非小细胞肺癌组织中组蛋白去乙酰化酶7、泛素特异性肽酶10_的表达变化及其意义

非小细胞肺癌组织中组蛋白去乙酰化酶7、泛素特异性肽酶10的表达变化及其意义
张帆1，杨鹏1，郝振叶2，巨宽心1，李颉1
1太原钢铁（集团）有限公司总医院呼吸内科，太原030008；2太原钢铁（集团）有限公司总医院风湿免疫科
摘要：目的　观察非小细胞肺癌（NSCILC ）组织中组蛋白去乙酰化酶7（HDAC7）、泛素特异性肽酶10（USP10）的表达变化，探讨其意义。

方法　98例NSCLC 患者，均行肿瘤切除术，术中保留癌组织及癌旁组织。

采用免疫组织化学法检测癌组织及癌旁组织HDAC7、USP10，采用Spearman 相关性分析法分析NSCLC 癌组织中HDAC7与USP10表达的相关性，分析HDAC7、USP10表达与NSCLC 患者临床病理参数的关系，采用Kaplan -Meier 生存曲线分析HDAC7、USP10表达与NSCLC 患者预后的关系，采用COX 多因素比例风险模型分析NSCLC 患者预后的影响因素。

结果　NSCLC 组织、癌旁组织中HDAC7阳性率分别为65.31%（64/98）、6.12%（6/98）（χ2=74.756，P <0.05）；NSCLC 组织、癌旁组织中USP10阳性率分别为63.27%（62/98）、8.16%（8/98）（χ2=64.800，P <0.05）。

肿瘤低分化程度、有淋巴结转移及TNM 分期Ⅲ期NSCLC 癌组织HDAC7，USP10表达阳性率高于高中分化程度、无淋巴结转移及TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期（P 均<0.05）。

NSCLC 组织中HDAC7、USP10的表达呈正相关（r =0.714，P <0.05）。

与表达阴性者比较，HDAC7、USP10表达阳性的患者3年累积生存率低（χ2=16.300、15.870，P 均<0.05）。

HDAC7表达阳性、USP10表达阳性、肿瘤低分化程度、有淋巴结转移、TNM 分期Ⅲ期是NSCLC 患者预后的独立危险因素。

结论　NSCLC 癌组织中HDAC7、USP10高表达，HDAC7、USP10可能协同促进NSCLC 的发生发展，HDAC7、USP10高表达NSCLC 患者的预后较差。

关键词：组蛋白去乙酰化酶7；泛素特异性肽酶10；肺肿瘤；非小细胞肺癌doi ：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.06.004
中图分类号：R734 文献标志码：A 文章编号：1002-266X （2024）06-0014-05
Expression changes of HDAC7 and USP10 in non -small -cell lung cancer tissues and their significance ZHANG Fan 1， YANG Peng ， HAO Zhenye ， JU Kuanxin ， LI Jie 1 Respiratory Medicine Department ， The General Hospital of Taiyuan Iron & Steel （Group ） Co.， Ltd ， Taiyuan
030008， China
Abstract ： Objective To investigate the expression changes of histone deacetylase 7 （HDAC7） and ubiquitin -spe‐cific peptidase 10 （USP10） in non -small -cell lung cancer （NSCLC ） tissues and their significance. Methods Ninety -
eight NSCLC patients underwent tumor resection ， with cancer tissues and adjacent tissues preserved during the opera‐
tion. Immunohistochemistry was used to detect the expression of HDAC7 and USP10 in tissues. Spearman correlation analysis was used to analyze the correlation between HDAC7 and USP10 expression in NSCLC cancer tissues ， and to an‐alyze the relationships between HDAC7 and USP10 expression and the clinicopathological parameters of NSCLC pa‐
tients. Kaplan -Meier survival curve was used to analyze the relationship between HDAC7 and USP10 expression and the prognosis of NSCLC patients ， and the COX multivariate proportional hazard model was used to analyze the factors for the prognosis of NSCLC patients. Results The positive rates of HDAC7 in the NSCLC tissues and adjacent tissues were 65.31% （64/98） and 6.12% （6/98）， respectively （χ2=74.756， P <0.05）. The positive rates of USP10 in the NSCLC tissues and adjacent tissues were 63.27% （62/98） and 8.16% （8/98）， respectively （χ2=64.800， P <0.05）. The posi‐
tive expression rates of HDAC7 and USP10 in cancer tissues with stage III NSCLC ， low tumor differentiation ， and lymph
基金项目：山西省卫生健康科研课题（2019078）。

第一作者简介：张帆（1991-），男，硕士，主治医师，主要研究方向为肿瘤的介入治疗。

E -mail ： zf1234560909@ 通信作者简介：杨鹏（1985-），男，硕士， 副主任医师，主要研究方向为呼吸系统介入治疗。

E -mail ： yangpeng555@
开放科学（资源服务）
标识码（OSID ）
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node metastasis were higher than those with TNM stage Ⅰ–Ⅱ，high and medium differentiation，and no lymph node metastasis （all P<0.05）.The expression of HDAC7 and USP10 in NSCLC cancer tissues showed a significant positive correlation （r=0.714，P<0.05）.The 3-year cumulative survival rates of HDAC7 positive and USP10 positive patients were lower in comparison with those of HDAC7 negative and USP10 negative patients （χ2=16.300， 15.870， respective‐ly； all P<0.05）. Positive HDAC7 expression， positive USP10 expression， poorly differentiated tumor， lymph node me‐tastasis，and TNM stage III were independent risk factors for the prognosis of NSCLC patients.Conclusion　HDAC7 and USP10 are highly expressed in NSCLC tissues，HDAC7 and USP10 may synergistically promote the development and progression of NSCLC，and the prognosis of NSCLC patients with high expression levels of HDAC7 and USP10 is poor.
Key words： histone deacetylase 7；ubiquitin-specific peptidase 10；lung neoplasms；non-small-cell lung cancer
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，全球每年新增患者182.5万例、死亡约159万例［1］。

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer， NSCLC）是最常见的肺癌类型，可分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

以手术治疗为主的综合治疗是目前临床常用的NSCLC 治疗方法，但由于NSCLC的肿瘤异质性较高，相同分期或不同治疗方法的患者疗效及预后差异较大［2］。

因此，研究NSCLC发生发展的具体机制，寻找准确评估患者预后的肿瘤标志物，指导临床治疗方案的选择，具有重要临床意义。

组蛋白去乙酰化酶
7（histone deacetylase 7，HDAC7）属于组蛋白去甲基化蛋白酶家族成员，参与转录调控、细胞周期进展和细胞发育分化等过程。

近年研究发现，黑色素瘤［3］、结直肠癌［4］等肿瘤中HDAC7能够通过上调c-Myc等癌基因的表达，促进肿瘤细胞的增殖和转移。

泛素特异性肽酶10（Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 10，USP10）是半胱氨酸蛋白酶家族成员，能特异性地切割结合蛋白质的泛素分子，参与细胞周期调控、自噬、增殖、迁移及耐药等［5-7］。

目前NSCLC组织中HDAC7、USP10表达相关研究报道较少。

为此，我们观察了NSCLC组织中HDAC7、USP10表达变化，探讨其临床意义，现将结果报告如下。

1 资料与方法
1.1　临床资料　2018年4月—2020年4月我院收治的NSCLC患者98例。

纳入标准：①原发性肺癌，经CT引导下肺穿刺活检术后病理明确诊断为NSCLC，后经全身评估为早到中期，由我院呼吸科转入胸外科进一步手术治疗，术中保留癌组织及癌旁组织（距离癌组织5 cm以上的正常肺组织），术后按《中国临床肿瘤学会肺癌诊疗指南》推荐给予标准化化疗4～6个周期；②术前患者未接受任何治疗；
③患者均已签署知情同意书；④临床资料完整。

排除标准：①有其它恶性肿瘤病史；②有结核病史、免疫系统疾病及其它严重感染；③合并心、肺、肝、肾等脏器异常；④有精神疾病病史。

98例患者中男58例、女40例；年龄34～78（65.17 ± 6.19）岁；病理类型为腺癌62例，鳞状细胞癌36例；TNM分期为Ⅰ～
Ⅱ期63例，Ⅲ期35例；肿瘤高中分化56例，低分化42例；淋巴结转移33例。

本研究已通过医院伦理审查。

1.2　NSCLC癌组织癌旁组织HDAC7、USP10检测　采用免疫组织化学法。

将NSCLC癌组织和癌旁组织10%组织固定液固定16 h，石蜡包埋切片，厚度为3 μm，70 ℃温箱内溶蜡2 h，二甲苯脱蜡，梯度酒精脱苯处理，柠檬酸盐溶液中高压锅抗原热修复。

自然冷却后用3%双氧水室温避光孵育15 min。

3%羊血清封闭2 h。

滴加HDAC7、USP10一抗后（购自美国abcam公司，货号ab137366，ab109219），浓度为1∶200，4 ℃孵育过夜。

滴加兔/鼠通用型二抗室温孵育30 min。

所有切片在室温下用DAB显色5 min，苏木素染色，盐酸酒精分化，梯度酒精脱水，晾干后中性树脂封片。

显微镜拍照（日本奥林巴斯公司，型号SPM-20）。

以已有的HDAC7和USP10结肠癌阳性膜片作为阳性对照，反应过程中用磷酸盐缓冲液替换一抗作为阴性对照。

由两位病理医生在同一显微镜下观察染色结果，有争议时讨论做出判断。

NSCLC癌组织中HDAC7，USP10棕黄色阳性表达主要位于细胞质和细胞膜，部分位于细胞核。

在400×的高倍光学显微镜物镜下，随机选取5个高倍视野，取每个视野的平均值作为阳性细胞的百分比，阳性细胞的百分比标准为：肿瘤细胞0%～5%染色计0分、6%～30%染色计1分、30%～60%染色计2分、60%以上染色计3分；染色强度标准为肿瘤细胞无染色计0分、浅黄色计1分、棕黄色计2分、棕褐色计3分。

以阳性细胞的百分比与染色强度的乘积为最终评分，乘积≥2分者判为阳
15
性、<2分者判为阴性。

1.3　NSCLC患者的随访方法　98例患者术后均进行电话和门诊随访。

随访内容涵盖患者生存情况、术后治疗方案及近期复查结果等。

随访3年，每3～6个月随访1次。

随访截止至2023年5月。

随访终点为患者死亡或随访结束。

1.4　统计学方法　采用SPSS26.0统计软件。

计数资料用%表示，组间采用χ2检验；采用Spearman相关性分析法分析NSCLC癌组织中HDAC7与USP10表达的相关性；采用Kaplan-Meier生存曲线分析HDAC7、USP10表达与NSCLC患者预后的关系，以NSCLC患者是否死亡为因变量，自变量包括HDAC7表达、USP10表达、肿瘤分化程度、淋巴结转移及TNM分期；采用COX多因素比例风险模型分析NSCLC患者预后的影响因素。

P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果
2.1　NSCLC癌组织和癌旁组织HDAC7、USP10阳性表达率比较　NSCLC组织、癌旁组织中HDAC7阳性率分别为65.31%（64/98）、6.12%（6/98）（χ2= 74.756，P<0.05）；NSCLC组织、癌旁组织中USP10
阳性率分别为63.27%（62/98）、8.16%（8/98）（χ2= 64.800，P<0.05）。

2.2　NSCLC癌组织中HDAC7、USP10表达的相关性　NSCLC癌组织中HDAC7与USP10表达呈正相关（r=0.714，P<0.05）。

2.3　不同临床病理参数的NSCLC患者HDAC7、USP10表达情况　不同临床病理参数的NSCLC患者HDAC7、USP10表达情况见表1。

不同肿瘤分化程度、淋巴结转移及TNM 分期的NSCLC患者癌组织HDAC7和USP10表达阳性率比较，差异具有统计学意义（P均<0.05）。

不同年龄、性别、病理类型及肿瘤直径之间比较，差异无明显统计学意义（P均> 0.05）。

2.4　不同HDAC7、USP10表达的NSCLC患者预后情况比较　89例患者随访过程中失访2例、死
亡39例，3年总生存率为60.20%（59/98）。

HDAC7
阳性、阴性患者3年总生存率分别为45.31%
（29/64），88.24%（30/34）。

USP10阳性、阴性患者3年总生存率分别为43.55%（27/62），88.89%（32/36）。

Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，
与表达阴性者比较，HDAC7、USP10阳性的NSCLC
患者3年累积生存率低（χ2=16.300、15.870，P均< 0.05）。

2.5　NSCLC患者预后的影响因素COX回归　NSCLC 患者预后的多因素COX回归分析结果见表2。

COX回归分析结果显示，HDAC7阳性、USP10阳性、肿瘤低分化程度、有淋巴结转移、TNM分期Ⅲ期是影响NSCLC患者预后的独立危险因素（P均< 0.05）。

表1　不同临床病理参数的NSCLC 患者HDAC7、USP10表达情况（例）
临床病理参数
年龄
<60岁
≥60岁
性别
男
女
病理类型
腺癌
鳞癌
分化程度
高中分化
低分化
肿瘤直径
<3 cm
≥3 cm
淋巴结转移
有
无
TNM分期
I～II期
Ⅲ期
n
48
50
58
40
62
36
56
42
59
39
33
65
63
35
HDAC7阳性
30
34
40
24
42
22
26
38
35
29
30
34
33
31
USP10阳性
28
34
39
23
40
22
26
36
33
28
29
33
32
30
表2　NSCLC患者预后的多因素COX回归分析结果
影响因素淋巴结转移分化程度TNM分期HDAC7
USP10
β
0.625
0.644
0.476
0.607
0.556
SE
0.187
0.192
0.141
0.205
0.172
Wald χ2
11.171
11.250
11.397
8.767
10.449
OR（95% CI）
1.868（1.295～
2.695）
1.904（1.307～
2.774）
1.610（1.221～
2.122）
1.835（1.228～
2.742）
1.744（1.245～
2.443）
P
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
16
3 讨论
NSCLC早期症状不明显，2/3的患者确诊时已处于晚期。

尽管随着医疗水平的提高，肺癌靶向治疗和免疫治疗的发展，肺癌患者的远期生存预后仍然较差［8］。

既往对NSCLC患者预后评估主要基于临床特征、病理类型及肿瘤TNM分期等，但由于肿瘤异质性，在判断患者预后中的准确性不高［9］。

深入研究NSCLC疾病机制，探讨NSCLC预后影响因素，评估个体患者的生存期，对于改善患者临床诊治及延长生存时间具有重要意义。

组蛋白的乙酰化/去乙酰化修饰是表观遗传学调控的重要机制，能够多步骤、多层次调节染色质结构和基因转录［10］。

HDAC7是组蛋白去乙酰化酶Ⅱa 类家族成员，能够通过与转录因子相互作用，募集到特定的基因区域发挥表达调控作用［11］。

研究发现，HDAC7通过转录起始位点和超级增强子的组蛋白3赖氨酸27乙酰化修饰，促进肿瘤细胞干性特征维持，进而参与肿瘤细胞增殖及肿瘤的发生［12］。

本研究中，HDAC7在NSCLC患者癌组织中表达升高，与肿瘤分化程度、淋巴结转移及TNM分期有关，表明HDAC7参与NSCLC的发生发展。

研究表明，NSCLC 肿瘤细胞中长非编码RNA OPA相互作用蛋白5反义RNA1能够抑制微小RNA-140-5p的表达，进而增加HDAC7 mRNA的稳定性，导致HDAC7蛋白表达升高，HDAC7能够诱导血管内皮生长因子A的表达，促进淋巴管生成，促进肿瘤细胞的淋巴转移［13］。

另外，HDAC7是内皮祖细胞诱导的新生血管形成中的关键调节因子，促进肿瘤血管新生及肿瘤增殖转移［13］。

实验研究［14］发现，敲除NSCLC肿瘤细胞中HDAC7的表达后，肿瘤细胞外信号调节激酶去磷酸化，抗血管生成基因如内皮抑素等的表达增加，进而抑制肿瘤血管管腔的形成。

本研究中，HDAC7阳性NSCLC患者预后较差，提示HDAC7是新的评估NSCLC预后的肿瘤标志物。

分析其原因，可能与HDAC7参与促进化疗耐药性形成有关。

研究［15］表明，HDAC7与MYC结合到人有机阳离子转运蛋白OCT2启动子处，增加OCT2启动子基因处组蛋白3赖氨酸18和27位点的乙酰化修饰水平，激活OCT2的表达，导致肿瘤细胞对奥沙利铂等化疗耐药性的形成。

利用HDAC7抑制剂TMP195能够诱导布鲁顿酪氨酸激酶的高乙酰化，增强单核细胞衍生的巨噬细胞的抗肿瘤效应，增强慢性淋巴细胞白血病患者抗体治疗的有效性［16］。

因此，HDAC7的表达促进NSCLC肿瘤的发生发展，是评估患者预后的肿瘤标志物，以HDAC7为靶点的治疗是潜在的NSCLC治疗方案。

USP10是去泛素化酶家族成员，能够将细胞质中多种蛋白去泛素化，调节细胞增殖、凋亡及自噬。

研究报道，USP10在肝癌［17］、前列腺癌［18］等多种肿瘤组织中高表达，其通过帮助中细胞从上皮性表型转化为间充质细胞，提高肿瘤细胞转移、侵袭能力。

本研究中，NSCLC中USP10表达升高，提示USP10参与NSCLC的肿瘤进展。

NSCLC中USP10的表达上调与缺氧有关。

缺血缺氧状态可导致肿瘤组织缺氧诱导因子1α转录上调，进一步上调USP10的表达，USP10能够阻止抑癌因子p53进入肿瘤细胞核，促进肿瘤恶性进展［19］。

本研究中，USP10表达与NSCLC患者的不良临床病理特征有关，表明USP10促进NSCLC肿瘤进展。

研究发现，恶性肿瘤中的c-Myc可诱导USP10的转录，介导p14ARF的去泛素化，增强p14ARF蛋白的稳定性，促进肿瘤细胞的发生及恶性转化［20］。

此外，USP10能够直接与Yes相关蛋白/TAZ相互作用，通过去泛素化来稳定Yes相关蛋白/TAZ，激活下游c-myc等癌基因的表达，促进肝细胞癌等恶性肿瘤的增殖和转移［6］。

在本研究中，USP10阳性表达的NSCLC患者预后较差，表明USP10是新的评估NSCLC预后的肿瘤标志物。

研究发现，USP10能够与组蛋白去乙酰化酶6相互作用，促进P53基因突变的NSCLC肿瘤细胞对顺铂等铂类化疗药耐药性形成，导致患者不良预后［21］。

有学者［22］报道，USP10的特异性抑制剂Spautin-1能够抑制黑色素瘤细胞凋亡，促进活性氧介导的DNA损伤，与顺铂等化疗药物发挥协同抗肿瘤效应。

本研究显示，NSCLC中HDAC7与USP10表达呈显著正相关，提示两者可能存在相互作用关系。

有学者［23］证实，NSCLC中USP10能够与促进HDAC7去泛素化，增强HDAC7的稳定性，HDAC7一方面通过上调成纤维生长因子18的表达，促进NSCLC肿瘤细胞的增殖。

另一方面与β-连环蛋白的相互作用，降低β-连环蛋白Lys49的乙酰化水平，促进β-连环蛋白的核转移，增强肿瘤细胞的侵袭和迁移。

本研究中，低分化程度是影响NSCLC患者预后的独立危险因素。

低分化的NSCLC肿瘤细胞恶性程度高，增殖能力强，肿瘤生长速度快，肿瘤容易侵犯周围组织，发生血管及淋巴结转移，导
17
致患者不良预后。

NSCLC患者淋巴结转移是影响NSCLC患者预后的重要因素，这与既往研究中淋巴结清扫的数量和范围能够显著改善早期
NSCLC患者的无复发生存率和总生存率的结果一致［24］。

TNM分期系统是临床上预测NSCLC患者预后的重要依据，对于TNM分期Ⅲ期NSCLC患者，肿瘤负荷大，肿瘤细胞的侵袭和转移能力强，术后肿瘤复发和转移的风险较高，患者远期生存预后较差。

综上所述，NSCLC癌组织中HDAC7、USP10表达升高，HDAC7、USP10阳性表达与NSCLC患者的不良临床病理特征及不良预后有关。

HDAC7、USP10可能作为新的NSCLC预后相关肿瘤标志物。

但本研究纳入样本量较小，未对不同临床病理特征的NSCLC患者进行分层分析，也未深入研究HDAC7、USP10在NSCLC发展中的具体作用机制，未来需要进一步的基础和临床实验进行探索。

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