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血红素氧合酶1与类风湿关节炎相关性探讨血红素氧合酶1（Heme Oxygenase-1，HO-1）是一种调节细胞应激和抗氧化应激反应的重要酶。
近年来的研究发现，HO-1在多种炎症性疾病的发展中起着重要的调节作用，其中包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）。
RA是一种以关节炎为主要表现的慢性炎症性关节炎，其发病机制复杂且不完全清楚。
研究表明，HO-1在RA患者关节组织中的表达水平显著降低。
HO-1的降低可能导致关节炎的发展和炎症的加重。
HO-1调节的缺失也可能导致免疫系统的功能紊乱和自身免疫的进一步发展。
HO-1通过多种途径调节关节炎的发展。
HO-1能够调节炎性细胞因子的产生和释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等。
HO-1的表达水平下调会导致炎症因子的过度释放和炎症的长时间持续，从而加重RA的病情。
HO-1还具有抗氧化应激和抗炎作用。
RA患者关节组织中常常存在氧化应激现象，HO-1的降低可能导致氧化应激的累积，从而加剧关节损伤。
HO-1的上调则可以抑制氧化应激的发生，保护关节组织免受炎症的伤害。
进一步研究发现，HO-1调节的缺陷与RA的发展风险相关。
一些研究表明，HO-1基因多态性与 RA 的易感性有关。
具有某些突变的HO-1基因可能导致HO-1表达水平下调，从而增加了RA的发生风险。
HO-1在治疗RA中的应用也受到了研究者的关注。
实验证实，通过上调HO-1的表达水平，可以缓解关节炎的炎症症状，减轻病情并改善患者的生活质量。
HO-1在RA的发展中起着重要的调节作用，其表达水平的下调可能与RA的发展风险相关。
HO-1的上调可能通过抑制炎症因子的释放和抑制氧化应激的发生，发挥抗炎和保护关节组织的作用。
进一步研究HO-1与RA的关系，有助于深入了解RA的发病机制，为临床治疗提供新的靶向治疗策略。
2型糖尿病患者血清胆红素水平与糖尿病病程负相关胆红素是循环中衰老红细胞被分解和破坏的代谢产物。
胆红素异常升高是肝功能受损严重程度的标志物之一。
近年来的研究表明，生理情况下胆红素是机体内一种重要的抗氧化和抗炎因子[1]。
胆红素不仅能够降低心血管疾病[2]和糖尿病的发病[3]，同时低胆红素水平也是糖尿病并发症的危险因素[4⁃5]。
由于生理情况下体内胆红素主要由血红蛋白代谢生成的血红素转化而来，有研究发现即便在无糖尿病肾病的患者中，血红蛋白也可随着糖尿病病程延长而逐步下降[6]。
因此推测血清胆红素水平及其抗氧化能力有可能与糖尿病病程也存在类似关系。
本研究拟通过对住院2型糖尿病患者回顾性的调查，分析在生理范围内胆红素水平与2型糖尿病病程的关系及其可能的临床意义。
对象与方法一、研究对象选择2013年1月至2015年6月在宁波市第一医院内分泌科住院的2 383例2型糖尿病患者为研究对象。
2型糖尿病的诊断参照《中国2型糖尿病防治指南（2010版）》的标准。
胆红素界值参考本单位中心实验室建立的参考范围。
主要排除标准：胆红素等主要研究指标缺失；既往有肝脏疾病或本次住院检查发现肝功能异常[丙氨酸氨基转移酶（ALT）>50U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）>40 U/L，总胆红素（TBil）>25mol/L，间接胆红素（IBil）>17 mol/L，直接胆红素（DBil）>8 mol/L，ɤ谷氨酰转肽酶（GGT）>60 U/L，上述指标任何一项超过正常参考值上限]；伴有糖尿病急性合并症、感染等应激情况；伴有恶性肿瘤；合并妊娠；严重肾功能不全（血肌酐>176 mol/L）；长期使用糖皮质激素等。
共有1 111例患者被排除，其中包括：资料不全29例，合并肝病或肝功能异常者885例，糖尿病急性并发症31例，感染102例，肾功能不全21例，恶性肿瘤28 例，妊娠7 例，长期使用糖皮质激素8 例。
血红素氧合酶-1与呼吸系统疾病张德信【摘要】对于血红素氧化酶( Hemeoxygenase,HO)的研究,最早可追溯到1968年.Tenhunen首次对其进行了描述.20世纪80年代中末期,在动物和人体的肝脏、脾脏、肺、脑和睾丸等组织中分离纯化获得HO及HO的同工酶.迄今为止,发现血红素有三种同工酶,HO-1、HO-2、HO-3.HO-1主要的功能是分解血红素,催化血红素生成一氧化碳(CO)、铁和胆绿素,具有高度可诱导性,高热、高氧、内毒素和炎性因子等多种刺激均可诱导其表达增加,参与抗炎、抑制细胞增殖及凋亡、扩张血管等各种保护性的生理过程.鉴于其上述多种生理功能,从分子生物学到基因表达调控,再到临床研究,特别是在呼吸系统的研究越来越广泛深入.【期刊名称】《陕西医学杂志》【年(卷),期】2012(041)001【总页数】4页(P107-110)【作者】张德信【作者单位】西安交通大学医学院第二附属医院呼吸内科,西安710004【正文语种】中文【中图分类】R56对于血红素氧化酶（Hemeoxygenase，HO）的研究，最早可追溯到1968年。
Tenhunen首次对其进行了描述。
20世纪80年代中末期，在动物和人体的肝脏、脾脏、肺、脑和睾丸等组织中分离纯化获得HO及HO的同工酶。
迄今为止，发现血红素有三种同工酶，HO－1、HO－2、HO－3。
HO－1主要的功能是分解血红素，催化血红素生成一氧化碳（CO）、铁和胆绿素，具有高度可诱导性，高热、高氧、内毒素和炎性因子等多种刺激均可诱导其表达增加，参与抗炎、抑制细胞增殖及凋亡、扩张血管等各种保护性的生理过程。
鉴于其上述多种生理功能，从分子生物学到基因表达调控，再到临床研究，特别是在呼吸系统的研究越来越广泛深入。
1 HO－1基因调控人类HO－1基因长度大约有14kb，定位于染色体22q12，含有4个内含子，5个外显子。
人、大鼠、小鼠和鸡HO－1基因的5＇端有相应的调节元件，包括应激反应元件、缺氧诱导反应元件、热休克反应元件和金属调节元件等。
HO-1基因转染对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的实验研究的开题报告一、研究背景心肌梗死是一种常见的危及生命的心脏病，其主要病因是冠状动脉血管阻塞所导致的心肌缺血及其再灌注损伤。
目前，尽管针对心肌梗死的治疗手段不断提升，但对于心肌缺血再灌注损伤的治疗仍未有明确的有效疗法。
因此，寻找更有效的防治手段迫在眉睫。
一些研究表明，HO-1（血红素氧合酶-1）在心肌缺血再灌注损伤中具有保护作用。
HO-1是一种应激诱导蛋白酶，它可以调节细胞内的氧化还原平衡，减少细胞膜的破坏，从而保护细胞免受氧化应激的损害。
因此，通过增加组织中HO-1的表达来预防心肌缺血再灌注损伤是可行的，但是目前并未有系统性和全面性的实验研究。
二、研究目的本研究旨在通过将HO-1基因转染到大鼠心肌中，探究HO-1在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用，为寻找更有效的心肌缺血再灌注损伤防治手段提供基础研究支持。
三、研究内容1.构建HO-1基因转染体系为了将HO-1基因成功地转染到心肌细胞中，我们将采用质粒转染的方式。
首先，将HO-1 cDNA克隆到质粒载体中，然后，将质粒转染到培养的心肌细胞上。
最后，通过PCR、Western blot和免疫荧光等方法验证HO-1基因的表达。
2.建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型使用大鼠作为实验动物，通过结扎主动脉造成心肌缺血，并在一定时间后进行再灌注。
通过心电图、生化指标和病理学检查来确定心肌缺血再灌注损伤的成功建立。
3.检测心肌细胞的氧化损伤程度以及HO-1的保护作用通过采用MDA测定法、GSH/GSSG比值分析等方法检测心肌组织的氧化损伤程度，同时使用HO-1基因表达和HO-1抑制剂来检测HO-1在缺血再灌注损伤中的保护作用。
四、研究意义和预期结果本研究通过将HO-1基因转染到大鼠心肌中，旨在探究HO-1在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用。
预计研究结果可以为寻找更有效的心肌缺血再灌注损伤防治手段提供基础研究支持，提高对心肌梗死及其治疗方法的认识。
2型糖尿病患者外周血单核细胞血红素氧化酶1的表达刘敏;母义明;喻丽华;窦京涛;陆菊明;潘长玉【期刊名称】《中国糖尿病杂志》【年(卷),期】2007(015)009【摘要】目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者外周血单核细胞中血红素氧化酶1(HO-1)的表达及其与颈动脉内膜中层厚度(IMT)的关系.方法用RT-PCR测定38例T2DM患者和20例正常人外周血单核细胞中HO-1 mRNA水平,超声测定颈动脉IMT.结果 T2DM组单核细胞HO-1的表达明显高于对照组,与血浆TC和HbA1c独立相关.增高的颈动脉IMT与HO-1的表达呈独立正相关.结论 T2DM患者外周血单核细胞中HO-1的高表达表明了氧化应激的存在,可能与高胆固醇血症和长期高血糖有关.HO-1在早期颈动脉粥样硬化中可能发挥着重要的作用.【总页数】3页(P549-551)【作者】刘敏;母义明;喻丽华;窦京涛;陆菊明;潘长玉【作者单位】100853,北京,中国人民解放军总医院内分泌科;100853,北京,中国人民解放军总医院内分泌科;100853,北京,中国人民解放军总医院内分泌科;100853,北京,中国人民解放军总医院内分泌科;100853,北京,中国人民解放军总医院内分泌科;100853,北京,中国人民解放军总医院内分泌科【正文语种】中文【中图分类】R5【相关文献】1.新疆维吾尔族2型糖尿病患者外周血单核细胞核因子-κB和糖皮质激素受体的表达及意义 [J], 张燕;沈林2.前列地尔对2型糖尿病患者外周血单核细胞TLRs信号通路及糖代谢、肾功能的影响 [J], 张雪雁;王岩;黄玫;陈瑛;王新兰3.2型糖尿病患者外周血单核细胞血红素氧合酶-1表达水平与氧化应激的相关性[J], 邹艺;薛耀明;易正山;沙建平;卓凤婷;曾展军4.2型糖尿病患者外周血单核细胞中血红素氧化酶-1表达及其与颈动脉内膜早期粥样斑块厚度的关系 [J], 刘敏;母义明5.阿托伐他汀对2型糖尿病患者外周血单核细胞TLR4表达的影响 [J], 陈海英;安伶;叶盛开;温洁;任霞;朱爽;陈杰;杜颖因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Keap1、Nrf2和HO－1在大鼠应激性胃溃疡中的表达黄攀;陆瀚文;周峥嵘;宋广浩;安珂;张庄;丁威【摘要】探讨Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白－1（Kelch－like epichlorohydrin－associated protein 1，Keap1）／核因子E2相关因子2（nuclear factor－E2－related factor 2，Nrf2）／血红素氧合酶－1（heme oxygenase 1，HO－1）信号通路在应激性胃溃疡发生及发展中的作用。
建立大鼠水浸束缚应激性（water immersion and restraint stress，WRS ）胃溃疡模型，按Guth标准计算溃疡指数（ulcer index，UI），应用免疫组织化学检测Keap1、Nrf2、HO－1在胃黏膜组织中的定位和表达情况。
结果表明，WRS处理7 h后，大鼠胃黏膜出现明显的点线状出血；WRS处理前后，Keap1、Nrf2、HO－1蛋白均主要定位于大鼠胃底腺细胞胞质中，其中Nrf2在溃疡周围胃底腺细胞胞核中也有表达；WRS处理7 h后，Keap1表达量显著降低（P＜0．05），于7 d后恢复至正常水平，而HO－1表达量显著升高（P＜0．05），于3 d后恢复至正常水平；Nrf2恢复3 d 后表达量显著升高（P＜0．05），随后出现下降。
WRS处理后，Keap1、Nrf2、HO－1在大鼠胃黏膜中的定位和表达量均出现变化，提示Keap1／Nrf2／HO－1信号通路可能在应激性胃溃疡的发生及发展过程中发挥了一定抗应激作用。
【期刊名称】《江苏农业科学》【年(卷),期】2016(044)012【总页数】3页(P280-282)【关键词】应激性胃溃疡;Keap-1;Nrf2;HO-1;大鼠【作者】黄攀;陆瀚文;周峥嵘;宋广浩;安珂;张庄;丁威【作者单位】江苏大学医学院，江苏镇江212013;江苏大学医学院，江苏镇江212013;江苏大学医学院，江苏镇江212013;江苏大学医学院，江苏镇江212013;江苏大学医学院，江苏镇江212013;江苏大学医学院，江苏镇江212013;江苏农林职业技术学院，江苏句容212400【正文语种】中文【中图分类】S858.91应激性胃溃疡是动物受到环境应激后，交感神经系统（SNS）兴奋性升高，血管收缩，引起胃黏膜缺血、缺氧、抵抗力下降，从而产生的急性出血性损伤［1］。
血红素氧合酶-1与急性肺损伤血红素氧合酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)是一种血红素降解的催化酶，在NADPH 和细胞色素P-450还原酶及分子氧作用下，HO-1催化血红素降解为胆绿素、CO和铁，前者还原成胆红素后具有很强的抗氧化能力，后者是一种重要的信使分子。
近年研究发现，HO-1及其酶解产物胆红素、CO、转铁蛋白共同发挥着抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡和改善组织微循环等作用，广泛参与心、脑、肺、肝、肾等组织细胞的抗氧化应激损伤，是机体最重要的内源性保护体系之一，尤其是其组织器官的保护作用已逐渐成为目前研究的一个热点，本文阐述HO-1与急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的研究进展。
1、HO–1的生物学特性HO–1为诱导型，HO-1基因内含有HSE元件，与HSP70和应激蛋白P32结构类似，所以有人将其归入HSP家族，亦称为HSP32。
分子量为32kD，热休克处理在引起HSP70表达上调的同时也导致HO-1的表达上调。
且热休克对大鼠心肌线粒体呼吸功能的保护作用与这两种应激蛋白均有关。
生理状态下，在网状内皮细胞系统和骨髓表达，肝脏、脾脏中高浓度存在，可被多种物质或刺激因素诱导表达，如四氯化碳、扑热息痛、重金属、血红素及其衍生物、炎性刺激、应激、生物激素、低氧等应激状态均可使细胞内HO-1的活性上调[1]。
而多数金属卟啉是HO-1的抑制剂，如锌原卟啉及锡原卟啉等，可抑制HO-1的表达和活性。
现已证实HO-1是一种应激蛋白，HO-1在正常情况下低表达或不表达，但在应激状态下HO-1适量表达可以减轻细胞损伤、蛋白质氧化及脂质过氧化，减轻血管紧张素Ⅱ引起的内皮细胞损伤，对血管损伤的修复有潜在保护作用。
研究表明，CO诱导HO-1活性增强可减轻内皮细胞的氧化损伤和凋亡，降低培养的内皮细胞对H2O2造成的氧化性损伤的敏感性，血红素诱导的HO-1活性增加可减少过氧亚硝基引起的主动脉内皮细胞的凋亡[2]，HO-1的体内外诱导均能提供抗氧化应激的保护作用，Grosse等[3]在培养的人内皮细胞研究中发现，L丙氨酸( L-alanine)可使HO-1活性增加，并降低H2O2的细胞毒性作用。
2型糖尿病患者血清血红素氧化酶【摘要】目的：探讨2型糖尿病（t2dm）患者血清血红素氧化酶-1（ho-1）水平与胰岛素抵抗的相关的关系。
方法：采用elisa 法和放免法检测80例t2dm患者（t2dm组）和50例健康体检者（对照组）的血清ho-1水平、空腹血糖（fpg）和胰岛素水平，并计算homa-ir。
结果：t2dm组患者的血清ho-1水平、homa-ir和fpg水平明显高于对照组，差异均有统计学意义，p0.05。
1.2 方法所有入选对象均空腹10～12小时，次晨空腹采静脉血，采用肝素钠抗凝，离心后置于-80℃待检。
血浆ho-1检测采用elisa 法，试剂盒由海研生实业有限公司提供，严格按说明书进行操作。
血浆胰岛素检测采用电化学发光免疫法（eclia），试剂盒由罗氏公司提供。
采用稳态胰岛素评价指数（homa-ir）评估胰岛素抵抗情况。
空腹血糖（fbg）采用葡萄糖氧化酶法检测，试剂盒由深圳迈瑞有限公司提供。
1.3统计学处理采用spss17.0统计分析软件包进行数据处理。
ho-1、homa-ir和fpg等计量数据采用平均值±标准差（±s）表示，两组间各检测数据比较采用t或t’检验。
性别、吸烟史、饮酒史和高血压史等计数资料采用pearson卡方检验。
ho-1与homa-ir和fbg的相关性采用spearman相关分析。
以p<0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 t2dm组和对照组患者血清ho-1水平、homa-ir和fpg水平的比较见表1。
2.2 t2dm患者血清ho-1水平与homa-ir和fpg的关系 t2dm患者血清ho-1水平与homa-ir（γ=0.269，p<0.01）呈显著正相关，与fpg（γ=0.436，p<0.01）呈显著正相关。
调整年龄、性别和血脂等混杂因素影响后，血清ho-1水平仍与homa-ir（γ=0.208，p<0.01）呈显著正相关，与fpg（γ=0.272，p<0.01）呈显著正相关。
血红素氧合酶-1与缺血-再灌注损伤曹学锋;格日力【期刊名称】《中国民族民间医药》【年(卷),期】2012(021)012【总页数】2页(P30-31)【关键词】血红素氧合酶;缺血-再灌注损伤【作者】曹学锋;格日力【作者单位】青海大学医学院高原医学研究中心中心,青海西宁810000;青海大学医学院高原医学研究中心中心,青海西宁810000【正文语种】中文【中图分类】R34血红素氧合酶 (HO)是生物体内催化血红素分解代谢的限速酶。
血红素氧合酶－1(heme oxygenase－1，HO－1)在许多重要的生理和病理过程中起重要作用，氧化应激时对细胞组织发挥保护作用，减轻组织损伤。
HO－1与缺血再灌注损伤的发生发展密切相关。
本文就HO－1在缺血－再灌注损伤的发生发展的关系作一综述。
1 血红素氧合酶概述1.1 血红素氧合酶 (heme oxygenase，HO)血红素氧合酶存在于人类和哺乳动物体内，已发现3种HO的同工酶，分别为HO－1、HO－2和 HO－3。
它们是不同基因编码的产物，广泛存在于哺乳动物的多数体细胞中。
HO是血红素降解的起始酶和限速酶，它能催化血红素在体内氧化分解形成胆绿素、一氧化碳 (CO)和铁(Fe2+)。
胆绿素在体内立即被胆绿素还原酶作用生成胆红素，而铁离子诱导铁蛋白的合成。
1.2 HO－1HO－1即热休克蛋白32(heat shock protein，HSP32)，又称诱导型HO－1，是一种拮抗氧化应激的抗氧化酶，分子量为32 kD，广泛分布于全身组织，尤其是单核细胞、巨噬细胞系统的微粒体中，以心、肺、肾、脾脏、肝脏、骨髓和网状内皮细胞中活性最高。
人HO－1大约有288个氨基酸，HO－1基因定位于人染色体22q12，HO－1基因含有4个内含子，5个外显子［1］。
HO－1能被各种引起细胞氧化应激的损伤因素所诱导，包括血红素、高氧、缺氧、热休克、内毒素、过氧化氢、细胞因子、紫外线、重金属和一氧化氮(NO)等，这些诱导剂的共同特征是可以产生氧化应激。
内质网应激氧化应激及JNK通路与2型糖尿病侯志强李宏亮李光伟卫生部中日友好医院内分泌代谢病中心胰岛β细胞功能受损和外周组织胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)发病中的两个重要方面。
目前研究发现T2DM时内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）和氧化应激（oxidative stress）被激活，而且二者之间可相互作用相互影响，并共同活化了c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinasse,JNK）通路参与了T2DM的发生发展。
本文将内质网应激、氧化应激及JNK通路在导致胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中的作用及机制作一综述。
1．内质网应激与2型糖尿病内质网（endoplasmic reticulum，ER）是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。
ERS 是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。
目前研究发现ERS在T2DM的胰岛β细胞功能受损、调亡及外周胰岛素抵抗中占据着重要的地位[1,2]。
1.1 内质网应激与胰岛β细胞胰岛β细胞具有高度发达的内质网，在正常生理情况下，机体可通过ERS的PERK（RNA激活蛋白激酶的内质网类似激酶）-真核细胞翻译起始子（eIF2）磷酸化途径影响胰岛素的合成，调节β细胞胰岛素分泌功能[3]。
但是，过度的ERS可能导致胰岛β细胞功能受损，甚至细胞调亡。
Scheuner D等[4]研究发现eIF2α突变纯合子鼠其胚胎和新生鼠体内均存在着严重的β细胞缺乏及胰岛素含量显著降低，杂合子突变鼠在高脂喂养后尽管胰岛的大小与野生型鼠无明显差别，但单个胰岛中胰岛素含量较野生型降低，而且葡萄糖和精氨酸刺激后胰岛素的分泌也明显减弱，从而提示e IF2α在高脂诱导的胰岛功能损伤中起到了保护作用。
I型跨膜蛋白激酶/核糖核酸内切酶（IRE1）是ERS中另一条重要的调节β细胞胰岛素合成的途径。
ho-1和氧化应激-回复Ho1和氧化应激是生物体内发生的一系列化学反应和机制，对细胞和组织功能的调控起着重要的作用。
在本文中，我将一步一步地回答关于Ho1和氧化应激的一些问题，以期加深我们对这个主题的了解。
首先，我将介绍Ho1的概念和功能。
Ho1是一种酶，全名为血红素氧化酶1（Heme Oxygenase 1）。
它是催化血红素分解产生胆绿素、铁和一氧化碳（CO）的关键酶。
Ho1在调控细胞内血红素代谢和铁离子平衡方面起着重要作用。
此外，Ho1还被认为是一个重要的抗氧化酶，可以抑制氧化应激的发生。
然后，我将进一步介绍氧化应激的概念和机制。
氧化应激是指机体内产生的过多的活性氧物质导致细胞和组织的损伤。
活性氧物质包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）和羟基自由基（OH-）等。
这些活性氧物质具有高度活性，可以与细胞内的脂质、蛋白质和DNA分子发生氧化反应，导致细胞的功能异常和死亡。
接下来，我将解释Ho1如何参与调控氧化应激。
研究表明，Ho1通过抑制活性氧物质的产生和增加抗氧化物质的水平来发挥其抗氧化作用。
首先，Ho1可以促进细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）的合成，增加细胞的抗氧化能力。
GSH是一种主要的细胞内抗氧化物质，可以与活性氧物质发生还原反应，达到清除自由基的目的。
其次，Ho1还可以抑制活性氧物质的生成。
研究发现，Ho1可以通过抑制NADPH氧化酶（NOX）的活性来阻断O2-的产生。
NOX是一种产生O2-的重要酶，其活性过高会导致氧化应激的发生。
最后，Ho1还可以通过抑制细胞色素P450活性来减少OH-的生成。
色素P450是一类酶，可以产生OH-，而过多的OH-会导致DNA和细胞膜的损伤。
此外，我将介绍Ho1和氧化应激在疾病中的作用。
研究表明，Ho1的表达水平与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，炎症性疾病、神经degenerative疾病和心脑血管疾病等都与Ho1的表达水平的异常有关。
Ho1的上调可以抑制氧化应激的发生，从而对这些疾病的治疗和预防起到积极的作用。
[收稿日期]㊀2020-09-11[修回日期]㊀2021-02-28[基金项目]㊀湖南省卫生计生委科研基金(A2017012)[作者简介]㊀刘旺,硕士研究生,研究方向为胃肠道及消化性疾病,E-mail 为1377621039@㊂通信作者李峰,硕士,主任医师,副教授,硕士研究生导师,研究方向为胃肠道及消化性疾病,E-mail 为LiFeng8448@㊂DOI :10.15972/ki.43-1509/r.2021.02.025㊃文献综述㊃SIRT1调控氧化应激的研究进展刘旺,周琴怡,莫志勇,李峰(南华大学附属南华医院,湖南省衡阳市421002)[关键词]㊀沉默信息调节因子1;㊀氧化应激;㊀去乙酰化[摘㊀要]㊀氧化应激损伤是指人体处于氧化应激环境下,体内产生活性氧自由基超过氧化抗氧化系统平衡,导致人体的损伤㊂沉默信息调节因子1(SIRT1)属于沉默信息调节因子家族成员,具有去乙酰化酶作用,在许多生物过程中发挥重要作用,包括氧化应激㊁细胞凋亡和衰老㊁基因转录㊁新陈代谢等㊂近来研究发现,SIRT1可通过去乙酰化作用调控不同靶基因㊁靶蛋白,在氧化应激相关疾病中发挥重要作用㊂本文就SIRT1对氧化应激的调控进行综述㊂[中图分类号]㊀R364.5[文献标识码]㊀AResearch progress on the regulation of oxidative stress by SIRT 1LIU Wang,ZHOU Qinyi,MO Zhiyong,LI Feng(Nanhua Affiliated Hospital ,University of South China ,Hengyang ,Hunan 421002,China )[KEY WORDS ]㊀SIRT1;㊀oxidative stress;㊀deacetylation[ABSTRACT ]㊀Oxidative stress damage means that the human body is in an oxidative stress environment,and the active oxygen free radicals produced in the body exceed the balance of the oxidative and antioxidant,resulting in damage to the human body.㊀silent information regulator of transcription 1(SIRT1),a member of the family of silent transcriptional reg-ulators,has the role of deacetylase and plays an important role in many biological processes,including oxidative stress,ap-optosis and senescence,gene transcription,metabolism and so on.㊀Recent studies have found that SIRT1can regulatedifferent target genes and target proteins through deacetylation and play an important role in oxidative stress-related diseases.This article reviews the regulation of oxidative stress by SIRT1.㊀㊀氧化应激被认为是损伤细胞的重要因素,通常是由活性氧(reactive oxygen species,ROS)过度生成所致㊂在生理情况下,ROS 产生水平很低,并可被内源性抗氧化系统清除,而当人体暴露在氧化应激环境下,体内产生ROS 超过内源性抗氧化系统能力时,随后导致细胞氧化应激损伤,诱导细胞凋亡,从而表现为各种临床疾病,包括:认知障碍㊁精神障碍㊁退行性疾病以及心㊁脑㊁肺㊁肝等脏器疾病㊂沉默信息调节因子1(silent information regulator of transcription 1,SIRT1)是一种保守的㊁烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶㊂近年来研究表明,SIRT1在抗氧化应激损伤中发挥重要作用,其机制可能与其去乙酰化作用于不同靶基因㊁靶蛋白有关㊂本文从SIRT1的生物学功能㊁SIRT1调控不同靶基因㊁靶蛋白抗氧化应激损伤方面进行综述,了解SIRT1在抗氧化应激损伤机制的作用,更好地将SIRT1作为一个靶点服务于临床氧化应激相关疾病㊂1㊀SIRT1的生物学功能Sirtuin 家族于2000年首次在哺乳动物中发现,由于其可调控原核及真核生物的重要代谢途径,从而参与了细胞存活㊁衰老㊁增殖㊁凋亡㊁DNA 修复㊁细胞代谢和氧化应激等多种生物学过程[1]㊂目前公认的家族成员包括:SIRT1~7,其中SIRT1最具有代表性,因而研究最多㊂SIRT1是一种去乙酰化酶,基因主要定位于染色体10q22.1,全长为33660bp,可编码相对分子质量约为120kDa 的蛋白,其结构主要由N-末端㊁催化核心㊁别构部位㊁C-末端四部分组成,其中别构部位和催化核心构成了SIRT1的活性中心,具有去乙酰化作用㊂目前多项研究表明,SIRT1可通过调控细胞核因子(nuclear factor-κB,NF-κB)[2]㊁叉头转录因子1(forkhead box class O1,FOXO1)[3]㊁P53[4]㊁过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子(peroxisome proliferator-activated receptor γcoactivator 1α,PGC-1α)[5]㊁核转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)[6]㊁缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)[7]㊁腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5ᶄ-monophosphate (AMP)-activated protein kinase,AMPK)[8]㊁内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric synthase,eNOS)[9]㊁Ku70[10]㊁P66Shc [11]等多种靶基因㊁靶蛋白(图1),进而在氧化应激损伤中发挥重要作用㊂SIRT1也参与了细胞凋亡和衰老㊁基因转录㊁新陈代谢等多种生理功能的调节㊂图1㊀SIRT1抗氧化应激损伤的作用示意图SIRT1通过作用于不同靶基因㊁靶蛋白,从而发挥抗氧化应激损伤的作用㊂2㊀SIRT1调控不同靶基因、靶蛋白抗氧化应激损伤2.1㊀SIRT1调控NF-κBNF-κB 是一种核转录因子,由p50,p52,RelA/p65,cRel 和RelB 五个亚基组成,与DNA 特异序列的结合来调节相关基因转录[12],从而在调控氧化应激㊁炎症反应㊁细胞周期㊁凋亡中发挥重要作用㊂活化的NF-κB 因子可激活炎症因子,对人体造成损伤,同时又可促进ROS 的产生,损伤组织器官且进一步促进炎症因子的表达㊂在正常情况下,NF-κB 与其抑制性蛋白(inhibitor of nuclear factor-κB,IκBα)在胞质结合形成无活性复合物,当受到刺激时,IκB 激酶使IκBα磷酸化而释放NF-κB,然后活化的NF-κB 进入细胞核,与相应的启动子基因靶点结合促进转录㊂Li 等[2]研究表明,SIRT1可去乙酰化RelA /p65,使NF-κB 与IκBα结合,抑制NF-κB 的转录活性,从而减少炎症因子的表达㊂因此,本文认为SIRT1可通过去乙酰化抑制NF-κB 的转录活性,从而抗氧化应激损伤㊂2.2㊀SIRT1调控FOXO1叉头转录因子家族(forkhead box class Os,FOX-Os)在哺乳动物内主要有四种,分别为:FOXO1㊁FOXO3㊁FOXO4㊁FOXO6㊂其结构由高度保守的叉头DNA结合区㊁DNA结合区下游核定位信号区㊁N 端的核输出序列叉头区及高度无序区四个部分组成,其活性受到磷酸化㊁乙酰化㊁泛素化等多种方式调节㊂研究表明FOXO1可通过调控下游靶基因如:锰超氧歧化物酶(Mn-superoxide dismutase,Mn-SOD)㊁过氧化氢酶等,清除过量的ROS,从而减轻细胞氧化应激损伤[13]㊂Yao等[3]研究表明,SIRT1可通过去乙酰化激活FOXO1,减轻H2O2所致的细胞氧化应激损伤,抑制成骨细胞凋亡㊂因此,本文认为SIRT1可通过去乙酰化激活FOXO1而抗氧化应激损伤㊂此外,在Xiong等[14]的研究中表明FOXO1亦可提高SIRT1的表达水平㊂可见其自身反馈可能参与了FOXO1依赖的SIRT1转录和SIRT1介导的FOXO1去乙酰化㊂2.3㊀SIRT1调控P53P53是一种应激反应转录因子,同时也是一种重要肿瘤抑制因子,在细胞周期㊁凋亡㊁自噬㊁氧化应激㊁DNA复制等方面发挥重要作用㊂P53可通过调节不同靶蛋白如:P53诱导蛋白㊁还原型烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸(nicotinamide)的胞质亚单位NCF2/p67phox㊁p66Shc㊁Bax等促进氧化应激损伤,诱导细胞凋亡[15]㊂Kim等[16]研究发现,H2O2诱导的氧化应激环境增加了P53基因的表达和积累,而SIRT1的激活降低了P53的活性㊂Lin等[4]的研究证实,SIRT1可通过去乙酰化P53,抑制P53活化,从而保护肾小管细胞免受氧化应激损伤,减少细胞凋亡㊂因此,SIRT1可通过去乙酰化抑制P53活性,减少氧化应激损伤所致的细胞凋亡,从而抗氧化应激损伤㊂2.4㊀SIRT1调控PGC-1αPGC-1α是过氧化物酶体增殖活化受体γ(per-oxisome proliferator-activated receptorγ,PPAR-γ)的辅助活化因子,其结构主要由N-末端㊁活性区域㊁调节结构域㊁C-末端四部分组成㊂PGC-1α在抗氧化应激系统中起关键作用,其活性受到磷酸化㊁乙酰化㊁泛素化等多种方式调节[17]㊂研究表明,PGC-1α可能通过清除过量ROS㊁诱导抗氧化酶的表达㊁以及维持线粒体功能等发挥抗氧化应激损伤[18]㊂Tang[5]的研究发现SIRT1可通过去乙酰化PGC-1α而发挥调节代谢紊乱作用,减轻外界刺激所致的细胞损伤㊂Liang等[19]研究表明,SIRT1通过去乙酰化激活PGC-1α,清除氧化应激导致的ROS,减轻肠道氧化应激损伤㊂因此,SIRT1可通过去乙酰化激活PGC-1α的表达,从而抗氧化应激损伤㊂2.5㊀SIRT1调控Nrf2Nrf2是一种亮氨酸转录因子,由Neh1-6六个结构域组成,在抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)依赖的防御基因的转录调控中起着极其重要的作用㊂在生理情况下,Nrf2在胞质与抑制蛋白Keap1结合并以无活性的Nrf2-Keap1复合物形式存在,而当受到刺激时,Nrf2与Keap1解离进入细胞核内,与ARE相互作用,调节抗氧化基因如:谷胱甘肽S转移酶(glutathione stransferase, GST)㊁葡萄糖醛酸转移酶㊁血红素氧合酶等的表达,从而抗氧化应激损伤[20]㊂Tang等[6]研究表明, SIRT1可通过去改变Keap1的结构来激活Nrf2,导致Nrf2核转移,从而促进抗氧化基因的表达㊂此外,Huang等[21]的研究发现,白藜芦醇通过增加SIRT1的表达,可直接促进Nrf2的去乙酰化和随后的激活,最终导致Nrf2靶基因的上调以及更高的抗氧化能力㊂因此,SIRT1可通过直接或间接作用激活Nrf2,调节抗氧化基因表达,进而抗氧化应激损伤㊂2.6㊀SIRT1调控HIF-1α缺氧诱导因子家族(hypoxia induceble factor, HIF)包括HIF1㊁HIF2㊁HIF3三种,当组织缺氧处于氧化应激㊁炎症状态时,HIF表达增高㊂HIF可调节多种靶基因如:促红细胞生成素㊁血管内皮生长因子以及各种糖酵解酶,从而在血管形成㊁能量代谢㊁细胞存活㊁凋亡㊁维持细胞在缺氧条件的稳定性上发挥重要作用[22]㊂研究表明,HIF-1α的激活与氧化应激有关,可通过直接或间接作用调节ROS的形成[23]㊂目前,SIRT1调控HIF1在缺血再灌注诱导的氧化应激中研究较多㊂Shin等[7]在研究中发现, SIRT1升高后HIF-1α乙酰化水平降低,且当敲低SIRT1后,HIF-1α乙酰化水平明显升高,说明SIRT1通过调控HIF-1α乙酰化水平来抗肝脏缺血再灌注损伤㊂因此,SIRT1可通过调控HIF-1α,在氧化应激中发挥调节作用㊂2.7㊀SIRT1调控AMPKAMPK即AMP活化蛋白激酶,其活性是代谢动态平衡的主要调节因子,常在缺血㊁缺氧等氧化应激条件下被激活㊂AMPK可被肝脏激酶B1(liver kinase B1,LKB1)激活,激活后的AMPK可通过促进胰岛素敏感性㊁脂肪酸氧化和线粒体生物合成,产生ATP,从而减轻氧化应激损伤㊂研究表明SIRT1的过表达可导致LKB1的去乙酰化,从细胞核转移到细胞质,从而激活AMPK[24]㊂Wang等[8]的实验表明SIRT1激动剂SRT1720通过上调SIRT1可增加AMPK的表达,提高2型糖尿病大鼠抗氧化能力㊂由此可见,SIRT1可通过调控LKB1进而激活AMPK,从而抗氧化应激损伤,促进细胞存活㊂此外,有研究表明,SIRT1与AMPK是可以相互调节的,而且两者可分别通过乙酰化和磷酸化直接影响PGC-1α的活性[25],从而发挥抗氧化应激损伤作用㊂2.8㊀SIRT1调控eNOSeNOS主要在内皮细胞中表达,在心脏㊁血管氧化应激中发挥重要作用,其机制主要是通过产生一氧化氮(nitric oxide,NO)和抑制ROS的生成㊂而在氧化应激环境中eNOS功能发生障碍,导致ROS的生成增多,抑制NO的生物活性且不再产生NO㊂研究发现SIRT1在调节eNOS活性中起重要作用,通过上调SIRT1可以降低eNOS乙酰化(失活状态),增强eNOS磷酸化(激活状态)[9]㊂而且在目前各种缺血再灌注模型中,SIRT1/eNOS通路的激活已被证明能抑制氧化应激反应,从而改善缺血再灌注损伤㊂如:Li等[26]的体内外实验表明,通过激活SIRT1/eNOS通路可减少ROS的产生,抑制氧化应激反应,改善心肌缺血再灌注损伤㊂此外,在Guo 等[27]的研究中发现激活SIRT1/eNOS通路可抑制H2O2诱导的氧化应激损伤,保护内皮细胞㊂因此, SIRT1可通过去乙酰化激活eNOS,从而抗氧化应激损伤㊂2.9㊀SIRT1调控Ku70Ku70是一种DNA修复蛋白,参与各种刺激所致的DNA损伤修复㊁细胞凋亡等㊂各种氧化应激损伤都可能导致DNA损伤㊂Takata等[28]研究表明,在通过辐射直接或间接氧化应激导致的DNA损伤后,Ku70蛋白表达明显升高,表明Ku70在辐射所致的DNA损伤过程中密切相关㊂Jeong等[10]在对辐射诱导的DNA损伤研究中发现,SIRT1通过去乙酰化Ku70,增强了辐射后DNA修复活性㊂此外,在生理条件下,促凋亡蛋白Bax与Ku70相结合,当受到氧化刺激时,Ku70发生乙酰化,两者发生解离,然后解离后的Bax定位线粒体膜,促进细胞凋亡㊂研究表明[29],SIRT1可使Ku70去乙酰化,使其与Bax的相互作用加强,进而减少Bax转移到线粒体膜上而减少大鼠生殖细胞凋亡,从而减轻细胞氧化应激损伤㊂因此,SIRT1可通过去乙酰化调控Ku70,从而抗氧化应激损伤㊂2.10㊀SIRT1调控p66Shcp66Shc是哺乳动物原癌基因ShcA蛋白家族一员,由于具有发挥氧化还原酶作用的胶原增殖学结构,因而在线粒体ROS的产生和对氧化应激信号的凋亡反应中发挥重要作用㊂研究发现p66Shc可通过激活NADPH氧化酶㊁下调抗氧化酶表达以及促进线粒体产生ROS等机制来增加细胞ROS水平,从而导致细胞氧化应激损伤[30]㊂Chen等[31]发现当SIRT1被抑制或敲除时,在氧化应激条件下,p66Shc 的mRNA及蛋白表达升高,而SIRT1过表达时则抑制了p66Shc的上调㊂Zhou等[32]发现,SIRT1对P66Shc表达的调控主要是通过去乙酰化P66Shc启动子区域,从而抑制P66Shc的转录和表达㊂此外, Yan等[11]发现P66Shc的表达与SIRT1的表达呈负相关,且SIRT1介导的P66Shc表达抑制可以减轻肝脏缺血再灌注损伤㊂这些实验结果表明,P66Shc是SIRT1的靶点,其表达可以通过SIRT1的上调而降低㊂因此,SIRT1可通过去乙酰化调控P66Shc,从而抗氧化应激损伤㊂3㊀总结与展望综上所述,SIRT1可通过调控多种不同靶基因㊁靶蛋白,减轻各种氧化应激导致的细胞㊁组织损伤,从而参与机体的多种生理病理过程,在多种生物学过程中发挥重要作用㊂但氧化应激损伤是一个复杂的病理过程,其机制庞大而复杂,除了受到SIRT1影响之外,还受到其他因素的影响,各种抗氧化应激损伤机制间相互联系,相互调节,且目前已知的激活SIRT1表达的化合物较少㊂因此,未来应该更加深入了解SIRT1抗氧化应激损伤的具体分子机制,完全阐明SIRT1的作用,并开发能够调节其作用的药物,这对于治疗临床氧化应激所致相关疾病具有重要的意义㊂[参考文献][1]CARAFA V,ROTILI D,FORGIONE M,et al.Sirtuin functions and modulation:from chemistry to the clinic[J].Clin Epigenetics, 2016,8:61.[2]LI G,XIA Z,LIU Y,et al.SIRT1inhibits rheumatoid arthritis fi-broblast-like synoviocyte aggressiveness and inflammatory response via suppressing NF-κB pathway[J].Biosci Rep,2018,38 (3):BSR20180541.[3]YAO H,YAO Z,ZHANG S,et al.Upregulation of SIRT1inhibits H2O2induced osteoblast apoptosis via FoxO1/βcatenin pathway [J].Mol Med 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血红素氧化酶－1启动子多态性与疾病的关系摘要HO-1是机体的一种保护因子，具有抗炎、抗氧化及抗细胞增生的作用。
不同个体HO-1的表达量，受HO-1基因启动子处的两个多态性位点控制。
能使HO-1表达增多的HO-1基因启动子，对机体是一种保护性因子，能降低某些疾病的发病危险。
关键词血红素氧化酶-1 基因多头性氧化应激HO-1对氧化应激的机体保护作用哺乳动物细胞HO有三种亚型：HO-1、HO-2和HO-3，而起抗氧化作用的主要是HO-1。
HO-1属于热休克蛋白家族(HSP-32)，其表达可以被多种应激刺激触发，包括低氧、重金属、紫外辐射损伤、活性氧族(ROS)以及NO等还原性氮氧化物[1]。
机体通过HO-1的表达增多，对环境应激产生再次免疫应答，减轻氧化应激造成的损伤。
使用HO-1诱导剂、抑制剂以及HO-1基因缺陷的转基因小鼠等实验均证实，HO-1在抵抗缺氧、急性肾损伤、氧化损伤和炎症等导致的急性细胞毒性过程中，发挥重要的机体保护功能。
HO-1催化血红素降解生成铁、CO和胆绿素，胆绿素随即被还原成胆红素。
胆红素、CO被认为是HO-1发挥抗氧化作用的重要介质。
胆绿素和胆红素可以消除活性氧以及抑制脂质过氧化，也可以减弱血管壁细胞对氧化应激产生的炎症反应。
诱导的HO也可以提高血浆中硝酸盐和亚硝酸盐的浓度，以抵抗血管的动脉粥样硬化的程度。
HO的另一产物CO，可以抑制细胞周期基因以及抗血小板凝聚。
HO-1基因启动子多态性人类HO-1基因定位于22号染色体长臂1区2带(22q12)，(GT)n二核苷酸微卫星重复序列位于HO-1基因5’侧翼启动子区[2]。
迄今为止，在HO-15’端启动子已发现了三个多态性位点：(GT)n二核苷酸多态性(属于微卫星多态性)和两个单核苷酸多态性(SNPs)，G(-1135)A和T(-413)A。
HO-1启动子的结构中，(GT)n重复序列多态性和T(-413)A单核苷酸多态性可能发挥重要的功能性作用。
基于Nrf2/HO-1信号通路探讨阿托伐他汀对急性心肌梗死大鼠模型心肌细胞的影响孙向华1,杨菲2摘要目的:基于核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶1(HO-1)信号通路探讨阿托伐他汀对急性心肌梗死(AMI)大鼠模型心肌细胞的影响㊂方法:将30只大鼠分为假手术组(sham)组㊁阿托伐他汀(ATV)组与AMI组,每组10只㊂构建AMI大鼠模型㊂记录大鼠心功能指标,观察大鼠心肌梗死面积及心肌细胞凋亡情况㊂采用免疫组化法检测细胞色素C阳性染色区㊂检测大鼠白细胞介素-6 (IL-6)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁超氧化物歧化酶(SOD)㊁丙二醛(MDA)水平及心肌梗死组织Nrf2/HO-1的表达㊂结果:AMI组大鼠左室收缩末期压力(LVESP)㊁左室内压最大上升速率(+dp/dtmax)㊁左室内压最大下降速率(-dp/dtmax)较sham组下降,左室舒张末压(LVEDP)较sham组升高;ATV组大鼠LVESP㊁+dp/dtmax㊁-dp/dtmax较AMI组升高,LVEDP较AMI组下降㊂ATV组大鼠心肌梗死面积较AMI组下降㊂与sham组相比,AMI组大鼠心肌细胞凋亡指数增加,ATV组心肌细胞凋亡指数下降㊂sham组未出现明显细胞色素C的阳性染色,AMI组梗死区心肌细胞免疫反应性均明显增强,并呈现片状染色,ATV组细胞色素C的阳性染色较AMI组减弱,呈深棕色㊂AMI组大鼠IL-6㊁TNF-α㊁MDA水平较sham组升高,SOD水平较sham组下降㊂ATV组大鼠IL-6㊁TNF-α㊁MDA水平较AMI组下降,SOD水平较AMI组升高㊂AMI组大鼠Nrf2㊁HO-1水平较sham组降低;ATV组大鼠Nrf2㊁HO-1水平较AMI组升高㊂结论:阿托伐他汀可减轻AMI大鼠氧化应激㊁炎症反应㊁心肌损伤和心肌细胞凋亡,可能与阿托伐他汀调控Nrf2/HO-1信号通路有关㊂关键词急性心肌梗死;核因子E2相关因子2/血红素氧合酶1;阿托伐他汀;心肌细胞;实验研究d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2023.06.012急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是指因持久而严重的心肌缺血所致的部分心肌急性坏死,伴随病情进展快等特异性[1],病人伴有胸骨处疼痛,疼痛程度剧烈且持续时间长,严重者会猝死㊂心肌缺血缺氧后氧化应激反应的过度激活是引起心肌损伤的重要病理环节[2-3],该环节涉及多个生物学环节,其中,核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)通路的过度激活是重要表现之一㊂Nrf2/HO-1信号通路与氧化应激反应密切相关[4-5],氧化应激过度激活时,氧自由基过度释放,受到刺激的Nrf2表达随之增加,并与Keap1解离,启动HO-1基因里的抗氧化元件,降低氧化应激和炎性因子水平,保护血管内皮细胞和心肌细胞[6],且Nrf2/HO-1通路在AMI心肌细胞损伤和凋亡中起重要作用㊂阿托伐他汀(atorvastatin, ATV)是调脂药物,多用于治疗冠心病㊁脑卒中㊁高胆固醇血症等疾病[7-9]㊂研究表明,阿托伐他汀能够缓解因AMI引起的心肌细胞损伤,其机制可能与Nrf2/HO-1信号通路有关[10]㊂本研究通过动物模型,基于Nrf2/HO-1作者单位 1.宝鸡高新医院(陕西宝鸡721006);2.宝鸡市人民医院(陕西宝鸡721006)通讯作者杨菲,E-mail:*****************引用信息孙向华,杨菲.基于Nrf2/HO-1信号通路探讨阿托伐他汀对急性心肌梗死大鼠模型心肌细胞的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(6):1042-1046.信号通路探讨阿托伐他汀对AMI大鼠心肌细胞的作用㊂1材料与方法1.1实验动物实验大鼠30只,体质量(150ʃ20)g,购自河南省实验动物中心,许可证号:SCXK(豫)2017-0001,于普通级环境下动物房饲养,鼠笼整洁,室内安静,温度保持在15~25ħ,空气流通干燥㊂1.2药物㊁试剂与仪器阿托伐他汀(成都德思特生物技术有限公司);小动物呼吸机(型号:RWD407,上海寰熙医疗器材有限公司);MD3000/8型生物机能实验系统(东莞市谱标实验器材科技有限公司);苏木精(CAS:517-28-2,上海博耀生物科技有限公司)㊁0.5%伊红水溶液(CAS:17372-87-1,上海源叶生物有限公司);酶联免疫吸附实验(ELISA)试剂盒㊁脱氧核苷酸末端转移酶(TdT)介导的核苷酸(dUTP)缺口末端标记法(TUNEL)试剂盒(上海酶研生物科技有限公司)㊂酶标仪㊁组织匀浆机(东莞市谱标实验器材科技有限公司);RIPA裂解缓冲液(型号:Amresco N653,上海玉博生物科技有限公司);二喹啉甲酸(BCA)试剂盒㊁抗体㊁聚偏氟乙烯(PVDF)膜(上海通蔚生物科技有限公司);显微镜㊂1.3动物造模参照文献[11]相关步骤进行造模,先将实验大鼠麻醉,通过大鼠的四肢进行心电图检测㊂给大鼠接通呼吸机,随后进行开胸手术,打开心包,对左前降支进行结扎,结扎后大鼠心脏表面颜色发生变化,红色加深,心电图显示ST段异常抬高㊂结扎30 min后撤掉结扎线,使血液重新运行后关胸㊂手术结束后注射青霉素防止术后感染㊂假手术(sham)组大鼠只开胸不进行任何操作㊂ATV组大鼠连续1周使用10mg/kg ATV灌胃,sham组㊁AMI组用相同剂量生理盐水灌胃,每日1次㊂1.4心功能指标监测左心室收缩末期压力(LVESP)㊁左心室舒张末期压力(LVEDP)㊁左心室内压上升/下降最大速率(ʃdp/dt max)㊂1.5心肌梗死面积测定实验大鼠注射死亡,取其心脏,留结扎线至心尖部分制作标本,根据苏木素-伊红(HE)染色结果测算梗死面积㊂1.6心肌细胞凋亡情况取大鼠心肌组织制作切片,将制作好的切片放入37ħ混合工作溶液孵育㊁修复15min㊂加入50μL的TUNEL反应溶液,在37ħ下孵育1h,使用PBST洗涤切片㊂加入100μL的二氨基联苯胺在37ħ下孵育30min,PBST洗涤,通过显微镜计算凋亡指数,取3次平均值㊂1.7免疫组化检测细胞色素C阳性染色取大鼠心脏组织,固定在4%多聚甲醛中约18h,进行细胞色素C 的免疫组化检测,部分切片用于对照实验㊂按照SABC免疫组化试剂盒说明书进行操作,一抗为抗细胞色素C单克隆抗体,工作浓度为1ʒ200,二抗为山羊抗小鼠/兔IgG㊂图像分析与计算:LEICA DM LB2显微镜下观察,拍照,运用LeicaQWinV3图像分析软件计算细胞色素C阳性染色区㊂1.8白细胞介素-6(IL-6)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁超氧化物歧化酶(SOD)㊁丙二醛(MDA)水平检测收集大鼠血液,离心后取血清㊂测定IL-6㊁TNF-α㊁SOD㊁MDA,实验步骤按试剂盒说明书进行㊂1.9心肌梗死组织Nrf2/HO-1通路相关蛋白表达水平检测从梗死边界区获得心肌组织,用组织匀浆机均匀研磨㊂蛋白浓度通过双BCA试剂盒测量,分别取总量为40μg的总蛋白使用10%的聚丙烯酰胺凝胶进行电泳㊂在100mV的恒定电压下与PVDF膜进行湿转移,在5%牛血清白蛋白(BSA)中于室温孵育1h㊂将1ʒ500稀释的anti-Nrf2㊁anti-HO-1添加到分离的蛋白质中,在4ħ下孵育过夜㊂洗涤后在室温下添加二抗孵育1h后,加入化学发光试剂进行显影㊂三磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)用作内部参考,用Image J软件分析目标条带的灰度值㊂1.10统计学处理采用SPSS23.0统计软件进行数据分析㊂定量资料用均数ʃ标准差(xʃs)表示,采用t检验或F检验;定性资料用例数㊁百分比(%)表示㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.13组心功能指标比较与sham组比较,AMI组LVESP㊁+dp/dtmax㊁-dp/dtmax降低,LVEDP增加;与AMI组比较,A TV组LVESP㊁+dp/dtmax㊁-dp/dtmax 增加,LVEDP降低㊂详见表1㊂表13组心功能指标比较(xʃs)组别只数LVESP(mmHg)LVEDP(mmHg)+dp/dtmax(ˑ103mmHg/s)-dp/dtmax(ˑ103mmHg/s) sham组10120.82ʃ10.2816.21ʃ1.01 3.53ʃ0.34 3.05ʃ0.26 AMI组1085.56ʃ7.31①37.25ʃ5.25① 1.48ʃ0.12① 1.27ʃ0.09①ATV组10103.28ʃ9.86②26.47ʃ4.65② 2.49ʃ0.26② 2.13ʃ0.15②F值36.39366.100161.307238.418P<0.05<0.05<0.05<0.05①与sham组比较,P<0.05;②与AMI组比较,P<0.05㊂2.23组心肌梗死面积比较sham组未出现心肌梗死;与AMI组相比,ATV组大鼠心肌梗死面积降低㊂详见表2㊁图1㊁图2㊂表23组大鼠心肌梗死面积比较(xʃs)单位:%组别只数心肌梗死面积sham组10-AMI组10 2.45ʃ0.47ATV组10 1.56ʃ0.39注:AMI组与ATV组比较,t=4.660,P<0.001㊂图1HE染色观察大鼠心肌梗死面积图2超声影像观察大鼠心肌梗死面积(A为sham组;B为AMI组;C为ATV组)2.33组大鼠心肌细胞凋亡指数比较与sham组相比,AMI组大鼠心肌细胞凋亡指数增加,与AMI组比较,ATV组心肌细胞凋亡指数降低,差异均有统计学意义(P<0.05)㊂详见表3㊁图3㊂表33组大鼠心肌细胞凋亡指数比较(xʃs)组别只数心肌细胞凋亡指数sham组10 1.02ʃ0.19 AMI组1014.56ʃ2.18①ATV组10 5.98ʃ1.03②F值241.105P<0.001 ①与sham组比较,P<0.05;②与AMI组比较,P<0.05㊂图33组大鼠心肌细胞凋亡情况(箭头所示为凋亡的心肌细胞)2.4细胞色素C阳性染色sham组未出现明显细胞色素C的阳性染色;AMI组梗死区心肌细胞免疫反应性均明显增强,并呈现片状染色;ATV组细胞色素C 的阳性染色较AMI组减弱,呈深棕色㊂详见图4㊂图4细胞色素C阳性染色2.53组大鼠IL-6㊁TNF-α㊁SOD㊁MDA水平比较与sham组相比,AMI组IL-6㊁TNF-α㊁MDA水平升高,SOD水平降低;与AMI组相比,ATV组IL-6㊁TNF-α㊁MDA水平降低,SOD水平升高㊂详见表4㊂表43组大鼠IL-6㊁TNF-α㊁SOD㊁MDA水平比较(xʃs)组别只数IL-6(pg/mL)TNF-α(ng/mL)SOD(U/mL)MDA(nmol/mL) sham组10 6.79ʃ1.01 4.69ʃ0.8392.56ʃ13.05 4.86ʃ0.88 AMI组1016.98ʃ2.89①17.25ʃ1.85①54.35ʃ10.58①14.56ʃ2.12①ATV组1010.92ʃ1.54②9.05ʃ1.24②72.35ʃ13.01②10.55ʃ1.21②F值67.182215.92324.268106.050P<0.001<0.001<0.001<0.001 ①与sham组比较,P<0.05;②与AMI组比较,P<0.05㊂2.63组大鼠心肌梗死组织Nrf2/HO-1通路相关蛋白表达比较与sham组比,AMI组Nrf2及HO-1水平降低;与AMI组相比,ATV组Nrf2及HO-1水平升高㊂详见表5㊁图5㊂表53组大鼠心肌梗死组织Nrf2/HO-1通路蛋白表达比较(xʃs)组别只数Nrf2HO-1 sham组10 1.99ʃ0.17 2.46ʃ0.11 AMI组100.78ʃ0.07①0.68ʃ0.06①ATV组10 1.39ʃ0.05② 1.69ʃ0.09②F值292.0931023.683P<0.001<0.001①与sham组比较,P<0.05;②与AMI组比较,P<0.05㊂图5Nrf2/HO-1通路相关蛋白表达条带图3讨论AMI是因短时间内冠状动脉快速闭塞导致相应灌注区域出现心肌缺血坏死[12]㊂AMI后会出现氧化应激反应,而在这个过程中,氧自由基会异常活跃,其过度释放及强氧化性的特点使得心肌细胞膜中的脂质受到破坏,进而破坏细胞膜的结构㊂心肌细胞膜中的脂质与氧自由基结合,在这个过程中产生了大量的MDA,也损耗了心肌组织中拥有抗氧化作用的代谢酶SOD与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)[14]㊂阿托伐他汀在临床上多作为调脂药物使用㊂韩晓涛等[15]研究表明,阿托伐他汀对于心脑血管中的粥样斑块具有稳定作用,还能够改善内皮功能㊁抗炎等㊂此外,阿托伐他汀还能够缓解心力衰竭症状[16],实验发现,对AMI 大鼠模型进行阿托伐他汀治疗连续4周后,模型大鼠的心室功能㊁心肌纤维化和心室肥大都得到了一定程度的改善,这一实验结果表明,阿托伐他汀对于心肌梗死的治疗具有重要意义[17]㊂本研究通过动物模型,基于Nrf2/HO-1信号通路探讨阿托伐他汀对AMI大鼠心肌细胞的作用㊂本实验建立AMI大鼠模型,观察3组大鼠心功能指标发现,AMI组大鼠LVESP㊁+dp/dtmax㊁-dp/dtmax较sham组下降,而LVEDP较sham组增加;ATV组大鼠LVESP㊁+dp/dtmax㊁-dp/dtmax较AMI组增加,LVEDP 较AMI组降低㊂HE染色观察大鼠心肌梗死面积发现,ATV组大鼠心肌梗死面积较AMI组减小㊂比较3组大鼠心肌细胞凋亡情况发现,AMI组大鼠心肌细胞凋亡指数较sham组增大,而ATV组心肌细胞凋亡指数较AMI组减小㊂免疫组化发现,sham组未出现明显细胞色素C的阳性染色,AMI组梗死区心肌细胞免疫反应性均明显增强并呈现片状染色,ATV组细胞色素C的阳性染色较AMI组减弱,呈深棕色㊂提示阿托伐他汀能够保护心功能,减少心肌梗死面积,缓解心肌细胞凋亡,这与Chen等[18]的研究结果相似㊂AMI引起的心肌组织缺血会出现氧化应激反应,释放出大量的氧自由基,而激活Nrf2/HO-1通路可以增加SOD㊁HO-1等抗氧化物质的表达,从而缓解细胞破坏和炎症反应[19]㊂为深入了解阿托伐他汀对AMI 大鼠的作用机制,对3组大鼠的血清炎性因子IL-6㊁TNF-α,氧化应激因子SOD㊁MDA及Nrf2/HO-1信号通路相关蛋白进行检测,发现AMI组大鼠IL-6㊁TNF-α㊁MDA水平较sham组升高,SOD水平较sham组下降;ATV组大鼠IL-6㊁TNF-α㊁MDA水平较AMI组下降,SOD水平较AMI组升高㊂AMI组大鼠Nrf2㊁HO-1蛋白表达水平较sham组降低,ATV组Nrf2㊁HO-1蛋白表达水平较AMI组升高㊂实验结果表明,经阿托伐他汀治疗后,大鼠Nrf2/HO-1通路相关蛋白表达增加,血清炎性因子IL-6㊁TNF-α及氧化应激因子MDA的水平下降,SOD水平增加,这与Sun等[20]研究结果相似㊂综上所述,阿托伐他汀缓解AMI大鼠氧化应激㊁炎症反应㊁心肌损伤和心肌细胞凋亡等作用可能与Nrf2/HO-1通路有关,关于阿托伐他汀对AMI的影响及调控Nrf2/HO-1通路的机制仍需进一步研究㊂参考文献:[1]陈美英,许汉进.不同剂量他汀对急性心肌梗死的疗效及血hsCRP㊁IL-6的影响[J].内科急危重症杂志,2017,23(2):136-138.[2]TIBAUT M,MEKIS D,PETROVIC D.Pathophysiology of myocardialinfarction and acute management strategies[J].Cardiovascular&Hematological Agents in Medicinal Chemistry,2017,14(3):150-159.[3]刘阳,万霞.天津市2007 2015年急性心肌梗死死亡发病比变化趋势分析[J].中华流行病学杂志,2018,39(4):510-513. 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血红素氧化酶-1在急性镉中毒大鼠肾皮质中的表达韦艳宏;李龙;曹玉广;石年;戴中华【摘要】背景与目的:观察急性镉中毒大鼠肾皮质中血红素氧化酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)表达的变化.材料与方法:健康雄性SD成年大鼠24只,随机分为4组,3个染镉组连续5 d分别腹腔注射0.4、0.8、1.6 mg/kg氯化镉(CdCl2);对照组连续5 d腹腔注射生理盐水.给药结束后5 d取双肾皮质分别进行RT-PCR 及免疫组织化学分析,观察HO-1 mBNA及蛋白表达的变化.结果:对照组观察到HO-1的生理性表达.在mRNA水平,0.4 mg/kg组未见表达增加,0.8及1.6mg/kg组较对照组明显升高(P＜0.05).mRNA与染镉剂量呈剂量-效应关系(r=0.97,P＜0.05).免疫组化结果显示,肾皮质HO-1蛋白表达的变化较mRNA敏感.在蛋白水平,3个试验组与对照组相比,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:镉的急性毒性作用可诱导肾脏表达HO-1增高,其表达可能具有保护作用.【期刊名称】《癌变·畸变·突变》【年(卷),期】2007(019)002【总页数】3页(P133-135)【关键词】镉;肾;HO-1;mRNA;免疫组织化学【作者】韦艳宏;李龙;曹玉广;石年;戴中华【作者单位】华中科技大学同济医学院公共卫生学院卫生毒理学系和教育部环境与健康重点实验室,湖北,武汉,430030;华中科技大学同济医学院公共卫生学院卫生毒理学系和教育部环境与健康重点实验室,湖北,武汉,430030;华中科技大学同济医学院公共卫生学院卫生毒理学系和教育部环境与健康重点实验室,湖北,武汉,430030;华中科技大学同济医学院公共卫生学院卫生毒理学系和教育部环境与健康重点实验室,湖北,武汉,430030;华中科技大学同济医学院公共卫生学院卫生毒理学系和教育部环境与健康重点实验室,湖北,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】Q786（华中科技大学同济医学院公共卫生学院卫生毒理学系和教育部环境与健康重点实验室，湖北武汉430030）镉（cadmium，Cd）是一种自然界广泛存在且可通过食物链转移至人体的毒性污染物。
内质网应激氧化应激及JNK通路与2型糖尿病侯志强李宏亮李光伟卫生部中日友好医院内分泌代谢病中心胰岛β细胞功能受损和外周组织胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)发病中的两个重要方面。
目前研究发现T2DM时内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）和氧化应激（oxidative stress）被激活，而且二者之间可相互作用相互影响，并共同活化了c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinasse,JNK）通路参与了T2DM的发生发展。
本文将内质网应激、氧化应激及JNK通路在导致胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中的作用及机制作一综述。
1．内质网应激与2型糖尿病内质网（endoplasmic reticulum，ER）是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。
ERS是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。
目前研究发现ERS在T2DM的胰岛β细胞功能受损、调亡及外周胰岛素抵抗中占据着重要的地位[1,2]。
1.1 内质网应激与胰岛β细胞胰岛β细胞具有高度发达的内质网，在正常生理情况下，机体可通过ERS的PERK（RNA激活蛋白激酶的内质网类似激酶）-真核细胞翻译起始子（eIF2）磷酸化途径影响胰岛素的合成，调节β细胞胰岛素分泌功能[3]。
但是，过度的ERS可能导致胰岛β细胞功能受损，甚至细胞调亡。
Scheuner D等[4]研究发现eIF2α突变纯合子鼠其胚胎和新生鼠体内均存在着严重的β细胞缺乏及胰岛素含量显著降低，杂合子突变鼠在高脂喂养后尽管胰岛的大小与野生型鼠无明显差别，但单个胰岛中胰岛素含量较野生型降低，而且葡萄糖和精氨酸刺激后胰岛素的分泌也明显减弱，从而提示e IF2α在高脂诱导的胰岛功能损伤中起到了保护作用。
I型跨膜蛋白激酶/核糖核酸内切酶（IRE1）是ERS中另一条重要的调节β细胞胰岛素合成的途径。
