P 2磷酸钠
注射液的层析谱自显像图
(a 层析纸未作处理 ; (b 层析纸经 2%N H 4C l 处理本实验室研究提出了一种简便的分析方法 [35], 即以 V (36%HA c ∶ V (水 =0. 5∶ 100为展开剂 , 上行纸层析
法展开 5c m , 胶体停留在原点 , 而游离的磷酸根离子 (不管何种价态都迁移到前
沿 , 10m in 即可完成分离 , 该法已收载于 1985年版中国药典。
美国药典中以水为展开剂测定该产品的放化纯度 [36]。
作者采用此法进行过
试验 , 发现这一方法虽也能将磷酸根离子迁移到前沿 , 原点直到前沿之间都有 32P , 的分析方法 2. 4 992. 4. 1 99T 从 99M o 299T c m 发生器上用生理盐水洗下的
99
T c m
洗脱液是供标记用的原料液 , 按国内外药典中对其放化纯度的要求 , 高价锝 T c (
应在 98%以上。
英国药典中以 80%甲醇为展开剂 , 美国药典中以 V (丙酮∶ V (2m o l L HC l
=4∶ 1为
展开剂 , 用上行纸层析法测定 99T c m 洗脱液的放化纯度。
作者比较了上述两种方法 , 认为美国药典的方法较为理想 , 它能将 T c ( 推进到前沿 ; 而按英国药典的方法 , 其 R f
≈ 0. 5-0. 6。
皆需 1-2h 后才能得出分析结果。
在此基础上 , 作者以 V (丙酮∶V (2m o l L HC l =4∶ 1为展开剂 , 采用了快速小型纸层析法 , 层析纸条为 0. 5c m ×6. 0c m , 于微型层析缸中展开 , 前沿至 4. 0c m 即可。
实验结果证明 , 其层析行为与大纸条一致 , 分析结果也符合 , 且分析速度很快 , 15-20m in 就可得出分析结果。
两种纸层析法分析数据列于表 3。
表 3两种纸层析法分析 99Tc m 洗脱液的结果
序号
方法 T c ( 含量
%T c ( 含量
%1
常规纸层析法小型纸层析法 56. 557. 043. 543. 02
常规纸层析法小型纸层析法
99. 099. 1
1. 00. 9
快速小型纸层析法具有快速、节省的特点 , 但样品中待测组份不宜太多 , 以一组份停留
在原点 , 将另一组份推进至前沿或近前沿较为理想。
本实验室对 32P 2胶体磷酸铬和 51C r 2铬酸钠注射液的放化纯度分析也采用了小型纸层析法 [37]。
为了加快分析速度 , 作者建议在放化纯度分析中尽可能采用这一方法 , 这在加速器制备的短半衰期药物分析中更有现实意义。
2. 4. 2 99T c m 标记药物
99T c m 标记药物的制备很方便 , 一般以一定量新鲜的 99T c m 洗脱液加入到相应的冻干品瓶中溶解摇匀即得。
药物中除 99T c m 标记物外 , 主要的放射化学杂质有 :未被还原的高价锝 T c ( 、未标记的还原水解锝 T c ( , 有时还可能有其它异构组份。
有效的分析方法应能同时测出各组份含量。
测定这些药物放化纯度的另一困难在于其标记物常与 T c ( , 不易分开。
1990年版中国药典中只分析 99T c m 药物中的 T , (的量 , 这显然是一个缺陷 [38]
对此 , , 顺利 m 。
99T c m 2M I B I 的工作中 , 采用双系统纸层析法测定该药物的放化纯度 [99T c m 2M A G 3药物的放化纯度测定 [40]。
尹光荣等采用双系统纸层析法有效地分离测定了 99T c m 2D T PA 2H SA 药物的放化纯度 [41], 取代了高效液相色谱分析法。
99T c m 2d , l 2HM PAO 药物中除主要组份及 T c ( 、 T c ( 放化杂质外 , 还存在次级络合物这一杂质组份 , 给分离测定带来一定困难。
国外用两个薄层层析系统和一个纸层析系统同时分别测定 , 得到四个组份的含量 [42], 约需2h 。
作者研究建立了三系统纸层析法 , 前沿只要展开到 5c m , 0. 5h 即可完成分析[43]。
以上四种药物放化纯度的分析方法列于表 4。
这些方法已成功地用于产品的常规质量检验。
由此可见 , 用多系统纸层析法亦能较方便地解决 99T c m 药物中还原水解锝 T c ( 含量的测定。
因此 , 作者认为应当在这方面多作一些研究工作 , 力争以多系统纸层析法完成对所有 99T c m 药物中 T c ( 含量的测定。
表 4几种 99Tc m 标记药物放化纯度的分析方法
药物名称层析系统层析纸展开剂 f
( (
文献
99Tc m 2M I B I 1
2
W hatm an N o . 1
W hatm an SG 281
丙酮
生理盐水
0. 7-0. 8
0. 7-0. 8
0. 7-0. 8
[39] V (乙酸乙酯∶ V (水∶ V (无水乙醇=5∶ 5∶ 2
99Tc m 2MA G 3 1
2
新华 1号
新华 1号
混匀后的水相
混匀后的有机相
0. 8-0. 9
0. 4
0. 8-0. 9
[40] 1W hatm an N o . 185%甲醇 0. 500
99Tc m 2D TPA 2H SA 2W hatm an N o . 1V (水∶ V (95%乙醇∶ V (浓氨水 0. 800. 8[41]
次级络合物 1W hatm an N o . 1丁酮 0. 9000. 9
99Tc m 2d , l 2HM PAO 2
3
W hatm an N o . 1
W hatm an SG 281
50%乙腈
生理盐水
0. 9
0. 7-0. 8
0. 9
0. 9
[43]
2. 5加速器核素及其标记药物
由加速器制备的放射性核素都属缺中子同位素 , 衰变形式大多为电子俘获或发射正电子 , 因此患者受到的辐照剂量较小。
此外 , 在正电子湮灭时放射出能量恒定(0. 51M eV 的两个光子 , 有利于定位探测诊断。
随着 PET (正电子发射计算机断层显像的出现 , 这类发射正电子核素的应用将更加广泛。
目前我所已向核医学界提供 67Ga 、 201T l 及 18F 等标记的放射性药物。
由于它们的半衰期较短 , 相应的分析方法也应当更快速一些。
2. 5. 1 67Ga 2枸橼酸镓注射液
中国药典 [44]中以纸层析法测定其放化纯度 , 展开剂为 V (水∶ V (乙醇∶ V (吡啶 =4∶ 2∶ 1, 并以稀盐酸调 pH =6。
由于展开剂中含有吡啶 , 展开速度较慢 , 2h 以上。
美国药典 [45]也使用了纸层析法 , 100醋酸钠和 0. 58 mL 冰醋酸 , 分析时间需 1h 左右。
,
度 , 只需 10in , 具体 5
表 5两种纸层析法分析 57Ga -枸橼酸镓注射液的结果
序号
放射化学纯度 %
中国药典 (95年版方法小型纸层析法
197. 1097. 51
297. 8197. 70
396. 5396. 62
3小结
放射性药物的品种在不断增加 , 应用也越来越广 , 其放射化学纯度的测定更显得重要。
研究工作者应当提供更为快速简便的分析方法 , 不仅在实验室可供使用 , 同时也便于核医学临床医生使用 , 以确保诊断及治疗的效果。
本实验室着重使用的是纸层析法 , 因它操作简单、方便、数据重复性好 , 且放射性废物易于收集处理。
今后将加强对小型纸层析法的研究 , 尽量用它来完成样
品的放化纯度分析 , 特别是用来解决 99T c m 标记药物中 T c ( 的分析 , 确保药盒的质量。
对加速器制备的核素标记药物也应尽量采用小型纸层析法 , 以提高分析速度。
本实验室使用的放射性药物放射化学纯度的测定方法列于表 6。
这些方法一般都比较简便、快速、准确。
本文承肖伦院士、王翌善研究员审阅 , 特此致谢。
021同位素第 11卷
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STUD IES OF THE D ETER M IN ING M ETHOD S OF
RAD I OCHE M I CAL PUR IT Y OF RAD I OPHAR M ACEUT I CAL S
J ing L ie
(D ep a rt m en t of Isotop es , Ch ina Institu te of A to m ic E nergy , B eij ing 102413
AB STRA CT
T he m ethods is given summ arily abou t the quality con tro l of radi ochem ical p u rity of ra 2 di op harm aceu ticals over the last tw en ty years in the Q uality Con tro l L abo rato ry , D ep art 2 m en t of Iso top e . Som e developm en ts , such as the eli m inating of adso rp ti on of trace 198A u i on ic in ch rom atograp hy p ap er , are ach ieved .
Key words radi op harm aceu ticals radi ochem ical p u rity p ap er ch rom atograp hy。
