产前应激的研究进展

产前应激的研究进展
摘要：随着现代社会竞争压力的不断加剧，孕妇也承受着不同压力和刺激，处于应激激活状态的孕妇，过度的应激会对母代和子代产生不同的影响，对神经、内分泌系统等也有不同程度的影响，笔者运用文献综述法，总结前人在产前应激的研究进展。

关键词：产前应激；母代；子代；神经；内分泌
应激（Stress）是指机体在各种应激源的刺激下出现的一系列神经内分泌反应，表现为交感神经异常兴奋和下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA轴）持续亢进，进而导致身体机能改变比如疼痛、倦怠，行为情绪异常比如郁闷，抑郁、焦虑等心理问题[1～2]。

应激源多为紧张、压力等负面刺激，产前应激（prenatal stress）对母体和子体均有不同的程度的影响，表现在生理和心理、社会各个方面,孕妇由于特殊时期的心理防线脆弱，容易受到外界应激源的刺激，若长期处于应激状态下流产的风险性增加，胎儿畸形、低出生体重胎儿比例增加。

1、产前应激对母代影响的研究
孕妇产前应激的应激源有多方面的因素，比如，胎儿性别、工作压力、家庭支持缺乏等，这些因素都在一定程度上对母代产生过多过少的影响。

谭樱[3]在对孕妇家庭对胎儿性别偏好对孕妇焦虑、抑郁情绪的相关性研究中发现，孕妇怀孕中期和晚期易出现焦虑，孕中期、分娩前孕妇焦虑评分别为37.86±8.89分，41.21±4.92分，分娩前焦虑程度加重，怀孕次数越多的孕妇焦虑、抑郁得分越高，同时孕妇对怀孕担心得分与抑郁呈正相关，夫妻关系得分、婆媳关系得分与抑郁得分呈负相关，性别偏好不是孕期焦虑、抑郁的主要影响因素。

王小丽[5]对不同妊娠期妇女进行问卷调查发现，城市孕妇的心理应激反应多表现为躯体化、强迫和抑郁，妊娠中晚期反应最显著，人格特质是影响孕妇心理的主要因素，易导致孕妇抑郁和强迫反应。

如果产前刺激源不能及时消除，孕妇往往会出现产前抑郁症，负面心理情绪通过内分泌、免疫机制进而影响孕妇的躯体生理功能，谭樱和王小丽[3-4]的研究都证明明孕中期和孕晚期的不良刺激和孕妇的影响相关性最强，孕妇长期处于应激状态下易出现围产期临床问题比如，习惯性流产、早产、产程延长、产后出血、胎儿窘迫、胎膜早破、剖宫产率上升等等一系列问题，这与焦虑抑郁情绪时体内去甲肾上腺素分泌减少，多巴胺分泌增多有关，也有研究表明孕妇的不良情绪会降低孕妇的免疫力，同时产前抑郁还会导致产后抑郁的增加[6]。

目前国内外对产前应激的研究多是建立在动物实验模型上，认为产前应激对母性行为的影响与雌激素、脑黑质多巴胺能系统、OT神经元等有密切关系。

在产前应激下，雌激素的分泌明显减少影响母性行为，应激损害参与母性行为的黑质多巴胺能系统，雌激素的减少和黑质多巴胺能的受损，OT神经元的调节和保护能力降低，从而损害母性行为[7]。

2、产前应激对子代神经系统的影响研究
产前应激不仅对母代有影响，对于子代的影响更加深远，主要表现在神经系统方面。

人类的神经内分泌系统的发育在胎儿时期已经完成，胎儿所处的环境应激将影响胎儿和婴儿期的发育，甚至产生长期的影响[8]，导致子代智力、语言功能的异常，相关研究表明儿童心理行为疾病率有不断上升的趋势，常见的儿童行为障碍表现在活动过度、兴奋、焦虑、上课注意力不集中，学习记忆力下降等[9]。

儿童的心理行为障碍机制不明，病因尚未确定。

国外研究表明，孕妇的精神创伤往往会导致子代的精神行为异常[10]。

也有研究显示，产前应激可导致子代出现脑形态改变，增加子代的情感反应，损伤下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节[11]。

2.1产前应激对子代神经系统的危害
试验研究表明当应激发生时，大鼠海马组织遭受破坏，随之神经细胞变形或者死亡，从而大鼠的学习记忆能力下降。

若中枢神经系统在机体长期应激状态下，会出现学习、记忆力的下降，应激性精神紊乱，痴呆，加快衰老过程等[12]。

高媛媛，王育梅等[13]对我国1976年的唐山大地震中暴露的孕妇子代进行执行能力和记忆力的测试发现，经历地震的子代记忆能力明显低于未经历地震的子代，尤其是孕中期和孕晚期的孕妇子代，在经历地震的子代中男性执行力明显低于女性。

地震等自然灾害对于孕中期和孕晚期的子代影响更大的原因，多数专家认为胎儿4～6个月，7～9个月是胎儿大脑认知功能发育的关键时期，这一时期的应激源干扰了胎儿认知能力发育，导致认知行为缺失或受损。

钟洁琼[14]的研究证明在怀孕期间遭受家庭暴力的孕妇所产下的子代在学龄期表现出消极的情绪、明显反应激烈、品行问题多等一系列问题，严重影响了子代的社会适应能力和智力。

相关实验室研究显示给予妊娠小鼠束缚应激实验，观察子代在出生30d、50d、60d进行强迫游泳实验和悬尾实验，产前束缚应激小组的子鼠容易表现出绝望，放弃逃生，充分证明了产前应激对子鼠的行为学影响，并且这种影响一直持续到子鼠成年时期[15]。

关于产前应激对子代神经系统的影响机制主要从神经干细胞、神经突触、神经营养因子（BDNF）和环单磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）、钙调蛋白（calmodulin,CaM）和钙调蛋白依赖的蛋白激酶II（CaMKII）、对HPA轴负反馈调节进行研究等等，笔者主要总结如下：
2.2产前应激损害子代神经系统的机制
2.2.1神经干细胞
产前应激引起子代海马神经元及其超微结构的损伤与氧化损伤，成人中枢神经系统干细胞分布在侧脑室壁的室管膜下区和海马齿状回的颗粒下层[16-17]，神经干细胞分化为三种神经细胞：中枢神经系统内神经元，星状胶质细胞，少突胶质细胞。

神经干细胞以较慢的速度不断再生新神经元，但是在损伤、糖皮质激素、锻炼、胰岛素样生殖因子1等作用下，增殖速度加快至成熟神经干细胞，对大脑受到的应激损伤起到修复作用[18-19]。

记忆的形成与海马结构产生新的神经元有关，神经元的产生依赖海马齿状回里大量神经干细胞，
神经干细胞增殖分化的各类神经元迁移至颗粒细胞层迅速具备突出传递功能，形成记忆。

生命早期的不良环境对神经细胞的生长增殖分化有重大的影响，从而改变脑部结构和功能，Wcinstock[20]的研究显示产前应激可导致子代左或混合手使用习惯增加，脑部不对称，形态异常，诱导子代海马CA3区苔藓纤维出芽，Ca2+浓度升高，反应性氧化物增加[21-22]。

海马神经干细胞在急性或慢性应激状态下，增殖减缓[23]，体积缩小[24]。

动物实验研究[25]显示应激状态下5-羟色胺减少，糖皮质激素水平增高，胰岛素样生长因子1下降，从而抑制海马神经发生（增殖、分化、成熟、存活）导致快速持久神经干细胞增殖减少。

Cameron[26]认为应激原的不同，应激强度的大小对神经干细胞造成的影响不同。

短期应激可以激发记忆的形成与强化，长期应激强度大的应激会对大脑造成不良影响，导致情绪、认知、行为障碍[26-28]。

李晖[29]发现在束缚应激条件下海马齿状回神经干细胞增殖加快，这与Czeh[23]Manji[24]的研究有出入，可能是产前应激下子代脑内Ca2+氧化物增多，活化蛋白酶通路，导致子代神经干细胞增殖、分化的修复代偿机制有关。

抗忧郁治疗可以显著改善成年海马神经干细胞的增殖[29]，抑郁症的严重程度和治疗效果与海马体积缩小程度相关[30]，验证了神经干细胞在行为调节方面的作用。

2.2.2、神经突触
神经突触具有传递信息的重要作用同时是神经信息传递的关键部位，突触可塑性对人类学习记忆有至关重要的作用，突触可塑性指突触变化的能力，突触传递效率的异化或抑制，其过程被认为突触形态改变，新突触形成，传递性能建立。

在外界环境刺激下，突触可塑性的稳定靠神经元和神经环路的适应性改变。

突触可塑性是学习记忆的主要机制，在突触前后分布着调节突触的信号分子，对突触的可塑性调节有重要的作用。

突触可塑性分为发育的可塑性，形态的可塑性，传递的可塑性，变现为长时程增强（Long term potentiation,LTP）和长时程抑制（Long term depression,LTD）两种形式，LTP是学习记忆的神经基础之一和突触可塑性的功能指标。

LTP的过程要多种条件：突出前神经末梢兴奋递质的释放的增强，神经递质的通道的开放，突触后膜具备较强的去极化能力增加突触后受体的有效性以及突触后树突棘形态的改变，合成新的蛋白。

多数研究认为产前应激对子代记忆力的影响机制在与海马区神经突触的可塑性，应激导致海马树突重塑，损伤记忆功能。

众所周知，人类的记忆分为长时记忆、短时记忆或陈述性记忆（外显性记忆），程序性记忆（内隐性记忆），陈述性记忆功能依赖海马，其中CA3区对空间辨别性学习记忆的作用最突出[31]，海马结构与记忆能力高度相关。

学习记忆是一个复杂的神经活动过程，该活动建立在中枢神经系统的可塑性，神经网络、环路、突触连接都有不同程度的可塑性，突触连接是关键部位[32]，记忆的形成依赖海马的神经环路实现，海马记忆功能的改变变现为突触可塑性的改变，多数海马脑区损伤的患者表现出记忆能力的下降。

树突棘是神经元突触联系的主要部位，动物实验研究显示神经元树突长度和树突横截面与学习能力呈明显正相关，学习能力强时，明显增大，学习能力下降时，转而缩小。

产前应激对树突结构的改变因年龄和树突所在脑区的不同而不同[33]。

海马结构的完整性对于学习记忆十分重要，海马内嗅区可以长期保
存记忆但是不参与记忆的获取过程。

海马同时参与脑部应激反应，在应激和皮质醇激素过高的状态下海马容易遭受损伤，与海马区肾上腺皮质激素受体高水平相关[34-36]。

影响学研究[37]显示，应激导致海马体积缩小，与树突萎缩和神经元丢失有关。

大量动物实验研究和临床研究显示应激状态下海马神经元发生形态改变，神经树突萎缩，增殖减缓，齿状回神经受损，海马树突突触形态改变，从而损伤记忆功能。

马学萍[38]研究显示，长期慢性应激比短期高强度应激对海马结构器质性改变影响更大，关素珍[39]研究同样显示孕期在温和长期应激刺激下的母鼠子代海马结构模糊，细胞形态不规则，间隙增大，神经元细胞核膜内陷，核仁减少，出现空泡，部分神经细胞出现脱颗粒现象，提示孕期的慢性应激损伤子代大鼠海马神经细胞，影响海马功能，导致大鼠记忆力下降。

同样多数研究也证实了急性应激对海马结构无显著影响，慢性应激和高GC 血症会引起海马神经元功能和形态的改变。

海马损害同时加重神经内分泌的影响。

形态学改变表现在海马CA区椎体细胞的萎缩死亡，齿状回颗粒细胞的再生减少和萎缩，CA1椎体细胞的萎缩等器质性改变。

2.2.3、BDNF和CREB
神经营养因子包括神经生长因子、脑源性神经生长因子（BDNF）、神经营养因子-3。

BDNF是神经营养因子家族中的重要成员，由252个氨基酸组成，由中枢神经系统的神经元和星行胶纸细胞产生，广泛分布于脑内，海马CA1、CA3区椎体细胞和齿状回颗粒细胞分布最广泛[40]，对于神经元功能和神经发生、突出可塑性有至关重要的意义[41]。

BDNF在神经元受到损害时起到保护促进神经再生的作用，WalTno[42]发现BDNF对缺氧缺血损伤的CA1神经元起到保护作用，同时诱导齿状颗粒细胞存活，同时多数体外实验也证实了BDNF的丢失可导致神经细胞的凋亡，BDNF对缺氧神经元保护作用确切。

同时BDNF对海马和其他脑区的神经组织（5-羟色胺能神经元、多巴胺能神经元）有营养作用，彭贵军[43]的研究显示外源性BDNF可以减少缺血性脑组织梗死面积，延迟半影区神经元细胞死亡。

BDNF显著促进海马神经存活，对痴呆模型的学习和记忆功能有保护作用[44]，并且可以显著改善慢性应激空间的学习记忆损害。

BDNF通过靶源性、自分泌、旁分泌方式激活细胞内信号转导，发挥生物学效应[45]，对各种类型的神经元都有分化、增殖、营养、成熟的作用[46]，增加突触联系，影响神经元可塑性和神经递质、神经因子合成[47]，并且参与学习、行为情绪的调控[48]，与长时增强效应和学习记忆相关。

BDND缺乏可导致海马区神经元再生障碍，间接引起神经毒性，导致神经元的萎缩和凋亡，还可以诱发抑郁症[49]。

研究发现短时社会孤独应激即可以明显降低海马齿状回和CA3区的BNDFmRNA水平，损伤记忆功能。

在老年痴呆患者海马和皮层同样发现BNDFmRNA水平及蛋白表达下降。

环单磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）作为记忆功能蛋白早在上个世纪就被发现，由341个氨基酸组成，CREB的磷酸化产物（P-CREB）在大脑皮层和海马均有广泛的表达[50]，以海马齿状回外颗粒层星形细胞的细胞核内表达最深[51]，其次为CA3、CA1区[52-54]。

CREB参与神经元的发生，突触可塑性的形成，同时可以修复神经细胞。

CREB被认为调节中枢神经系统的关键因子，与长时记忆的形成有密切关系，同时调控情绪，行为。

CREB在外界应激下通过被蛋白激酶A磷酸化，引发下游效应包括激活长时记忆相关的基因表达
引发长时程记忆，大量实验证明CREB活性降低抑制长时记忆形成，同时CREB数量和活性的增强有助于长时记忆的形成。

Shafer[55]研究显示痴呆大鼠模型的CREB含量显著小于正常大鼠模型，并且下降程度越大，空间学习记忆能力越低。

毛凤霞[56]通过妊娠期大鼠应激模型，通过矿场实验，Y型电迷宫实验和免疫组化实验来研究应激状态下CREB、BDNF在海马组织表达的变化，结果HE染色显示子鼠海马齿状回颗粒细胞体积肿胀，数量减少，排列较乱、疏松不齐；CREB免疫反应呈阳性，在海马CA1、CA2、CA3区、齿状回颗粒细胞层均有表达痕迹；BDNF免疫反应阳性，在海马CA1、CA2、CA3区、齿状回也发现表达迹象，表达低于无应激刺激的大鼠。

产前应激导致BDNF和CREB含量下降的机制：早期应激可以持续升高机体GC水平，GC影响子代途径有母体高GC状态引起子宫和胎儿体内的血流量减少，影响大脑结构发育；孕鼠体内GC增高导致胎儿体内的GC水平增高；孕鼠体内GC导致CRH释放，到达子宫促使胎儿GC水平升高。

过高的GC与海马内GR结合，海马区细胞处于兴奋性神经毒性环境，影响脑部神经营养因子，引起神经生长因子、BDNF、神经营养因子-3水平下降[57]，长期应激导致海马BDNF表达水平下降[58-69]，抑制海马神经发生，学习记忆功能减退[60]。

2.2.4、钙调蛋白（calmodulin,CaM）和钙调蛋白依赖的蛋白激酶II（CaMKII）
CaM是细胞内重要的信号转导分子，以可溶性游离状态和颗粒结合性与酶蛋白和其他蛋白结合两种形式存于细胞内，CaM随着Ca2+的浓度高低呈现可逆性的结合或游离，当Ca2+的浓度高时CaM从游离状态转变为结合状态。

产前应激导致子代大鼠海马神经细胞内的CaM表达显著下降，CaM与Ca2+结合下降，Ca2+/ CaM
复合物减少。

CaM激酶CaMKII，广泛分布于脑组织中，组成突触后致密物的一部分（20%-30%），通过自身磷酸化形成和维持LTP，参与学习记忆过程。

CaMKII通过对细胞周期相关蛋白的表达（CaMKII在雌性子代的上调和雄性子代的下降）间接影响海马神经细胞的增殖和分化，导致海马神经细胞的凋亡，损伤海马组织形态。

杨琨[61]的研究显示产前束缚应激模型下，子代CaM的表达显著降低，证明了产前应激对子代海马神经细胞内Ca2+摄取和转运、调节能力下降，雌性子代CaMKII的表达升高，雄性子代CaMKII表达降低，可能与雌性子代空间学习记忆能力受损补偿有关。

2.2.5、对HPA轴负反馈调节假说
陶玺宬[62]研究显示产前应激损伤HPA轴，导致HPA轴重新编程，进而影响CA1区神经元树突，表现为树突形态简单，密度减少。

海马是应激反应的靶区和同时是高位调节中枢，应激状态下海马抑制HPA轴，通过合成促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和垂体加压素，促肾上腺皮质激素释放激素促使垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），进而促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素（GC），糖皮质激素与海马和大脑区域的糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）结合，反馈性抑制CRH和ACTH。

产前应激导致脑区糖皮质激素受体和盐皮质激素受体减少，HPA轴的负反馈机制受损，进而加重机体的高GC状态，长期GC浓度过高，导致海马神经细胞萎缩，轴突末梢发生结构改变，损耗突触囊泡，进而影响神经干细胞增殖，海马组织受损，
对HPA轴的反馈作用减弱，循环往复，最终导致海马结构的变形，颗粒细胞减少，学习记忆赖以形成的海马进行性加重。

3、产前应激对内分泌影响的研究进展
产前应激对神经系统的影响无一不与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的持续亢进，GC分泌增多有关[63]。

HPA轴在人体的应激反应中处于核心地位，是人体神经内分泌网络的枢纽，作用是调节人体内环境的稳定，对外界刺激做出必要的生理和心理反应,GC是HPA轴分泌的主要激素，对三大类营养物质代谢具有重要影响，如果机体长期处于应激状态，HPA轴亢进，GC分泌不断增多，达到一定的数值便会导致内分泌、免疫、神经多个系统的紊乱。

多数学者建立的应激反应动物模型有力证明了应激反应和低出生体重儿、焦虑、抑郁、HPA轴功能改变、学习记忆、行为异常等的关系，并对影响机制进行了详细的阐述，但是孕期应激对子代HPA轴的影响没有足够的关注，相关研究表明产前应激反应不仅通过HPA轴对神经、内分泌等系统产生影响，而且对子代HPA轴也会产生影响。

应激的性质、持续时间、程度、子代的性别和不同年龄阶段对HPA 轴都会产生不同影响[64]。

有关研究表明孕期应激和产后初期母子分离的大大增加了HPA轴的活性，进而导致促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质酮分泌量的大范围变化，导致神经精神障碍等[65]。

范俊明[66]对妊娠期母鼠进行不同程度刺激，子鼠在青春前期HPA轴水平降低，青春后期水平明显升高，复合刺激产生的影响明显高于单因素刺激，证明应激对子代发育年龄相关的HPA轴功能有显著的改变作用，母体应激可导致子体HPA反应时期延长直至青春后期进入高敏感期。

孙红爽等[64]给予高热量喂养大鼠持续5周慢性刺激，再给予一次急性应激，目的在于较大力度的激活HPA轴，最后分别检测急性应激前后血液促肾上腺素皮质激素、皮质醇和血糖的变化，胰岛素耐量实验结果显示高热量喂养大鼠基础血糖明显升高，同时出现血脂的异常，有力证明HPA轴长期处于应激状态导致出现严重的胰岛素抵抗和血脂异常。

关于应激对于胰岛素抵抗的相关性研究目前比较少，产前应激对胰岛素的影响还有待进一步的研究探讨。

4、小结
现代心身医学理论认为，75%的疾病发生于心理社会因素有关，应激就是心理社会因素致病的主要途径，长期处于应激状态的病人在治疗效果不理想，甚至病情加重，预后差[67]。

产前应激作为非特异性的应激源严重影响母体的功能和胎儿的安全，还对子代的神经、内分泌等系统有深远的影响，不利于子代的健康成长，产前应激影响子代海马区神经细胞的功能和形态，降低子代的学习记忆能力，同时对子代的情绪造成负面影响，其机制仍需大量前瞻性研究。

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