仿制药研发项目质量过程控制 PPT

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化学仿制药研发流程 PPT

分析部门任务
1
初步研究合成起始原料及中间体的质控方法，进行必要的方法学验证；
2
对原料药主要检测项目如有关物质、含量等进行方法学研究，初步建立标准；
3
初步考察原料药的理化性质（注意考察使用的原料晶型和纯度等）；
4
进行影响因素预试验，并考察原料药对光、湿、热等影响因素的敏感性，晶型稳定性等。
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
▪参数或标准可以调整和变化，在变化时间点要有对比并提出依据
4
▪建议在各研究阶段中，开始时最好拟定计划或方案，完成后及时总结，有意识地按照CTD各模块技术资料的要求进行整理
▪随着工作推进，各技术资料自然成文，避免在最后阶段才开始全面整理
变更历史记录
2
根据研究工作的基本时间及各室介入的顺序划分阶段 ▪原料（工艺研究、样品制备）→分析（研究分析方法、建立标准）→制剂（处方工艺研究）→原料及制剂中试→完成必要时间稳定性试验、申报；
注意事项
3
▪着重强调对关键步骤及工艺参数、起始原料、中间体和成品标准、杂质谱分析、与参比制剂质量对比研究等方面
▪采取初步研究→进一步研究至中试完成后确定的次序，贯穿整个过程
2
关键步骤及工艺参数范围的确定；
3
中试样品与参比制剂的质量对比研究。
第五阶段-项目申报
基本目标
1.
完成原料和制剂必要时间的稳定性考察
2.
原料及制剂的工艺验证（工艺验证？）
3.
整理资料，申报
第五阶段-项目申报
化学部门任务
1
原料工艺验证（？）；
2
整理资料；
3
申报工作。
第五阶段-项目申报

仿制药一致性评价制剂处方工艺开发研究得流程与关键项目解读 PPT

片、包衣目得等 2)方法 ---常规方法:重量、水分测定、HPLC等 ---仪器分析:X-光衍射、扫描电镜、热分析等
20
核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。
即牢牢与生产实际挂钩！
关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。
并进行有针对性得部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将
已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察), 通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。
结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5 天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。
---四连环套！
18
2、5、参比制剂分析得意义与方法
充分分析、研究清楚参比制剂得情况, 可达事半功倍得效果！！！
12
2、3 与制剂性能相关得原料药关键理化特性
(1)理化性质
1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、溶解性等。
2)化学性质:稳定性等。
---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关得各项性质”,都会影响制剂得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能 “厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大！ (2)生物药剂学分类 ---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ～Ⅳ

[课件]仿制药研发PPT

在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。
系统的方法学验证
验证项目：性状；鉴别；一般检查项；微生度检测；溶出度，有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。
2、药学研究资料（附件2为7—15项）
仿制药（六类）按照国家局颁布的CTD格式来撰写。
（八）申报临床及申报现场核查
1）将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。 2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
（九）临床研究
固体口服制剂做生物等效性；溶液剂一般可免临床；、局部用制剂一般需做临床试验。
➢杂质的对比研究 ①可通过强制降解试验及影响因素试验，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。 ②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值
（十）申报生产
临床试验完成后，整理资料，申报省局。
The end
谢谢大家
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循 “就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。
（五）稳定性研究（中试产品）
稳定性研究结果的评价根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、
贮藏条件及有效期。
（六）药理毒理研究

制药行业药品生产质量控制与质量保证培训ppt

详细描述
THANKS
感谢您的观看。
总结词
严格监管、预防为主
详细描述
该制药企业重视质量保证体系建设，通过建立完善的质量保证体系和监管机制，确保药品生产全过程符合相关法规和标准。同时，该企业还注重预防措施的落实，通过加强员工培训和设备维护等措施，降低药品生产过程中的风险。
风险评估、控制措施
总结词
该制药企业通过建立完善的质量风险评估和控制体系，对药品生产过程中可能存在的风险进行全面评估和监控。同时，该企业还采取了一系列有效的控制措施，确保药品质量和安全。
数据分析与改进建议
通过对质量管理体系运行过程中的数据进行分析，发现存在的问题和改进空间，提出针对性的改进建议。
质量管理体系的优化与完善
根据企业发展和市场需求的变化，对质量管理体系进行优化和完善，提高质量管理水平。
创新与发展
鼓励员工积极探索新的质量管理方法和工具，推动质量管理体系的创新与发展，提升企业核心竞争力。
纠正措施与预防措施的实施
针对发现的问题，采取有效的纠正措施和预防措施，防止类似问题再次发生。
03
CHAPTER
药品生产质量控制技术与方法
取样与检验
按照规定的取样方法对产品进行取样，并进行检验，确保检验结果的准确性和可靠性。
1
2
3
对包装材料进行质量检查，确保符合相关法规和标准要求，无毒、无味、无菌、无尘。
对识别出的质量风险进行评估，确定其可能对药品质量产生的影响程度，为后续的风险控制提供依据。
评估风险等级
识别潜在的质量风险
根据风险评估结果，制定相应的风险控制策略，包括预防措施、纠正措施和应急预案。
制定控制策略
确保控制策略得到有效执行，通过培训、监督、检查等方式，确保各项措施落实到位。

仿制药一般流程ppt课件

量5%的品种；
– 内容物非均一溶液的软胶囊、
– 其它制剂，标示量小于 2mg 或主药含量小于每个重量 2%的品种；
单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂和栓剂；
– 复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量均匀度检查。对于药
– 复方制剂仅检查符合上述条件的组分；
物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难
细，会得到很多有用的信息。特别要注意查询。
精选课件
3
处方前研究
1、原料药的理化性质 2、原料药的生物学性质 3、剂型选择
精选课件
4
1、原料药的理化性质
• 包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pKa、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、脂水分配系数、溶剂化/或水合状态，以及原料药在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。
– 凡检查含量均匀度的制剂，一般不再检查重（装）量差异
的品种，每片（个）标示量不大
于 25mg者，应进行含量均匀度
研究。2021/6/1Fra bibliotek精选课件
26
含量均匀度限度
• 取10片（个）计算：
A+1.80S≤15.0，供试品符合规定； A+S>15.0，不符合规定；
• 如A+1.80S>15.0，A+S ≤15.0，另取20片（个）复试。依据 30片（个）数据计算：
仿制药一般研发流程
2012.10.10
精选课件
1
一个完整的制剂研发流程应该包括的基本内容
一、文献调研和专利查询二、处方前研究三、原辅料相容性研究四、处方工艺筛选和优化五、影响因素实验六、小试稳定性样品制备和稳定性研究七、中试放大和中试稳定性研究八、药品申报工作（资料撰写、记录台账样品整理）

仿制药研发流程 PPT

❖ 工艺路线基本确定（原料）
合成试制样品后，进行样品全检，为质量标准积累研究数据，同时对比与被仿品的质量差异。 -无差异或更优，确定工艺路线，并进行工艺验证。路线确定后启动残留溶剂方法建立并对样品进行残留溶剂检查。
四、质量研究及稳定性研究
化学药物质量标准建立的规范化过程技术一部分
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）
❖ 3、杂质对比研究：
➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过被仿品
－鉴定新杂质的结构
采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构
❖ 3、杂质对比研究：
➢ 对比试制品及被仿制品的实测结果
杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现
杂质含量：是否超过被仿制品
➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑
杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了研究目标）
仿制药研发流程
Contents
1
产品信息调研-开题
2
前期准备-物料采购等
3
工艺研究及精制
4
质量研究及稳定性研究
5
申报资料撰写与整理
一、产品信息调研-开题
❖ 产品理化性质、质量标准（原研标准、国内首访标准、药典标准）、药品稳定性情况；产品说明书、国内及进口制剂剂型及规格；原研处方组成及工艺研究资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；对照制剂来源等。

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点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。
QTPP元素剂型
剂型设计给药途径剂型规格
药动学稳定性
药品质量属性
容器密封系统
目标片剂无刻痕或包衣的速释片口服
20mg 速释的Tmax应在或低于2.5小时内达
到；生物等效于RLD 室温下至少24个月货架期
物理属性鉴别含量
含量均匀度溶出
降解物残留溶剂
水分
容器密封系统具备适用于该制剂的合格条件
合理性说明药学等效要求：相同剂型速释设计需要符合标签要求药学等效要求：相同给药途径药学等效要求：相同规格生物等效性要求需要确保迅速开始并有效
等于或优于RLD货架期
药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。
例：拟定大生产批量
（4）大生产的拟定批量（××kg/批）：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。
例：物料控制
对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”
关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特
《药品注册管理办法》
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
例：工艺路线筛选
例：关键步骤确定
4.1 原料
工艺验证方案工艺规程
设备验证方案中试批记录样张
SOP及培训
中试起始物料、包材送检
中试前软件准备
清洁验证取样及送检
设备验证取样及送检
中试阶段
中试生产中试成品送检中试成品入库 Nhomakorabea中试总结
主要问题：
实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？拟定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？据成品三步内的起始物料是否经详细质量研究？指控标准可否保障成品质量？关键起始物料是否经过供应商审计？工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？放大后是否产生新的超鉴定限杂质？无菌原料药无菌验证是否详细？其他原料药的验证方案是否与实际生产的SOP一致？不同批次间质量是否一致？
4、工艺摸索及参数确定
三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定中试批量中试生产工艺验证
原辅料及RLD检验辅料相容性试验处方筛选及工艺摸索关键工艺及参数确认初步验证工艺
工艺摸索、参数确定
中试生产及工艺验证
原料及RLD检验小试工艺及参数摸索
初步验证工艺
中试生产及工艺验证
三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定中试批量中试生产工艺验证
需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性
标签中的给药/合并给药给药的替代方法
与RLD相似的食物影响无
RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～ 12%。服用药品可以不考虑食物。
RLD标签中未列出
3、前期准备
前期准备
参比制剂购买原辅料采购色谱柱/对照品采购
包材采购制剂小试模具采购
例：工艺描述
以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。
例：生产设备
（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。
药理毒理研究申报资料撰写整理
申报现场核查临床研究申报生产
PQA：Process Quality Assurance
药物开发PQA：确保药
品开发按照既定的流程
申报与核查
立项调研
进行，全流程统筹协调
各功能领域的质量保证临床研究
PQA
工艺开发
与控制
活动。
药理毒理
质量研究及稳定性
2、产品信息调研
孟翔宇哈药集团制药总厂
2015.12.16
主要内容
1、仿制药研发流程简介 2、产品信息调研 3、前期准备 4、工艺摸索及参数确定 5、质量研究 6、稳定性研究 7、药理毒理及资料撰写
1、仿制药研发流程简介
产品信息调研前期准备
工艺摸索、参数确定质量研究稳定性研究
4.1 原料
原料的关键属性确定专利分析及合成路线设计
起始物料检验走通工艺
工艺确定及参数优化中间体检验及建立质量标准
小试阶段
小试放大设备原料采购杂质分析及归属
特定杂质合成及鉴别晶形研究小试放大
中试可行性分析中试设备原料采购
主要问题
是否有效规避专利？优选小试工艺路线是否合理？起始物料进厂质量标准是否适合成品质量要求？如何确定关键工艺点？如何确定工艺参数范围？如何建立中间体质量标准？杂质谱是否与原研药进行过对比分析？可否确定杂质来源？晶形研究是否充分？晶形及粒度是否适合制剂要求？放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？工艺开发过程是否详细合理？质控体系建立描述是否详细合理？
原料、制剂相关专利
RLD基本信息及说明书
临床研究资料
文献资料查询
非临床研究资料 API及杂质研究综述
质量标准（各国药典）
生产注册情况
常见问题
专利是否侵权？国内外医药市场动态是否变化？立题是否合理？剂型是否合理？规格是否合理？参比制剂选择是否合理？来源是否合法？注册分类是否准确？

仿制药研发项目质量过程控制 PPT

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