抗结核药对肝脏损害研究进展

异烟肼致肝损伤发病机制的研究进展王玉鹏;鲍婕【摘要】异烟肼(isoniazid,INH)是化学预防、治疗结核病的重要药物之一,是四大一线抗结核病药物中至关重要的首选药物.一系列研究表明异烟肼具有肝脏毒性,而其肝损伤机制仍未阐明.对异烟肼肝毒性与其代谢物、线粒体功能障碍、氧化应激、脂质过氧化的关系进行阐述.综述现阶段潜在的异烟肼肝毒性机制研究,为后续深入揭示该方面研究工作提供参考.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2019(037)004【总页数】5页(P289-293)【关键词】异烟肼;肝损伤;机制;研究进展【作者】王玉鹏;鲍婕【作者单位】武警安徽省总队医院药剂科,安徽合肥 230041;武警安徽省总队医院药剂科,安徽合肥 230041【正文语种】中文【中图分类】R285.5结核病是由结核杆菌导致的、经呼吸道传染的威胁人类健康的一种重要传染病。

尽管近年来已经有较为有效的治疗方法及药物，但结核病的发病率依然呈逐年升高的趋势。

我国是仅次于印度的第二大结核病发病国，并且是耐药性结核病流行最严重的国家之一[1-2]。

抗结核病治疗的一线用药为异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

其中，异烟肼(isoniazid,INH)通过抑制结核杆菌细胞所特有的分枝菌酸合成，使得结核杆菌失去疏水性、耐酸性和增殖能力而导致死亡，是一线抗结核药物中不可替代的首选药物。

但抗结核病药物治疗中，最常见的不良反应是肝损伤[3-5]，一系列文献报道异烟肼具有肝脏毒性[6]，临床资料提示异烟肼的应用可以引起20%左右的患者出现肝功能改变，约1.6%的患者可发展为症状性肝炎使抗结核病的治疗中断，更有较少数患者可引起肝功能衰竭甚至出现严重的肝损伤而导致死亡，但异烟肼的肝毒性机制至今仍未阐明。

笔者对现阶段潜在的异烟肼肝毒性机制研究进行综述，为防治抗结核药物诱导的肝损伤提供新思路。

1 异烟肼代谢物与肝毒性异烟肼是一种容易被氧化的酰肼类化合物，其代谢产物乙酰肼(acetylhydrazine)和肼(hydrazine)被普遍认为与异烟肼肝毒性有关[7]，这些毒性代谢产物可在大鼠肝细胞中诱导活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)的过度产生。

抗结核药物引发的肝损害(全文) 抗结核药物的不良反应常常使治疗中断或方案更改，导致疗效降低和耐药等，直接影响结核病控制效果。

抗结核药物的不良反应涉及肝、肾、皮肤、胃肠道、血液及神经系统等，其中药物性肝损害最为常见，严重者可致肝坏死，甚至危及生命，是历来临床上学习的焦点。

抗结核药物性肝损害的临床特征短程督导化疗是目前结核病控制的主要策略。

但其中3个关键药物――异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在肝脏毒性，可以导致药物性肝损害。

肝损害的病理学特征动物和临床研究发明，异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合干细胞大分子物质引起干细胞坏死和脂肪变性导致药物性肝损害。

肼作为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起干细胞脂肪变性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和小叶中心区。

利福平可引起一过性高胆红素血症，这并非利福平的毒性作用，而是干扰了胆红素排泄，进而引起肝小叶中心坏死和胆汁瘀积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫性干细胞坏死和程度不等的胆汁瘀积并存。

在利福平联用吡嗪酰胺的肝损害死亡患者肝脏中可以发现桥接坏死、淋巴细胞浸润、局灶型胆汁瘀积、过度肝纤维化和小结节性肝硬化。

临床表现药物性肝损害可发生在抗结核化疗的任何时期，常常在最初2个月内。

主要表现为乏力、钠差、恶心、呕吐、上腹不适，重者伴黄疸，甚至肝昏迷。

临床表现、生化和组织学改变缺乏特异性，很难与病毒性肝炎鉴别。

终止化疗后肝损害症状会缓解，否则很可能导致死亡。

抗结核药物性肝损害的机制异烟肼异烟肼引起的肝损害不属于超敏反应，但与患者的体质有关，是不可预测的。

在易发生药物性肝损害的个体表现为剂量依赖性，但对于其他患者，任何剂量的异烟肼均不会引起药物性肝损害。

异烟肼的活性代谢产物是大多数特异质患者发生药物性肝损害的主要原因，而非异烟肼本身。

异烟肼通过肝脏的N-乙酰基转移酶2(NAT2)的乙酰化作用生成的乙酰异烟肼，后者水解为异烟酸和乙酰肼。

一部分乙酰肼乙酰化成无毒的二乙酰肼，另一部分水解为肼。

·药学进展·抗结核药物性肝损害卢水华1，王琳2，肖和平3（1.上海市公共卫生临床中心，201508；2.解放军第85医院，上海　200235；3.同济大学附属上海市肺科医院，200433）［摘　要］　抗结核药物性肝损害的发生率为3%~10%。

肝损害频率高的药物有利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸等；导致肝损害频率低的药物有异烟肼；基本不发生肝损害的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、环丝氨酸。

药物性肝损害的治疗关键的是停用并防止重新给予引起肝损害的药物，早期清除和排泄体内药物，加强支持治疗，卧床休息，密切检测肝功能等指标。

应尽快确立适合我国国情又符合国际规范的抗结核药物性肝损害的识别、诊断标准、分型标准及治疗规范。

［关键词］　抗结核药物；肝损害，药物性［中图分类号］　R978.3；R969.3 ［文献标识码］　A ［文章编号］　1004-0781（2011）06-0767-03 抗结核药物性肝损害是指抗结核药物经消化道和静脉等途径进入人体而导致的肝脏损害。

多数文献报道抗结核药物性肝损害的发生率在3%~10%，少数文献报道发生率>10%。

抗结核药物性肝损害经及时处理，预后一般较好，但其中仍有0.40%~1.50%的患者因为严重肝损害死亡。

抗结核药物引起的肝损害降低了患者对治疗的依从性，直接影响了结核病的防治效果［1］，应引起高度重视。

1　抗结核药物引起肝损害的频率　各种抗结核药物引起肝损害的频率不同。

日本的统计肝损害频率高的药物有利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸等；肝损害频率低的药物有异烟肼；基本不发生肝损害的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、环丝氨酸。

WHO推荐的标准短程化疗方案中，联用利福平、异烟肼对肝损害等不良反应有协同效应［2］，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺三联用药可增加肝损害的发生风险［3］。

2　抗结核药物性肝损害分型　抗结核药物性肝损害可分为急性和慢性，其中急性肝损害占绝大多数，按国际药物性肝损害RUCAM 评分分型标准［4］分为3型。

抗结核药物致药物性肝损害900例临床分析【摘要】目的探讨应用抗结核药物所致药物性肝损害的临床特点、预防和治疗措施。

方法我院900例抗结核药物治疗后出现药物性肝损害，分析肝损害出现的初复治情况、乙肝病毒感染关系以及治疗方法。

结果接受抗结核治疗的患者中，复治及乙肝病毒表面抗原（hbsag）（＋）患者出现肝损害的发生率较初治及hbsag（－）患者高，差异具有统计学意义（p＜0.01）。

给予保肝、降酶等治疗后，大部分患者肝功能恢复较好。

结论对于复治及乙肝病毒感染肺结核患者，是抗结核药物致肝损害的高危人群，应密切监测肝功能，早预防、早发现、早治疗肝损害，以利于顺利完成抗结核化疗疗程。

【关键词】肺结核抗结核药物药物性肝损害中图分类号：r978.3 文献标识码：b 文章编号：1005-0515（2011）5-262-01抗结核药如利福平、吡嗪酰胺、异烟肼等对肝脏均有不同程度毒性作用，在抗结核治疗过程中有部分患者会发生药物性肝损害，常导致结核患者化疗方案中断或更改，因此如何快速解除或减轻药物性肝损害，使患者治疗顺利进行，是临床函待解决的问题。

我院近10年来共收治抗结核药物致肝损害患者900例，并取得了良好的临床效果，现报道如下：1 临床资料与方法1.1 一般资料共选择病例900例，均为住院结核患者，其中既往有肝炎病史者588例，占病例总数的65.3%。

所有病例抗结核治疗前肝功能均正常。

1.2 观察指标在抗结核治疗后每半月或一月查1次肝功能，若中途出现肝损害症状及体征时，则及时检查肝功能。

主要观察指标为血清胆红素（tbil、dbil）、转氨酶（alt、ast）。

化疗开始时检测肝功能指标均正常，在治疗过程中出现丙氨酸氨基转移酶（alt）或天门冬氨酸氨基转移酶（ast）超过80u/l（2倍于正常值上限），或血清总胆红素（tbil）≤2倍正常值,为轻度肝损害。

转氨酶单项上升达5-10倍于正常值或alt＜5倍正常值但tbil达2-5倍于正常值为中度肝损害。

复方甘草酸苷治疗抗结核药物性肝脏损害的临床观察摘要】目的探讨复方甘草酸苷治疗抗结核药物性肝脏损害的效果。

方法 128例抗结核药物性肝损害者进行追踪观察,了解患者前后肝功能血清学变化情况,探讨复方甘草酸苷治疗抗结核药物性肝脏损害的疗效。

结论复方甘草酸苷对抗结核药物性肝脏损害有较好的防治作用。

【关键词】复方甘草酸苷治疗抗结核药物性肝脏损害在结核病的治疗过程中，由于治疗时间长，联合用药，经常出现肝功能损害。

容易造成肺结核的治疗中断,延长肺结核治疗时间,造成患者的痛苦和经济上的负担,延长病程。

因此，我们常采用复方甘草酸苷用于预防和治疗抗结核药引起的药物性肝功能损害。

1 资料与方法1.1 病例选择本组128例病例为我院2010-10～2012-2间,住院病人。

男性80例,女性48例。

年龄在15～70岁之间。

抗结核化疗方案采用2HRZE/4HRE。

抗结核药物性肝炎诊断依据,抗结核治疗前肝功能均正常,在抗结核治疗过程中出现肝功能指标异常伴或不伴有临床症状和.或.体征,并排除病毒性肝炎以及其他类型肝炎。

甲、乙、丙、戊型肝炎血清标识物阴性。

1.2 诊断标准化疗后1～4周内,血液生化检查发现谷丙转氨酶(ALT）谷草转氨酶(AST）谷氨酰转肽酶(γ-gT）总胆红素(TB)上升为2～5倍正常上限,视为发生药物性肝脏损害[1]。

2 治疗方法采用复方甘草酸苷注射液（成都诺迪康生物制药有限公司）80Mg静滴1次/日，后改为复方甘草酸苷胶囊75Mg，口服，3次/日。

3周后逐渐减量至停药。

治疗期间复查肝功、血常规等。

3 结果治疗3周时，ALT正常93例，ALT在高值1－3倍20例，ALT无明显变化15例，治疗4周时，ALT正常106例，ALT在高值1－3倍14例，ALT无明显变化8例。

4 讨论我国是全国结核病高发地区之一，抗结核药导致的肝损害是日益严重的问题，也是抗结核治疗中令人长期担忧的问题[2]。

抗结核治疗中肝功能异常者的发生率最高达47％，占抗结核药不良反应的首位，其中出现严重肝损伤者占1％[3]。

结核病主要是通过呼吸道传染的疾病，是除获得性免疫缺陷综合征（AIDS ）以外死亡率最高的感染性疾病，在全球广泛流行，已成为严重的公共卫生问题。

我国是全世界第22个结核病高负担国家，结核病患者高居世界第2位。

我国现阶段临床上主要采用短程督导化疗方案[1]，即初治活动性肺结核患者采用2H3R3Z3/4H3R3方案，复发涂阳患者采用2H3R3Z3E3S3/4H3R3E3方案，其中异烟肼（H ）、利福平（R ）、吡嗪酰胺（Z ）3种一线主要抗结核药对肝脏都有一定的损害，而联合用药使肝损害更严重，发生率更高，常常迫使抗结核治疗中断，同时也增大了结核杆菌耐药的风险，甚至导致患者死亡[2]。

现对一线抗结核药的肝损害综述如下。

1抗结核药引起肝损害的机制抗结核药引起肝损害的确切机制尚不明确，目前公认的抗结核药致肝损害的机制是因为中毒和过敏反应。

中毒主要是由于药一线抗结核药致肝损害分析陈荣（扬州市第三人民医院药剂科，江苏扬州225001）【提要】目前我国在临床上对于结核病采用的是直接观察下的短程督导化疗方案，一般采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（链霉素）抗结核化疗方案，但异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等一线抗结核药均有肝损害的不良反应，联合用药会加剧肝脏的毒性及不良反应，从而会导致化疗中断，同时也会提高结核杆菌耐药的风险，有时甚至会引起患者肝衰竭致使其死亡，因此，一线抗结核药的肝损害越来越引起临床的重视。

【关键词】抗结核药/副作用；肝疾病/化学诱导；不良反应；肝损害文章编号：1009-5519（2012）12-1859-03中图法分类号：R978.3文献标识码：A物代谢引起，抗结核药在肝内经细胞色素P450作用转化为毒性产物或影响抗结核药品代谢和胆汁分泌的环节，均可引起肝脏损害或胆汁分泌障碍，且与基因多态性有关[3-6]；而过敏反应仅发生在少部分的患者，虽与剂量大小无关，但剂量大者发生率较高。

通过比较临床抗结核药的肝损害，剂量依赖的肝毒性患者占大多数，过敏性肝损害较少。

药物性肝损伤的研究进展作者：于春萍李若飞兰丁璇来源：《中国保健营养》2019年第09期药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。

常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。

这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。

本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。

1.药物性肝损伤的主要致病机制1.1代谢激活肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。

在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。

当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。

亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。

1.2线粒体损伤线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。

造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。

②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。

③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。

④钙紊乱。

⑤自由基造成线粒体DNA损伤。

抗结核药对肝脏损害研究进展【关键词】抗结核药对肝脏损药物性肝损害(drug-induced hepatitis)是抗结核药最常见的毒副作用之一，其发生率居首位，对人体影响最大，也是结核病人停止化疗的最常见原因之一〔1〕。

李群安的研究表明，抗结核期间92％(48／52)的肺结核病人的肝代谢功能下降，不同程度的药物性肝损害肯定存在〔2〕。

本文就抗结核药所致肝损害的研究进展作一综述，旨在提高对本病的认识，提高治愈水平。

1 危险因素高龄与营养不良老年结核病(HBV)患者约％合并肝脏疾患，本身代谢功能减弱，进行多种药物联合治疗，更易发生肝功能异常，在报告的致死性病例中，大多数为具有某些危险因素的50岁者。

李春香报道2?090例肺结核患者发生肝损害487例，发生率％，高龄组肝损害发生率为％，营养不良组肝损害发生率％，与同期一般肺结核病人相比有高度显着性差异〔3〕。

张望香调查老年组强化治疗期出现肝功能异常占同期老年结核病患者的％，明显高于中青年组％的肝功能异常发生率，同时肝功能异常出现较早，74例％)在1个月以内，30例％)在30～45?d，3例％)在45?d以上；而中青年组肝功能出现异常较晚，50例％)在1个月以内，124例％)在30～45?d，99例％)在45?d以上。

老年组肝功能异常患者肝功能恢复正常所需时间较长，老年组平均天数，而中青年组〔4〕。

嗜酒长期酗酒、血液中浓度过高的酒精使肝组织细胞长期处于重负荷工作中，造成酒精性肝硬化，肝组织纤维化使肝脏解毒功能下降，因此，对长期酗酒患者，化疗方案应保守，并加强护肝治疗。

李春香报道2?090例肺结核患者发生肝损害487例，发生率％，饮酒组肝损害发生率为％，与同期一般肺结核病人相比有高度显着性差异〔3〕。

陈欣报道，观察1?958例结核病人，其中长期酗酒组549人，肝损害发生率为％，无长期酗酒组肝损害发生率％，统计学比较有显着性差异〔5〕。

肝病史进行肺结核治疗无论治疗前肝功能正常与否，肝脏均存在不同程度的病理损害，但合并HBV感染的患者由于其肝功能受损或原肝疾患的病理损害，对抗结核化疗药物承受力差，加重了肝脏的损害。

2020年12月 第17卷 第23期结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。

肺部是结核菌主要侵犯器官，具有传播性强等特点，常见症状为低热、盗汗、咳嗽等，严重者甚至出现呼吸功能障碍，不及时治疗可导致呼吸衰竭［1］。

虽然近年来江西省结核病发病率和死亡率出现下降趋势［2］，但是发病人数依旧众多，结核病仍然危害着大众的身体健康。

临床治疗肺结核一线药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星等抗结核药物，此方案虽可有效杀灭结核杆菌，但一线抗结核药物很多都通过肝脏代谢，均可能会对患者肝功能造成严重损害。

据相关文献报道［3,4］，国内患者在治疗过程中因抗结核药物导致的药物性肝损害发生率最高可达30%。

大多数患者因肝功能损伤导致治疗依从性变差、治疗中断、更改方案、疗效降低甚至发生耐药。

虽然多数患者停用相关抗结核药物后，使用护肝药物肝功能可完全恢复，但仍然有部分患者可进展至肝衰竭甚至死亡。

故治疗期间给予及时恰当的保肝药物进行预防肝损伤尤为重要［5,6］。

国内治疗药物性肝损伤常用药物包括抗炎类、肝细胞膜修复保护剂、解毒类、抗氧化类、利胆类，其中很多药物主要成分来源于中药。

因此在本研究中，回顾性分析采用肝泰舒胶囊作为预防肝损伤用药治疗肺结核且肝功能正常的患者，密切观察患者肝功能变化情况主要包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、谷氨酰转肽酶（GGT）等指标，以及肝损伤发生情况，为临床提供治疗依据。

1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析本院2019年1月—2019年12月确诊为肺结核且肝功能情况正常的患者200肝泰舒预防抗结核药物所致肝损伤的临床效果观察曾云龙江西省胸科医院，南昌 330006［摘要］目的：观察肝泰舒胶囊预防抗结核药物所致肝损伤的临床效果。

方法：回顾性分析本院2019年1月—2019年12月确诊为肺结核且肝功能情况正常的患者200例，按随机数字表法分为对照组和观察组各100例。