原料药杂质管理规程

原料药杂质控制策略

原料药的纯度和质量决定着制剂的质量，而杂质则会直接影响原料药

的纯度和药效。因此，药品的生产企业必须要制定出科学合理的原料

药杂质控制策略，以保证药品质量的稳定性和可靠性。

首先，原料药的选用是保证杂质控制的第一步。生产企业必须对原料

药进行严格的认证和筛选，确保原料药的纯度高、质量好，且符合药

典规定。同时，还要对加工用的各种辅料和溶剂进行规范使用和科学

管理，避免这些物质的杂质污染。

其次，对原料药的生产过程进行严格的监控和控制，特别是在中间体

的合成和纯化过程中。生产企业需要建立完善的原料药生产标准和操

作规程，加强生产工艺的监测和控制，确保原料药生产过程中的环境、温度、压力、湿度等各项因素得到有效控制，从而减少可能产生的杂质。

第三，同样重要的是对原料药的检验和分析。生产企业应该建立严格

的杂质检测标准和流程，所有进口的原料药都需要进行全面、细致的

检测和分析，确保其质量符合药品注册和审批的要求。同时，在原料

药的生产过程中，还应该定期对产品进行物理、化学和微生物检测，

找出可能的杂质，并及时采取解决措施。

最后，生产企业应该建立健全的质量保障体系。在原料药的生产和质

量控制过程中，生产企业必须要严格执行GMP和GLP等相关规定，确

保所有工作环节的规范化和标准化。同时还需要加强内部管理，建立

完善的质量跟踪和生产记录体系，及时记录和反馈产品质量信息，有

效控制各类风险。

在现代医药工业中，杂质控制已成为企业质量管理的重要组成部分。生产企业应该全面落实各项杂质控制策略，加强对原料药的生产和质量控制，确保生产的药品质量一直保持在高水平上。只有这样，才能得到医生和患者的认可，并推动养老、医疗服务等事业的长足发展。

一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。一般有以下项目

1 一般杂质

一般杂质检查包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。对一般杂质，试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质的范围。

2 有关物质

有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。

3 有机溶剂残留

由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究。具体内容可参阅“化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则”。

4 晶型

许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究。晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末X－射线衍射、热分析等方法。对于具有多晶型现象的药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。

一、目的：

踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。

二、范围：

适用于产品杂质档案的建立与更新。

三、职责：

品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。

四、内容：

1、概念：

1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。

1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。

1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。

2、内容：aa

2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。

2.2杂质来源的分析：

2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。

及原辅料带入的无机离子。

2.2.2未知杂质：

2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。

2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。

2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。

2.3.1各个杂质个数出现的几率；

2.3.2各个杂质出现的量的变化；

2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）；

2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。

2.4杂质档案的建立：

2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。

原料药管理制度

一、目的和适用范围

本制度的目的是为了规范化和规范公司对原料药的管理，并确保原料药的安全

性和质量，适用于公司的所有生产、采购和使用原料药的部门和人员。

二、定义

1.原料药：指用于制备药品的化学物质或生物制品，包括化学合成原料

和生物制剂。

2.供应商：指向公司提供原料药的厂商、代理商或批发商。

3.质量控制：指对原料药进行检验、检测和验证的活动，以确保其符合

规定的质量标准。

三、供应商管理

1.公司必须建立供应商管理程序，并评估供应商的资质和质量管理体系。

2.供应商必须提供准确、完整和可靠的原料药质量信息，并配合公司的

质量控制工作。

3.公司应对供应商进行定期的质量评估和监督，并与供应商建立长期合

作关系。

四、原料药采购

1.原料药采购必须符合法律法规的要求，并按照公司的采购管理流程进

行。

2.采购部门必须明确采购的原料药种类、数量和质量要求，并与供应商

签订书面合同。

3.采购的原料药必须附有合格证书和检验报告，并按照公司的质量控制

要求进行验收和入库。

五、原料药储存与保管

1.原料药必须储存在干燥、阴凉、通风良好、温度适宜且无害气体的地

方，防止其受潮、受热和受污染。

2.原料药必须按照分类、批号和放置顺序进行储存，并定期进行库存盘

点和质量检查。

3.原料药的保管人员必须具备相关的知识和技能，并严格遵守储存要求

和操作规程。

六、原料药使用和记录

1.原料药的使用必须按照公司的生产工艺和质量要求进行，禁止超过规

定用量或使用过期的原料药。

2.使用原料药的部门必须建立使用记录，包括原料药的种类、批号、用

量、使用人员等信息，并在使用后及时清点和记录剩余量。

一、目的

为规范原料药杂质档案管理，确保原料药质量可控，提高生产效率，特制定本制度。

二、适用范围

本制度适用于公司所有原料药生产、检验、质量管理部门及相关部门。

三、管理职责

1. 质量管理部门负责原料药杂质档案的编制、审核、归档、保管和查阅工作。

2. 生产部门负责提供原料药杂质相关信息，确保信息的准确性和完整性。

3. 检验部门负责对原料药杂质进行检测，并将检测结果及时反馈给质量管理部门。

4. 相关部门根据工作需要，配合质量管理部门做好原料药杂质档案管理工作。

四、档案管理要求

1. 档案资料应完整、准确、规范，包括但不限于以下内容：

（1）原料药名称、规格、批号、生产日期、有效期等信息；

（2）原料药杂质名称、含量、限值、检测方法等信息；

（3）原料药杂质检测报告、检验记录、批生产记录等；

（4）原料药杂质变更通知、工艺变更通知等。

2. 档案资料应按照以下要求进行整理和归档：

（1）分类归档：按照原料药名称、规格、批号等进行分类归档；

（2）编目：对每份档案资料进行编号，方便查阅；

（3）保管：档案资料应存放在干燥、通风、防潮、防火、防盗的专用档案柜中；（4）借阅：查阅档案资料需经质量管理部门批准，并做好借阅登记。

五、档案更新与维护

1. 档案资料应定期进行更新和维护，确保信息的准确性和完整性。

2. 档案资料更新内容包括：

（1）原料药杂质检测结果的更新；

（2）原料药杂质限值的调整；

（3）原料药生产工艺、检验方法的变更；

（4）其他需要更新和补充的信息。

3. 更新后的档案资料应及时归档，并做好相关记录。

六、监督与检查

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2：原料药附录2：

原料药

第一章范围

第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

第二章厂房与设施

第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。

第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

第三章设备

第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。

第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。

第九条难以清洁的设备或部件应当专用。

第十条设备的清洁应当符合以下要求：

（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。

（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。

附录2：

原料药

第一章范围

第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

第二章厂房与设施

第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。

第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

第三章设备

第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。

第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。

第九条难以清洁的设备或部件应当专用。

第十条设备的清洁应当符合以下要求：

（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。

（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。

原料药中元素杂质的法规要求及控制方法

张再奇

元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。

因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。

一、各国法规变更史

（1）EMA、EP关于元素杂质的修订

EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。EMA对元素杂质的修订如下表1。

（2）ICH对元素杂质的修订历程

ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。

（3）USP对元素杂质的修订历程

FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。修订历程详见下表2。

新原料药中的杂质

1. PREAMBLE 序言

本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。

新原料药中的杂质分两个方面阐述：

化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、杂质生成、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。

安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。

2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 杂质的分类

杂质可分为下列类型:

∙有机杂质（与工艺和药物有关的）

∙无机杂质

∙残留溶剂

有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：

∙起始物

∙副产物

∙中间体

∙降解产物

∙试剂、配位体、催化剂

无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：

∙试剂、配位体、催化剂

∙重金属或其他残留金属

∙无机盐

∙其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）

溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。

不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。

3. RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROL OF IMPURITIES

原料药杂质限度制定标准

原料药中的杂质是指不属于预期药物成分的任何其它化学物质，它们可能污染了原料药，从而对药品的质量和安全性造成威胁。因此，制定原料药中杂质的限度是非常重要的。

在制定原料药中杂质的限度时，必须考虑以下因素：

1. 杂质的种类和数量：不同种类的杂质可能对药品的质量和安全性造成不同的影响。因此，在制定限度时必须根据具体情况确定每种杂质的限度标准。

2. 杂质来源：杂质可能来自原材料、制造过程中的污染、包装材料等方面。因此，在制定限度时必须考虑到杂质的来源，并采取相应的措施来减少杂质的产生和污染。

3. 杂质的毒性和对人体的风险：某些杂质可能对人体造成严重的危害，因此，在制定限度时必须根据其毒性和风险确定其限度标准。

4. 国家和国际标准：制定限度时必须考虑到国家和国际上的相关标准和法规，以确保药品的质量和安全性符合规定。

总之，制定原料药中杂质的限度是确保药品质量和安全性的重要措施，必须综合考虑多种因素来确定具体的限度标准。

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药品杂质分析指导原则本原则用于指导药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂的杂质分析，并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。

任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带人的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺人或污染的外来物质。药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。

1.杂质的分类

按杂质化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按其来源，杂质可分为：一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如铁盐、铵盐等。特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引人的杂质，多指有关物质。按其毒性，杂质又可分为：毒性杂质和信号杂质，毒性杂质如重金属、砷盐；信号杂质如气化物、硫酸盐等，一般盐无毒，但其含量的多少可反映药物纯度和生产工艺或生产过程问题。由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中

检査项下杂质的项目名称，应根据国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。

(1)检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名

Q3A 新原料药的杂质

1．序言

本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时对其杂质的含量界定提供指导。该指南不适用于临床研究开发阶段的新原料药药。以下类型的原料药不在该指南的覆盖范围之内：生物制品/生物技术产品、多肽、核苷酸类、放射性药物、发酵产品和从发酵产品衍生而来的半合成产品、植物药和源于动物或植物的天然产品。

新原料药中的杂质分两个方面阐述：

化学方面：包括杂质的分类和鉴别、报告的产生、在规格中杂质的列表以及对分析方法的简要讨论。

安全性方面：包括对在用于安全性和临床研究的新原料药各批次中不存在的，或实际含量水平很低的杂质进行界定而提供专门的指导。

2．杂质的分类

杂质可分为以下类型：

●有机杂质（与工艺和药物相关的）

●无机杂质

●残留溶剂

有机杂质可能会在新原料药的生产和（或）储存过程中产生。这些杂质可能是已鉴别或未鉴别的、挥发性的或不挥发性的。包括：

●起始原料

●副产物

●中间体

●降解产物

●试剂、配位体和催化剂

无机杂质可能来源于生产工艺，它们一般是已知和被鉴别的。包括：

●试剂、配位体和催化剂

●重金属或其它残留的金属

●无机盐

●其它物质（如过滤助剂、活性炭等）

溶剂是用于在新原料药合成中溶液或悬浊液制备用的无机或有机液体。因为这些溶剂一般都有已知的毒性，所以选择对其适当的控制就容易实现（参见关于残留溶剂的ICH指南Q3C）。

不包括在本指南中的杂质是：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP的要求做更多的说明）；（2）多晶型；（3）对映异构体杂质。

原料药中有机杂质研究与控制——综述

1.1 前言

随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。

1.2 原料药中杂质控制理念的变迁

原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。

原料药杂质的控制策略

原料药杂质的控制策略包括以下几个方面：

1. 工艺优化：通过调整生产过程中的工艺条件，如反应温度、压力、时间等，来降低合成过程中的副反应和杂质生成。同时对中间产品和成品进行严格的质量控制，保证物料纯度。

2. 选择合适的原材料和试剂：对于原料药中可能影响其稳定性的因素，应选择具有较好稳定性的试剂和原材料，以减少引入杂质的概率。

3. 加强过程监控：通过对生产过程中关键参数的实时监测和控制，可以有效地减少合成中的误差，从而降低原料药中的杂质含量。

4. 采用适当的后处理技术：在某些情况下，经过提取、精制得到的原料药仍含有一定量的杂质。此时，可以采用离子交换、色谱等方法进行进一步的处理，以提高产品的纯度和质量。

5. 控制环境因素：某些杂质的形成可能与湿度、温度等因素有关。因此，可以通过适当的方法控制生产环境的湿度和温度，避免因环境变化导致杂质增加的情况发生。

6. 建立完善的检测体系：对原料药的各项指标进行定期或不定期检测，确保产品符合相关标准要求。

7. 制定合理的质量控制标准：针对不同的杂质项目，应设定合适的质量控制标准。过高可能导致产品质量下降，过低则无法保证产品的安全性。

8. 对于有争议的问题进行深入研究: 当某种杂质的数量超出了预期的范围或是新出现的时候,需要深入的研究确定它的性质以及如何有效的控制它。

总的来说, 要根据具体情况灵活运用这些策略来实现对原料药中杂质的有效控制。

中国药典原料药杂质控制要求

一、杂质限度确定

根据原料药的特性和风险程度，确定杂质的限度范围。中国药典规定，原料药中杂质的限度不得超过0.1%。在某些特殊情况下，如抗生素、生化药物等，杂质限度可能会有所放宽。

二、杂质名称和结构确证

对原料药中杂质的名称和结构进行确证，明确杂质的种类和来源。杂质可能来源于原料药的生产、储存、运输等环节，也可能与生产设备、包装材料等有关。

三、杂质检验方法

根据杂质的结构和性质，选择合适的检验方法进行杂质检测。常用的检验方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等。对于未知杂质，需要进行分离提纯，并通过光谱分析等方法确证其结构和性质。

四、杂质标定

对原料药中杂质的含量进行标定，以确定杂质的量。标定方法可根据杂质性质和限度要求选择，常用的方法有容量分析法、光谱法等。标定结果可用于计算杂质的总含量。

五、杂质谱分析

对原料药中的杂质进行谱分析，以了解杂质的种类和分布情况。杂质谱分析可以通过色谱分离、光谱分析等方法进行，以确定杂质的种类和数量。

六、杂质总含量控制

对原料药中杂质的总含量进行控制，以降低药品的质量风险。根据中国药典要求，原料药中杂质的总含量不得超过0.1%。生产过程中应采取有效措施控制杂质的产生和引入，确保原料药的质量安全。

七、杂质风险评估

对原料药中的杂质进行风险评估，了解杂质对药品安全性的影响。风险评估可根据杂质的性质和限度要求进行，通过安全性试验、临床研究等方法了解杂质对药品疗效和安全性的影响。根据评估结果制定相应的控制措施。

八、杂质控制标准制定

根据杂质的风险评估和控制要求，制定相应的杂质控制标准。控制标准应包括杂质的名称、结构、限度、检验方法等内容，以确保原料药的质量安全。同时，应定期对控制标准进行审查和更新。