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4076 ｜中国组织工程研究｜第25卷｜第25期｜2021年9月自体软骨细胞移植修复膝关节骨软骨缺损：再生与天然软骨无明显差异李 想，符培亮文题释义：自体软骨细胞移植：指机体软骨损伤后，运用对骨组织损伤部位具有一定修复和再生能力的技术，取部分自体软骨体外培养扩增后，联合使用自体骨膜或者生物材料(如胶原蛋白凝胶)再植入骨软骨缺损处。
摘要背景：随着医疗水平的提高和人们对生活质量的更高要求，临床对软骨修复的质量和要求也越来越高，传统修复方法不能再生具有良好生物性能的软骨。
目的：综述近年来自体软骨细胞移植的相关研究进展，分析其发展历程、基础科学、适应证、禁忌证、外科技术、临床疗效和局限性，展望该领域的发展趋势。
方法：以“软骨细胞移植、骨缺损、临床技术、临床疗效、适应证、禁忌证、缺损大小、翻修、恢复运动、年龄、影像学、局限性” “autologous chondrocyte implantation ，cartilage defect ，techniques ，clinical effect ，indications ，contraindications ，defect size ，treatment after initial failure ，return to sports ，age ，magnetic resonance imaging ，limitation ”等作为关键词，在 CNKI 、PubMed 、Web of Science 、Google scholar 数据库进行检索，文献类型包括：研究原著、综述、病例报告、荟萃分析等，检索时间限定为1990至2020年，共检索到文献1 000余篇，最终纳入52篇进行综述。
结果与结论：自体软骨细胞移植在1980年代晚期首次出现，用于治疗膝关节软骨缺损。
第1代自体软骨细胞移植使用骨膜贴片将培养的软骨细胞封闭在缺损中，由于骨膜移植体增生的问题，开发了利用胶原膜贴片的第2代自体软骨细胞移植；第3代自体软骨细胞移植应用三维培养技术有利于细胞迁移，允许微创性植入，更好地再生正常的软骨结构，加速康复。
同种异体骨移植用于骨缺损修复的应用现状左健;康建敏;潘乐【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2012(016)018【摘要】背景:创伤、感染和骨种瘤等原因导致的骨缺损难以自身愈合,目前治疗主要以骨移植为主.同种异体骨移植与实质脏器移植有所不同,诱发的免疫排斥反应相对较小,在临床上得到广泛应用.目的:总结中国同种异体骨移植治疗骨肿瘤、创伤性骨缺损和脊柱病变的现状.方法:应用计算机检索PubMed 数据库及中国期刊网全文数据库1983-01/2011-10 有关同种异体骨移植在各种骨科疾病中应用的文章,英文检索词为"bone allograft; bone transplantation; repair; bone defect",中文检索词为"同种异体骨,骨移植,修复,骨缺损".排除重复性及非中英文语种研究,共保留27篇文献进行综述.结果与结论:同种异体骨移植作为临床上修复骨缺损的方法,广泛用于骨折、骨肿瘤切除后导致骨缺损的修复、脊柱和关节疾患的治疗.虽然同种异体骨移植存在细菌和病毒感染、骨折、不愈合、延迟愈合等危险,但是由于它在修复骨缺损时具有的一些优点:结构类似于自体骨,排斥反应较异种骨轻,而且不存在自体骨移植引起的供区损伤、延长手术时间等问题,使其成为修复骨缺损的常用材料.【总页数】4页(P3395-3398)【作者】左健;康建敏;潘乐【作者单位】石家庄学院体育系,河北省石家庄市,050035;河北经贸大学体育教学部,河北省石家庄市,050061;石家庄学院体育系,河北省石家庄市,050035【正文语种】中文【中图分类】R617【相关文献】1.大段同种异体骨移植在骨肿瘤性骨缺损修复中的应用 [J], 邵增务;杜靖远;杨述华;郑启新;刘勇;廖翔2.同种异体骨移植用于骨缺损修复的应用现状 [J], 左健;康建敏;潘乐3.同种异体骨移植的研究和应用现状 [J], 康焱;廖威明4.同种异体骨移植的研究和应用现状(文献综述) [J], 康焱; 廖威明5.低温冷冻同种异体骨移植研究与应用现状 [J], 李建林;王熙才因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
㊃综㊀述㊃Ilizarov 技术治疗长管状骨骨缺损的研究进展扈克治1,甘干达1,任㊀磊1,吕㊀波1,闫泽正1,张㊀苏2(1.桂林市人民医院骨三科,广西㊀桂林㊀541002;2.原解放军桂林疗养院特勤科,广西㊀桂林㊀541000)ʌ通信作者ɔ㊀甘干达,E-mail:ggda181@ʌ摘要ɔ㊀各种原因导致的长管状骨骨缺损在临床骨科不仅常见,且治疗上也较为棘手㊂目前治疗方法多种多样,但效果差强人意,而且并发症发生率较高㊂随着对Ilizarov 临床应用技术及其相关器械设备的研究深入,其应用范围得到不断扩大,尤其在骨缺损治疗中的临床应用逐步受到关注㊂本文对应用Ilizarov 技术治疗长管状骨骨缺损作一综述㊂ʌ关键词ɔ管状骨;骨缺损;Ilizarov 技术ʌ中图分类号ɔR 687.3㊀㊀ʌ文献标识码ɔA㊀㊀ʌDOI ɔ10.3969j.issn.1009-4237.2021.01.018Advances in Ilizarov technique for the treatment of tubular bone defectHu Kezhi 1,Gan Ganda 1,Ren Lei 1,Lv Bo 1,Yan Zezheng 1,Zhang Su 2(1.Department No.3Orthopedics,Guilin People s Hospital,Guilin,Guangxi㊀541002,China;2.Special Section,Guilin Sanatorium ofPLA,Guilin,Guangxi㊀541000,China)ʌAbstract ɔ㊀The treatment of tubular bone defect is more common and extremely difficult in clinical orthope-dics.The treatment varied and the effect is not satisfactory.With the deepening research,the application of Ilizarovtechnique is expanding.Meanwhile,there is a tendency to treat the tubular bone defect with Ilizarov technique.This article reviews the development of Ilizarov technique for the treatment of tubular bone defect.ʌKey words ɔtubular bone;bone defect;Ilizarov technique㊀㊀临床上长管状骨骨缺损十分常见,其病因大多见于外伤所致缺失㊁感染性骨髓炎清创㊁骨不连清创㊁骨肿瘤切除以及先天性骨缺损,是由多致病因素相互作用而引发的复杂的病理改变㊂Schmitz 和Honllinger [1]认为骨缺损是指 不能自行愈合的最小骨缺损量 ,也称为 极量骨缺损 (critical size defect,CSD)㊂由于此定义基于动物实验而得,故而人类的CSD 无从获知㊂对于软组织覆盖良好且缺损量较小的病例,通过单纯植骨即可得到修复;而对于缺损范围超过骨周径50%或长度>2cm 的骨质缺损,单纯植骨容易出现骨吸收的现象,难以达到骨愈合的目的[2]㊂1㊀骨缺损治疗技术1.1㊀带血供的自体骨移植㊀自体骨移植是植骨的金标准,为克服大量植骨术后出现的骨吸收现象,Taylor 等1975年首次应用带血管蒂的自体腓骨修复长6cm 的骨缺损㊂相对于肋骨㊁髂骨而言,腓骨骨量大㊁密度高,形态更加符合长管状骨缺损的修复要求,而且对供区胫腓关节及踝关节的稳定性影响较小㊂该技术不仅避免单纯植骨 爬行替代 的过程,而且最大程度地保留移植骨的生物学活性,因此得到了广泛应用㊂然而,带血供的自体骨移植技术要求较高的显微外科水平,而且受区内必须有可供吻合且口径匹配的动静脉系统,这对于严重创伤或长期骨髓炎造成的骨缺损是难以做到的㊂亦有研究表明,在负重骨骨缺损的修复案例中,该技术虽能达到骨愈合标准,但术后骨折率仍高于常人30%~50%[2]㊂1.2㊀Masquelet (膜诱导)技术㊀1986 1999年Msquelet等[4]采用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥一期在骨缺损处进行占位,诱导成膜后二期用自体骨填充,修复了管状骨骨缺损35例,疗效满意㊂该技术的核心在于骨水泥填充后4~6周组织反应所形成的诱导膜[5],各项研究实验表明:(1)诱导膜富含间充质干细胞,与骨膜中的此类细胞成骨潜能相同,可向成骨细胞及成软骨细胞分化;(2)诱导膜高度血管化,能分泌VEGF㊁TGF-β1㊁BMP-2等多种促进成骨的生长因子[6];(3)Gouron 等[7]发现诱导膜内有破骨细胞和破骨前驱细胞,可加速骨缺损的重建㊂但对于大段的骨缺损,尤其是儿童,自体松质骨或皮质骨来源有限,利用其他的骨替代物,则不能保证成骨效果[2]㊂1.3㊀髓内钉技术㊀髓内钉技术治疗长管状骨骨缺损有较长的历史,但因为其不愈合率较高,临床实际应用并不多㊂Hinsche 等[8]2003年报道应用髓内钉技术治疗15cm 股骨骨缺损并痊愈的病例㊂现如今的髓内钉系统更新为可以滑动和旋转的固态钉棒,使其在植入长管状骨后能分散肌肉收缩产生的压力,减少并发症并促进骨质再生㊂虽可通过生物应力刺激骨生长,但其生长周期长,对长度大的缺损并不适用㊂1.4㊀钛网cage 技术㊀钛网cage 技术最早由Cobos 等[9]2000年报道2例,利用比缺损范围略大的钛网保护并固定植入的自体骨,同时辅助内外固定物加固,以达到修复骨缺损的目的㊂其原理与Masquelet 技术类似,也是通过植入的自体骨在周围组织中再血管化和产生多种细胞因子促进骨再生,加速骨重建㊂Lindsey [10]㊁Fujibayashi [11]等通过动物研究,成功修复了犬及兔的股骨缺损,但Gugala 和Gogolews-ki[12]的动物实验模型在山羊胫骨及犬股骨中效果欠佳,临床上仍需更多的随访及对照研究来证明其有效性㊂1.5㊀组织工程技术㊀Smith等[13]通过动物研究,将成骨信号(BMP等)㊁种子细胞(MSCs等)以及支架三者结合,能显著改善结构化骨基质形成,促进骨再生,利于骨缺损的修复与重建㊂组织工程技术目前仍处于基础研究阶段,尚未完全应用于临床治疗骨缺损㊂上述5项治疗骨缺损的技术各有千秋,但都有各自缺陷,临床技术要求高㊁术后再骨折率高㊁治疗骨缺损长度限制㊁移植骨来源有限㊁效果不明确等,而Ilizarov技术用 骨再生 的方式一举解决上述难题㊂2㊀Ilizarov技术的原理2.1㊀Ilizarov技术的一般生物学原理[张力-应力法则(law of tension-stress,LTS)]作用于活体组织的缓慢而持久的牵张力,使活体组织细胞受到刺激并被激活进而出现再次生长,其生长方式与胎儿时期一致,均为相同细胞的有丝分裂[14]㊂因此,Ilizarov技术是一种再生技术,而非组织的修复过程㊂在张力-应力作用下,(1)骨延长区域中心出现生长带,其中的类纤维母细胞形成胶原纤维,胶原纤维上的骨母细胞产生骨样组织,并逐步形成骨小梁;(2)血管壁出现活跃的平滑肌细胞,7d左右出现新生的毛细血管,通过交通支建立延长区与周围的血液通路;(3)肌动蛋白及肌凝蛋白合成活跃,形成新的肌原纤维和肌节;(4)神经母细胞增多,施旺氏细胞包裹轴索,促使神经再生;(5)皮肤基底细胞层增厚,丝状分裂增多,皮脂腺增大,毛囊汗腺增多[15-16]㊂这些组织学变化奠定了Ilizarov技术治疗长管状骨骨缺损的理论基础,尤其是合并有皮肤组织缺损的患者,Ilizarov技术能予以一次性修复,这是其他修复方法难以匹及的㊂2.2㊀Ilizarov技术在非感染性长管状骨缺损中的应用㊀Il-izarov技术的再生原理最早是应用于肢体延长,但随着对LTS研究的深入, 骨运输 成了应用Ilizarov技术修复骨缺损的表现形式:即在长骨骨缺损的远端或近端(近干骺端)进行截骨,利用Ilizarov外架构型(固定环+搬移环)将截骨段 运输 到骨缺损处,而运输过程所造成的新的缺损通过缓慢运输所产生的 张应力 刺激再生得到修复㊂Mo-rasiewicz等[17]2007年报道16例股骨骨不连并短缩患者,平均缺损6.5cm,经该技术治疗后痊愈㊂现如今的运用愈发广泛,不仅仅是下肢的股骨㊁胫骨缺损,还包括上肢的肱骨㊁尺骨㊁桡骨,甚至是手部舟状骨坏死缺损[18]都有应用Ilizarov 技术而治愈的报道㊂2.3㊀Ilizarov技术在感染性长管状骨缺损中的应用㊀在骨缺损的治疗过程中,控制感染是非常重要的一个环节㊂感染性骨不连的病灶处往往血液循环较差,即使大剂量的抗生素也难以在病灶内达到有效的抗菌浓度,不仅增加了药物的毒副反应,临床疗效也较差,故全身应用抗生素目前仅作为围手术期的辅助治疗㊂清创植骨技术是治疗感染性骨不连的基本技术,该方法的关键在于彻底清创,常需要多次手术,同时要保证骨折端的充分稳定和充足的植骨量,故并不适用于所有类型的感染性骨不连患者㊂前文提到的各项修复技术,都必须在消灭感染的前提下才能实施,一旦修复过程出现感染,结果将会是灾难性㊂想要清除感染并获得骨愈合,就要求骨折端拥有良好的血供㊂Ilizarov教授曾说: 感染会在骨缺损的重建过程中燃烧[19] ,他认为在牵拉成骨修复骨缺损的过程中,不仅骨组织得到再生,该区域的毛细血管也会受到刺激而出现更加丰富的血液循环,从而改善局部血供,使得感染在组织再生的过程中逐步消退㊂Bumbasirevic等[20]使用Ilizarov技术治疗大量股骨㊁胫骨干感染性骨不连的患者,均得到较高的治愈率(95%~98%)㊂Khan等[21]认为,Il-izarov技术已经发展成为治疗长骨感染性骨不连及骨缺损的金标准㊂Ilizarov最初治疗感染性骨不连是通过在骨不连部位加压-牵张直至骨折端完全愈合,并行病灶的清除,虽可以治愈部分感染性骨不连,但临床证实其复发率很高㊂所以,完全依赖Ilizarov技术来控制感染,结果并非皆如人意,当合并有感染的骨缺损出现时,大多学者[21]还是建议首先通过外科手术进行彻底的 地毯式 清创,切除感染及坏死的组织,同期行急性短缩后再延长的方法,或二期骨搬移技术来重建残留的骨及软组织缺损㊂2.3㊀Ilizarov技术中的皮质截骨理念㊀皮质截骨概念1968年由Kawamura首次提出,即认为截骨操作限于骨皮质,减少骨膜及骨髓损伤,有利于骨形成㊂Ilizarov[22]也证实骨生成主要来源于骨内膜及骨髓组织,其生成的新骨占总量的60%㊂他们建议在干骺端做骨皮质截骨延长,只截断切口侧周径75%皮质,剩余部分强力折断㊂然而该方法操作难度较大,Song和Xu[23]对此方法进行改进,研制特定的皮质骨截骨刀,以及专门用来截断对侧的弧形骨刀,从而保留更多内外骨膜和骨髓,可以最大程度的加速成骨㊂基于这一概念, Bastiani等[24]提出截骨后不立即进行延长操作,而是经过2周左右的 等待期 ,待内外骨膜及骨髓得到修复㊁局部骨痂形成后再行牵张成骨,也称之为骨痂延长(callotasis)概念㊂3㊀Ilizarov改良技术传统的Ilizarov外架呈现环状构型,利用多环在骨缺损的远近端固定牢固,在缺损的一端低能量截骨后安装搬移环,使截骨段能延管状骨长轴方向在软组织袖内移动,通过移动速度的控制使截骨处膜内骨化方式形成新骨㊂随着对该技术原理理解的不断深入,临床使用逐步多样化㊂3.1㊀半皮质截骨延长术㊀部分骨缺损患者病灶仅仅局限于单侧骨质,而保留了某侧的骨皮质连续㊂实际操作时在骨缺损面进行截骨操作,而不伤及原本连续的骨皮质㊂此方法的外架构型与传统构型一致,但定位更加精准,损伤更小,更加符合皮质截骨概念㊂Cierny等[25]利用此法治疗胫骨骨髓炎后缺损患者,治愈率达95%㊂3.2㊀环形外架与髓内钉的联合使用[髓内钉骨延长术(in-termeduliary skeletal kinetic distractor,ISKD)]㊀由于骨缺损的治疗周期较长,需要患者长时间带架生活,这不仅造成生活不便,还会增加针道感染和关节僵硬的风险㊂为减少此类情况出现,部分学者使用Ilizarov环形外架与髓内钉相结合的方法来治疗长管状骨骨缺损,不仅缩短治疗时间,且有效避免拆架后出现的新生骨回弹㊂Agashe等[26]回顾了15例先天性胫骨假关节患者的临床资料,认为使用Ilizarov环形外架与髓内钉联合治疗能缩短治疗周期,且疗效更佳㊂2014年Gulabi等[27]对5例胫骨大段骨缺损患者使用ISKD治疗,结果显示骨折愈合时间平均4.6个月,外架使用时间则明显缩短,平均4个月,而且所有患者未发生再骨折或畸形愈合,骨评分及功能评分优良率100%㊂因其样本量偏小,Bern-stein等[28]2015年对58例胫骨骨缺损进行临床对照研究,30例单纯使用Ilizarov技术,28例应用ISKD技术,结果提示后者治疗周期明显缩短且并发症更少㊂3.3㊀单边外固定架骨延长术㊀环形外架体积较大,给患者生活带来不便;而且多部位多针固定,针道感染的可能性较大㊂部分学者在截骨后放弃环形固定,而使用单侧的管式外固定架固定缺损两端维持长度,将搬移模块安装在连接杆上,基本原理及治疗过程与环形外架一致㊂该方法使用简单,技术更易掌握,术后患者更加方便㊂Harshwal等[29]利用单臂外固定支架治疗37例骨缺损长度5cm以下的下肢骨不连患者,愈合率91.9%(平均愈合时间5个月),功能优良率89.2%㊂Pallaro等[30]同样方法对7例股骨感染性骨不连患者进行治疗,平均骨缺损长度8.1cm,术后随访7例患者均骨性愈合,5例患者功能恢复良好㊂该方法放弃稳定的中心固定,采取偏心的单边固定,虽然更加简单,但骨搬移过程中有可能出现轴线偏移现象,而且在治疗负重骨骨缺损时应慎重选择,因为单边外架固定力度不足,患者早期负重会引起伤肢的短缩㊂3.4㊀Taylor三维空间外固定架(taylor spatial frame,TSF)㊀在Ilizarov外固定系统的基础上,J.Charles Taylor和Harold S.Taylor把Stewart平台和Charles理论应用于骨科领域,结合计算机软件而发明了TSF[31]㊂郑国涛[32]对Ilizarov外固定系统与TSF的生物力学比较研究显示,在轴向压力稳定性上Ilizarov外固架优于TSF,而扭转应力稳定性上TSF更优㊂虽然TSF继承Ilizarov外固架的优点,特别是在多维平面骨折复位及畸形矫正更有优势[33],但更多用于复杂长骨的骨折复位㊂而对于长管状骨骨缺损的修复而言,Ilizarov外固定系统的轴向稳定显然更符合要求㊂3.5㊀腓骨移位技术㊀腓骨移位技术也是基于Ilizarov原理发展而来㊂此技术仅适用于胫骨骨缺损使用传统Ilizarov技术修复后缺损段新生骨矿化不良时㊂平胫骨骨缺损平面将伤肢腓骨截断,使用橄榄针将截断腓骨从外(腓)向内(胫)侧输送至胫骨骨缺损处以增强骨量㊂Catagni等[34]利用此法治疗1例骨搬移失败的胫骨骨缺损患者并获得成功㊂4㊀Ilizarov技术的缺点与并发症使用Ilizarov外固定架也会引起一些并发症㊂Paley[35]将并发症分为:问题(不通过手术解决,如针道感染㊁康复锻炼可恢复功能的轻度关节挛缩等),障碍(需要通过再次手术解决,但不会遗留后遗症,如断针㊁矿化不良㊁延迟愈合㊁轴向移位等)及并发症(通过处理仍会遗留形态异常或功能障碍,如关节挛缩僵硬需要关节融合,骨髓炎等)㊂Papakostidis 等[36]Meta分析报道骨折复发率5%,截肢率2.9%,神经血管损伤相关并发症发生率2.2%㊂Krishnan等[37]使用Il-izarov技术治疗感染性骨缺损,感染复发率5%,轴向偏移发生率70%㊂Blum等[38]报道针道松动的发生率8%㊂各类报道中,同类并发症的发生率通常认为与手术医师的技术熟练度相关,操作熟练可明显降低并发症发生率㊂同时,也有大量报道提出,并发症发生率与骨缺损长度正性相关,缺损范围超过长管状骨长度1/4时,并发症发生率明显升高[39]㊂5㊀结语与展望基于Ilizarov原理的骨搬移技术在治疗长管状骨骨缺损时优势明显,尤其是伴有感染或合并皮肤组织缺损时,运用Ilizarov技术能取得事半功倍的效果㊂但仍然面临一些亟待解决的问题,如大段骨缺损修复术后并发症发生率居高不下;对于缺损区新骨生成及矿化愈合缺乏客观标准和定量研究;如何在保留中心固定前提下提高患者的治疗体验;如何制定骨搬移速度的个体化标准;Ilizarov外架能否像TSF智能化㊁精准化等㊂随着干细胞技术及组织工程等技术的不断完善成熟,以及Ilizarov技术的应用,骨缺损将不会成为困扰临床骨科医师的难题㊂参考文献:[1]Schmitz JP,Honllinger JO.The critical size defect as an experimen-tal model for craniomandibulofacial-nonunions[J].Clin Orthop Re-lat Res,1986,(205):299-308.[2]Mauffrey C,Barlow BT,Smith W.Management of segmental bone defect[J].J Am Acad Orthop Surg,2015,23(3):143-153. 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