甲磺酸伊马替尼结构改造专利综述

广东化工2019年第13期·114·第46卷总第399期甲磺酸伊马替尼晶型相关专利综述王茜，夏宇祥(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏苏州215163)Patent Review of Imatinib Mesilate’s Crystal FormWang Qian,Xia Yuxiang(Patent Examination Cooperation Jiangsu Center of The Patent Office,CNIPA,Suzhou215163,China)Abstract:Imatinib mesylate,the representative of the most excellent anti-leukemia drugs,is a kind of polymorphous substance.In order to break through the patent blockade of the original manufacturers,other applicants tend to focus on the preparation and product of new crystalline forms when submitting patents.In this paper,the patent applications related to imatinib mesylate crystalline forms are introduced,and the patent application proposals in related fields are given.Keywords:imatinib mesylate；crystalline forms；patent通常所说的伊马替尼是甲磺酸伊马替尼(imatinib mesilate)，商品名为“格列卫”(gleevec)，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911303583.4(22)申请日 2019.12.17(71)申请人 杭州沧海帆医药科技有限公司地址 311100 浙江省杭州市余杭区仓前街道文一西路1378号1幢D座406室(72)发明人 赵海峰　(74)专利代理机构 北京展翅星辰知识产权代理有限公司 11693代理人 魏威(51)Int.Cl.C07D 401/04(2006.01)C07C 303/32(2006.01)C07C 309/04(2006.01)(54)发明名称伊马替尼及甲磺酸伊马替尼的合成工艺(57)摘要本发明涉及一种伊马替尼及其甲磺酸盐的合成方法，其包括以下步骤：以3-乙酰吡啶和N ,N -二甲基酰胺二甲基缩醛为起始原料经缩合得到3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，再和2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐成嘧啶环，经硝基还原得到N -(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，和对氯甲基苯甲酰氯酰胺化，再和1-甲基哌嗪亲和取代得到伊马替尼，最后和甲磺酸成盐。

本发明的方法得到的产品杂质少，后处理简单，总收率高，绿色环保安全，适合大规模工业化生产甲磺酸伊马替尼生产工艺。

权利要求书2页 说明书11页CN 111039921 A 2020.04.21C N 111039921A1.一种伊马替尼及其甲磺酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3-乙酰吡啶和N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛经缩合反应得到3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；(2)3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐形成嘧啶环得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；(3)N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺经硝基还原得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；(4)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和对氯甲基苯甲酰氯酰胺化得到4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；(5)4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺和1-甲基哌嗪亲和取代得到伊马替尼；任选的，还包括(6)伊马替尼和甲磺酸成盐。

甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进徐晓霞;闵涛;史为龙【摘要】目的：改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。

方法以4-[（4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3-[4-（3-吡啶基）嘧啶-2-基]-1，3苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。

结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高，并且对环境污染小。

纯度可达99．7％，且单一杂质＜0．1％。

结论新工艺的总收率达81．5％，可工业化生产，前景广阔。

目标产物结构经1 H NMR，ESI-MS得到结构确证。

%Objective To obtain the improved synthesis of imatinib mesylate .Methods 4-[(4-methyl-piperazin-1-yl) methyl〗benzoyl chloride dihydrochloride and 4-methyl-N3-[4-(3-pyridyl) pyrimidin-2-yl]-1,3-phenylenediamine were used as starting raw mate-rial to perform a condensation reaction in the aqueous phase to give imatinib free base , which was then neutralized with methanesulfonic acidto obtain the novel antineoplastic tyrosinase inhibitor imatinib mesylate by the use of a two -step reaction .Results The improved syn-thesis was considered to have the advantages of low cost , easy post-processing, high purity, high yield and environmental pollution with the HPLCpurity≥99.7%and the single impurity<0.1%.Conclusion The total yield ofthe novel method was 81.5%, having an e-nough broad industrial production prospect .The targeted compound structure was confirmed by1 H NMR and ESI-MS.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2014(000)004【总页数】4页(P290-293)【关键词】甲磺酸伊马替尼;水相合成;工艺改进【作者】徐晓霞;闵涛;史为龙【作者单位】南京优科生物医药有限公司，江苏南京210018;南京优科生物医药有限公司，江苏南京210018;南京优科生物医药有限公司，江苏南京210018【正文语种】中文【中图分类】R977.3甲磺酸伊马替尼是瑞士Novartis公司研发的全球第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的酪氨酸激酶抑制剂，经过广泛的临床验证后，被医学界誉为近年来有重大突破性的口服抗癌药物[1,2]。

此能够与ATP竞争性结合处于非激活状态,从而达到控制。

金刚烷是一种含有10个碳原子和16个氢原子的环状四面体烃,其基本结构是椅形环己烷,它是一种高图1
活性,而抗耐药性方面的性质还有待研究。

图2
同样是利用哌嗪上的氮原子易衍生的特性,吉里德科学公司的研究人员将磷酸酯基团引入到类似伊马替尼分子中,希望能够通过生物活性基团磷酸酯实现药物的细胞内靶向[3]。

作为医药领域的巨头,吉里德也早酶蛋白不同活化状态的调节,从而更好地控制肿瘤生长
图3
州新瑞佳生物医药的研究人员在对哌嗪端
过程中则另辟蹊径,将甲基哌嗪单元中的甲基直
到全新结构的药物分子(如图4)。

在体外实。

图4
马替尼中含有苯环分子,本领域熟知苯环分
构,有助于分子保持原有构型,并且易通过
图5
弗大学董事会的研究人员做了类似的工作将与嘧啶环相连的苯环进行氟化,还将与N。