【病理资料】肿瘤病因与发病学
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中医对肿瘤病因与病理的认识中医认为肿瘤的发病有四个方面的原因。
1.外界致病因子:凡人被四时不正之气,即六淫(风、寒,暑、湿,燥、火)所侵,就能发病。
《灵枢》九针论中说:“八风之客于经络之中,为瘤病者也”。
刺节真邪篇中说:“虚邪之入于身也深,寒与热相搏,久留而肉着……邪气居其间而不反。
发为……昔瘤”。
《灵枢》在提到肠覃时说:“寒气客于肠外,与卫气相搏……息肉乃生”。
提到石瘕时说:“石瘕生于胞中,寒气客于子门,子门闭塞……日以益大,状如怀子”。
在提到积聚时说:“积之始生,得寒乃生”。
《诸病源候论》也说:“积聚者,乃阴阳不和,脏腑虚弱,受于风邪,搏于脏之气所为也。
”由上所引可见,凡腹内肿瘤古人均认为由外邪,特别是风寒之邪而致。
至于火邪之为病,古人也有阐述,如刘河间,张子和对火邪很重视。
刘河间称“疮疡者,火之属”。
在治疗时力主寒凉。
以上这些说法运用于治疗时就重在祛寒、降火、攻下,这对后世影响很大。
2.饮食劳倦等慢性刺激因素:古人认为,饮食与服药不当时可能致癌。
如张璐说:“好热饮者,多患膈症”。
喻昌也说:“滚酒从喉而入,日将上脘炮灼,渐有腐熟之象,而生气不存,窄隘有加……此所以多成膈症也”。
陈实功于1615年曾写道;“茧唇因饮食煎炒,过食炙熄,痰随火行,留注于唇,初结似豆”。
更有意义的是在论脱疽的病因时说:“此毒皆起于丹石补药……毒积脏腑,真阴枯灼,种祸在身,终久必发”。
很清楚地认识到化学物质可以致癌,这与国外最早提出化学物质可以致癌的Pott相比(Pott氏于1775年发现煤烟与扫烟囱工人的阴囊癌有关)整整早了160年。
申斗垣在论担肩癌时说:“因负于肩,又枕卧冷处,致令隧道不通,著而有乏”。
过度劳倦,会损伤正气,诱使肿瘤发生。
因为人以胃气为本,接受水谷营养维持生命,如饮食不节,劳倦过度,则脾胃受伤,运化功能失职,因而产生疾病。
如李东垣就认为内伤脾胃是一切疾病发生的基础,所以,肿瘤的病因也应与脾胃有关。
张景岳在讨论积聚的病因中也提到脾失运化。
病理学:肿瘤的病因学和发病学肿瘤在本质上是基因病。
各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害,从而激活原癌基因和(或)灭活肿瘤抑制基因,加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变,继而引起表达水平的异常,使靶细胞发生转化。
被转化的细胞先多呈克隆性的增生,经过一个漫长的多阶段的演进过程,其中一个克隆相对无限制的扩增,通过附加突变,选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质化),从而获得浸润和转移的能力(恶性转化),形成恶性肿瘤。
1.肿瘤发生的分子生物学基础(1)癌基因1)原癌基因、癌基因及其产物癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。
由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在,称为原癌基因。
原癌基因可被多种因素激活。
原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体,如血小板生长因子(PGF),纤维母细胞生长因子(FGF),表皮细胞生长因子(EGF),重要的信号转导蛋白质(如酪氨酸激酶),核调节蛋白质(如转录激活蛋白)和细胞周期调节蛋白(如周期素、周期素依赖激酶)等。
2)原癌基因的激活原癌基因的激活有两种方式:①发生结构改变(突变),产生具有异常功能的癌蛋白。
②b∙基因表达调节的改变(过度表达),产生过量的结构正常的生长促进蛋白。
基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现,使细胞发生转化。
引起原癌基因突变的DNA结构改变有:点突变、染色体易位、基因扩增。
突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同,并失去正常产物的调节作用。
通过以下方式影响其靶细胞:①生长因子增加;②生长因子受体增加;③产生突变的信号转导蛋白;④产生与DNA结合的转录因子。
(2)肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长,其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。
肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。
常见的肿瘤抑制基因有Rb基因,P53基因,神经纤维瘤病一1基因(NF-I),结肠腺瘤性息肉基因(DCC)和WiInIS瘤基因(WT—1)等。
肿瘤的病因复杂,环境因素,遗传因素及体内的其他因素均在发病中起重要作⽤,可以认为肿瘤是⼀种多因素引起的疾病,因此肿瘤预防要从多⽅⾯着⼿。
⼀、物理致癌因素 1.电离辐射,包括X线,r射线等均能增加肿瘤发病率。
2.紫外线的长期过度照射与⽪肤鳞癌,基底细胞癌,⿊⾊素瘤有关。
3.长期吸⼊⽯棉纤维粉尘,可引起肺间⽪瘤,肺癌。
⼆、化学致癌因素 已知的致癌性化学物质⼤致可分为两类:直接致癌物和间接致癌物,化学致癌是⼀个从步骤过程,⼤致可分为激发和促进两个阶段。
激发:即激发剂(致癌物)引起的不可逆过程,细胞DNA受到损伤,成为潜在癌细胞。
促进:促进剂如酚、激素、药物等,本⾝⽆致癌性,不损伤DNA,可能在细胞增殖分化的调控⽔平上发挥作⽤,改变了基因的表达⽅式。
重要的化学致癌物: 化学致癌物分布⼴泛,主要有以下⼏种: (1)多环芳烃:以3,4-苯丙芘为代表,与肿瘤、胃癌关系密切。
(2)亚硝胺类:与肝癌、胃癌、⾷道癌有关。
(3)真菌霉素:以黄曲霉毒素代表性,⼴泛存在于霉变的花⽣、⽟⽶及⾕物中。
(4)其他:如芳⾹胺类,砷,铬等均有致癌性 三、⽣物致癌因素 DNA肿瘤病毒:⽬前与⼈类恶性肿瘤关系密切的主要有⼈*瘤病毒,EB病毒,⼄肝病毒。
RNA肿瘤病毒:⼈T细胞⽩⾎病病毒与肿瘤的发⽣关系密切。
寄⽣⾍:⾎吸⾍与结肠癌发病有关,华⽀睾吸⾍感染,可导致胆管细胞癌。
四、遗传因素 遗传因素在⼈类肿瘤发⽣中所起的作⽤,有以下⼏种情况: (1)遗传因素起决定作⽤:家族性腺瘤性息⾁病,视膜母细胞瘤,神经纤维瘤病,肾母细胞瘤,神经母细胞瘤等。
(2)遗传因素决定肿瘤的易感性,如着⾊性⼲⽪病患者易患⽪肤恶性肿瘤。
(3)遗传因素和环境因素协同作⽤,⽽环境因素⼜起主要作⽤。
五、免疫因素 临床观察和动物实验均说明,恶性肿瘤的发⽣发展与机体免疫状态密切相关。
六、激素因素 乳腺癌、⼦宫内膜腺癌的发⽣可能与雌激素⽔平过⾼有关。
肿瘤的病因与发病机制肿瘤是一种对人们的健康造成巨大威胁的疾病。
它是由于机体细胞发生了异常增殖和分化导致的。
细胞增殖和分化的紊乱是肿瘤发生的基本原因,而肿瘤的发病机制则是多种复杂的因素交互作用的结果。
本文将介绍肿瘤的病因和发病机制。
一、肿瘤的病因1. 遗传因素遗传因素在肿瘤的发生中起着重要的作用。
一些遗传突变可以导致细胞分裂和增殖的失控,从而产生肿瘤。
例如,BRCA1和BRCA2是人类乳腺癌的常见遗传突变。
遗传性肿瘤主要呈现家族性聚集,具有高度的遗传风险。
2. 外源性致瘤物质一些外源性物质也可以导致肿瘤的发生。
这些物质包括化学物质、放射线、病毒等。
化学物质,如烟草中的尼古丁和有害化学物质,是引起多种癌症的重要因素。
另外,暴露在放射线中也会增加患肿瘤的风险。
病毒是一种重要的肿瘤诱导因素,其中乳头状瘤病毒(HPV)是宫颈癌的主要致病因子。
3. 免疫功能异常机体的免疫功能异常也会导致肿瘤的发生。
免疫系统是认识和排除异常细胞的重要保护机制。
当免疫系统出现异常时,异常细胞的清除功能受到抑制,导致肿瘤的发生。
例如,艾滋病病毒感染患者因免疫功能受损,患肿瘤的风险明显增加。
二、肿瘤的发病机制1. 基因突变基因突变是肿瘤发生的关键机制之一。
细胞的生长和分裂受到基因表达和调控的控制,当基因发生突变时,会破坏细胞正常的分裂和增殖机制。
这些突变可能是由遗传变异、环境暴露或内源因素引起的。
例如,癌症相关基因TP53的突变可以导致细胞的失控增殖和分化。
2. 细胞周期调控异常细胞周期是细胞分裂和增殖的关键过程。
正常情况下,细胞周期的进程受到严格的调控,确保细胞能够正常分裂和分化。
然而,在肿瘤发生中,细胞周期调控机制受到紊乱,导致细胞无法停止增殖和分化。
例如,细胞周期调控蛋白cyclin D1的过度表达可以导致细胞周期的异常。
3. 血管生成异常肿瘤的发展需要良好的血供来供应养分和氧气。
血管生成异常是肿瘤发生和生长的重要机制之一。
肿瘤的病因学和发病学(2)因、结肠癌丢失基因和Wilms瘤-1等。
(1)Rb基因:Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤――视网膜母细胞瘤的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。
Rb基因的纯合子性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。
Rb基因定位于染色体13q14,编码一种核结合蛋白质(P105-Rb)。
它在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。
活化的Rb蛋白对于细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。
当细胞受到刺激开始分裂时,Rb 蛋白被磷酸化失活,使细胞进入S期。
当细胞分裂成两个子细胞时,失活的(磷酸化的)Rb蛋白通过脱磷酸化再生使子细胞处于G1期或G0的静止状态。
如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活,则Rb蛋白的表达就会出现异常,细胞就可能持续地处于增殖期,并可能由此恶变。
(2)p53基因:p53基因定位于17号染色体。
正常的p53蛋白(野生型)存在于核内,在脱磷酸化时活化,有阻碍细胞进入细胞周期的作用。
在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失,从而引起异常的p53蛋白表达,而丧失其生长抑制功能,从而导致细胞增生和恶变。
近来还发现某些DNA病毒,例如HPV和SV-4 0,其致癌作用是通过它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合并中和其生长抑制功能而实现的。
3.多步癌变的分子基础恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段的过程,这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模式所证明。
近年来的分子遗传学研究从癌基因和肿瘤抑制基因的角度为此提供了更加有力的证明。
单个基因的改变不能造成细胞的完全恶性转化,而是需要多基因的改变,包括几个癌基因的激活和两个或更多肿瘤抑制基因的丧失。
以结肠癌的发生为例,在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中,关键性的步骤是癌基因以及肿瘤抑制基因的丧失或突变。
这些阶段梯性积累起来的不同基因分子水平的改变,可以在形态学的改变上反映出来(图7-20))。