急性药物性肝损伤诊治建议(草案)
发表者：孙聪 (访问人次：2981)
中华消化杂志2007年11月第27卷第11期Chin J Dig，November，2007，Vo1．27，No．11中华
医学会消化病学分会肝胆疾病协作组
药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题。在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。其中，急性肝损伤是药物性肝病最常见的发病形式，约占报道病例数的90 以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝毒性临床监测和防治的重点[1]，也是临床医师执业过程中可能遇到的职业风险问题。根据国内13个地区16家大型综合医院多中心大宗病例统计，近5年来急性药物性肝损伤住院病例数有逐年增加趋势。因此，有必要提出我国急性药物性肝损伤诊治意见，以期进一步规范和提高我国药物性肝病的临床诊治水平。
一、急性药物性肝损伤的定义和分型
急性药物性肝损伤是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内_2]，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年[3“]。为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致，建议采用国际共识意见[5]规定的统一术语“肝损伤”(1iver imury)。根据用药后发生血清生化检测异常情况，将肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶(ALT)或结合胆红素(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬氨酸转氨酶(AsT)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。由于不同药物导致急性肝损伤的靶位不同，采用国际共识意见的分类标准有助于识别某些已知药物肝毒性反应特点。根据用药后血清酶升高的特点，将药物相关性急性肝损伤分为3种类型[5]。①肝细胞性损伤
(hepatocellular i~ury)：主要表现为ALT水平明显升高，常先于TB水平升高和显著大于ALP升高水平，其临床诊断标准为血清ALT 升高至少超过正常值上限2倍，血清ALP正常；或ALT／ALP升高倍数比值≥ 5。②胆汁淤积性肝损伤(cholestatic liverinjury)：主要表现为ALP水平升高先于转氨酶，或者ALP水平升高比转氨酶水平升高更明显，其临床诊断标准是血清ALP活性超过正常值上限2倍，血清ALT正常；或ALT／ALP升高倍数比值≤ 2。③混合性肝损伤：即血清ALT 和ALP水平同时升高，其中ALT水平升高必须超过正常值上限2倍，ALT／ALP升高倍数比值在2～5之间。在药物诱导的肝细胞性损伤时，有明显临床意义的肝脏血清检测情况是：①ALT水平升高超过正常范围上限的8～10倍，可明确肝脏实质细胞受到损伤[6]。②药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，其血清检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP 正常。③既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化通信作者：许建明，230022合肥，安徽医科大学第一附属医院消化科
(Email：xjml017@yahoo．eom．cn)
·共识与指南·
而导致的凝血功能障碍(凝血酶原时间国际标准化比值INR≥ 1．5)及任何程度的意识改变(肝性脑病)，则定义为急性肝功能衰竭(acute liver failure)[83，有紧急肝移植的指征。二、急性药物性肝损伤临床分析线索及其诊断标准(一)临床分析线索急性药物性肝损伤没有特异的临床征象或标志，诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持力度。在急性药物性肝损伤诊断过程中，特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断，强调收集详细的用药史及其肝损伤反应过程的临床数据，从而获
得与药物反应特征有关的临床标识性证据[4]。急性药物性肝损伤的主要临床分析内容及其诊断线索如下。
1．是否完全排除肝损伤的其他病因?应追问患者既往有无肝脏或胆道疾病史以及嗜酒史。需通过多种检查手段，仔细分析排除现症肝损伤是否因为肝炎病毒(包括HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、Herpes病毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变、职业或环境毒物所致的肝损伤等[9]。
2．是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征?药物暴露必须出现在肝损伤发生前，才能考虑药物诱发肝损伤。急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征是：首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5～90 d 内；停药后肝脏异常升高指标一般迅速恢复；再次服用该药后又出现肝脏指标明显异常(再用药反应阳性)[1 。后者是评价药物性肝损伤关联性非常强的诊断依据，但应注意故意再用可疑肝毒性药物是有害的[5 。此外，再用药并不总会导致肝损伤复发；每种药物诱发肝损伤的潜伏期变化较大，可从数天到12个月；在严重病例中，停药后肝酶水平下降，但伴有肝功能指标恶化时，可能提示即将出现肝功能衰竭而不是病情改善，需结合临床全面分析，综合判断[9]。
3．肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征?某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和(或)免疫过敏反应全身征象，在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据_4]。然而，具有潜在肝损伤的药物众多，各种药物肝毒性发生率及其所致肝病的临床征象不一，尚缺乏详尽描述各种药物肝毒
性数据库资料，尤其中草药和保健药更难以获得有关药物不良反应的参照资料。因此，对于肝毒性不明的可疑药物，尚需上网检索，尽可能获得有关药物肝毒性的报道性信息，依此作为诊断药物性肝损伤的重要参照信息。
(二)临床诊断标准
在综合分析上述临床线索的基础上，对临床诊断药物相关性肝损伤病例可作出下列3种关联性评价_l 。1．诊断标准：①有与药物性肝损伤发病规律相一致的
维普资讯 史堡盘查 0o7年11月第27卷第11期Chin J Dig，November，2007，V01．27，N0．11潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～9O d内，有特异质反应者潜伏期可< 5 d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可> 90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤ 15 d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤ 30 d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降> 5O％(高度提示)，或30 d内下降≥ 5O (提示)；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降≥ 5O 。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的① +②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。2．排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期> 15 d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤> 3O d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降< 5O ；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降< 5O％。③有导致肝损伤的其他
