河北科技师范学院学报第23卷第1期,2009年3月Jour na l of H ebei Normal Univer sity of Science&T echnology Vol.23No.1Ma rch2009规律运动与2型糖尿病血管内皮功能(综述)陈巍1,李娟2,尚宁宁1,岳志荣1(1河北科技师范学院体育系,河北秦皇岛,066004;2北京师范大学体育与运动学院)摘要:2型糖尿病(T ype2diabetes mellitus,T2DM)患者心血管疾病发病率远高于普通人群,血管并发症是其致死致残的主要原因,研究认为血管内皮细胞功能病理性改变是导致血管并发症的始发因素,而规律运动可以改善T2DM患者内皮功能,相关机制主要有:运动通过增强血糖控制能力、抑制氧化应激、降低胰岛素抵抗及炎症反应、改善脂肪代谢等来调节血管舒张因子表达。
规律运动通过改善血管内皮功能,使T2DM患者病情稳定,血管并发症发病率与死亡率降低。
关键词:规律运动;2型糖尿病;内皮功能中图分类号:R587.1文献标志码:A文章编号:167227983(2009)0120068204T2DM血管内皮功能异常(endothelial dysfunction,ED)是动脉粥样硬化过程中一个重要早期现象,研究发现糖尿病早期、甚至在糖耐量受损时期就存在内皮依赖性血管舒张功能异常了,且与高血糖、高血脂和胰岛素抵抗(insulin re2 sistance,IR)、氧化应激(Oxidative St ress)、炎症反应(Inflammation)等因素密切相关[1~3]。
血管并发症是T2DM主要的并发症。
大量研究表明,ED是T2DM患者血管并发症的始发因素[4]。
同时证实规律运动不但可以使T2DM发病率降低,而且T2DM的ED得到改善[5,6]。
规律运动可能通过多种机制对T2DM患者内皮功能产生良好的影响。
笔者就这一研究领域的国内外研究现状作一综述。
1血管内皮细胞及其功能异常血管内皮细胞(Endothelial Cell,EC)衬里血管内腔,除作为血液与血管平滑肌细胞(VSMC)之间界面外,EC在调节VSMC与血液中多种细胞的功能中发挥着重要的生物学功能,因此EC不再被认为是一种简单的屏障器官,而是人体内最大而且功能活跃的内分泌、旁分泌器官[4]。
EC的主要生物学功能包括:¹调节血管舒张与收缩;º调节VSM生长、增殖和移行;»调节血管抗炎与促炎症平衡;¼维持血液流动性及避免出血。
这些功能是EC通过分泌一系列生物活性物质来实现的[7],包括舒血管和缩血管物质,在正常生理条件下两类物质之间处于动态平衡。
前列腺素I2(P GI2)、一氧化氮(NO)以及其它一些内皮原性超极化因子和C型利钠肽属于舒血管物质。
缩血管物质包括内皮素1(ET21)、血管紧张素Ò(ATÒ)、血栓烷A2及氧自由基等[7]。
其中,NO是最重要的舒血管物质,它是在NO合酶(eNOS)催化下,由左旋精氨酸脱胍基而产生,NO可激活VSMC内可溶性鸟苷酸环化酶(C2GMP),使环磷酸鸟苷含量增加并介导VSMC舒张。
而ATÒ可引起VSMC收缩,还可刺激单核细胞迁移,上调细胞间黏附分子1(ICAM2 1)、血管细胞黏附分子1(VCAM21)以及单核细胞趋化蛋白1(MCP21),引起血小板聚集和血栓形成、促进VSMC增殖和迁移、增加转移生长因子B的表达、激活氧化酶产生超氧阴离子、刺激ET21的表达,引起血管进一步损伤[7]。
EC的功能可因多种因素受损,导致ED。
常表现为血管舒缩异常、张力增加;血小板黏附、聚集、血栓形成及动脉中层VSM C增殖。
多种疾病的启动发生均与ED有关,其中包括T1DM、T2DM、高血压病、冠心病等。
ED还与代谢综合征、IR、肥胖、脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症、坐式生活方式及吸烟[4,8,9]有关。
由此可见,ED的影响因素不是单一的,机制复杂。
2T2DM与EDT2DM患者常有ED现象,T2DM是从前期包括糖耐量减低(IGT)和空腹血糖受损(IF G)开始发展起来的。
研究显示,无血管并发症的T2DM以及糖尿病前期(包括IGT和IF G)的患者,其内皮依赖性血管舒张功能已降低[3,8],由此可见,ED与T2DM的发生发展密切相关,ED从T2DM高危人群以及糖尿病前期就已启动。
T2DM患者常与高血压、脂代谢紊乱、IR、氧化应激、炎症反应等现象同时存在,这些心血管危险因素会直接或间接引起NO释放减少,应答降低,而ATÒ和ET21及黏附分子表达增加,血小板和单核细胞在血管内皮上的黏附性增加[7]。
还有研究发现,T2DM的ED与尿白蛋白排泄率之间存在着密切关系[10]。
总之,ED加重T2DM病情,使血管并发症发病率与死亡率进一步增加。
收稿日期:2008212217;修改稿收到日期:20092032063 规律运动对T 2DM 患者ED 的改善规律运动不但明显降低T2DM 的发病率[5],还能改善其已受损的内皮功能[11]。
引起T2DM 患者ED 的因素不是单一的,其中主要包括:高血糖、IR 、氧化应激、炎症反应、脂代谢紊乱等。
大量研究显示,运动可减轻T2DM 患者的上述现象,因此运动改善T 2DM 患者ED 的机制与这些因素紧密相关。
3.1 规律运动可以调节T 2DM 患者的糖代谢,改善高血糖现象高血糖是T2DM 的基本特点,研究发现EC 置于高血糖环境中时,由内皮eNOS 产生的NO 明显减少,内皮依赖性血管舒张功能受到抑制[4]。
另有证据表明,糖尿病患者在空腹状态下,由EC 释放的反映EC 损伤的细胞因子水平明显升高,如血管性血友病因子(vWF)、血栓调节素、PAI 21等[12]。
目前认为,高血糖损伤T2DM 患者EC 的机制主要有:¹多元醇途径中,高血糖导致细胞内葡萄糖相对增多,在醛糖还原酶作用下生成过多的山梨醇,导致NADP H 消耗增多。
而eNOS 的产生必须依赖NAP DH 作为辅酶或辅因子[12]。
º体内糖酵解作用增强,二酰甘油(DAG)合成增多,后者激活了细胞内PKC 信号通路,进而导致EC 表达NOS 降低。
»高血糖引起糖基化终末产物(AGE)增多,AGE 与EC 上的特异性受体相互作用,引起EC 功能异常[4]。
规律运动可以明显提升T2DM 患者的血糖控制能力,改善高血糖现象[13]。
这是因为T2DM 患者胰岛素调节血糖能力虽然受损,但运动过程中骨骼肌收缩可通过AMPK 途径刺激细胞内部GLUT4移向细胞膜表面,转运血糖到达骨骼肌内部合成肌糖原。
有实验显示,每周2次共3个月力量训练使T2DM 患者血糖显著下降,血糖水平与股肌横断面积呈显著负相关[13]。
Boule 等[14]还指出,在体质量不减轻的情况下,50%~60%大摄氧量(VO 2max)的踏车练习可以使T2DM 患者的AGE 水平下降。
Kelley 等[15]发现葡萄糖输注速率在运动后显著高于运动前休息状态,血糖水平降低直接引起内源性NO 合成增加。
由此可以推断,规律运动可通过调节T2DM 的糖代谢,改善受损的内皮功能。
3.2 规律运动增强胰岛素敏感性,改善IR 现象IR 贯穿于T 2DM 整个发病过程,目前认为正常水平的胰岛素对维持血管内皮正常功能起着关键作用。
胰岛素不但刺激内皮直接产生NO,而且还可增强eNOS 表达,引起内皮依赖性血管舒张。
IR 导致上述功能抑制;此外,IR 导致血浆游离脂肪酸(F FA)增多,诱导胰岛素受体底物21(IRS 21)发生丝氨酸磷酸化,进一步降低胰岛素敏感性,IR 还可激活内皮细胞PKC 2B 抑制蛋白激酶Akt 激活,进而抑制eNOS 活性[16]。
研究显示:T2DM 患者每周进行3次强度较大的有氧运动,持续2个月,其胰岛素敏感性提高46%[17]。
进一步的研究证明,运动不但能增加肌细胞内GLUT 24mR NA,还能够增加骨骼肌与肝脏胰岛素受体及胰岛素受体底物22(IRS 22)的表达[18],由于胰岛素与胰岛素受体结合后,后者的B 亚基近膜区酪氨酸自身磷酸化并与IRS 22结合,催化IRS 22上多个酪氨酸磷酸化,为下游含SH 2的蛋白质提供位点,形成信号蛋白复合物,以介导胰岛素信号传导,所以IR S 22被公认为是联系外周IR 和胰岛B 细胞功能缺陷的重要介质。
因此,IR 的改善会使NO 表达增加,胰岛B 细胞功能增强,进而T 2DM 患者ED 在一定程度上得到缓解。
3.3 规律运动可提高心血管系统抗氧化能力氧化应激是指机体内部高活性分子如活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nit rogen species,RNS)产生过多,氧化系统和抗氧化系统失衡,导致的组织损伤。
在T 2DM 发病机制中,氧化应激是引起B 细胞功能缺陷并加剧其恶化的主要原因,同时氧化应激也是导致血管ED 的重要因素,它产生的活性氧使内皮细胞和血管平滑肌细胞发生改变,影响血管壁细胞的生长和凋亡[19]。
ROS 主要来源于NADH/NADPH 氧化酶途径,T2DM 的ED 患者血液AT Ò浓度升高,AT Ò通过AT 1R 诱导GT Pase rac1快速易位到细胞膜,或使p47phox 磷酸化且移位到细胞膜调节NADH /NADP H 氧化酶活性,生成大量超氧负离子与过氧化氢,直接或间接灭活NO 。
ROS 还可与NO 迅速反应生成活性更强的过氧化物)))亚硝基过氧化物(ONOO 2),加重血管收缩和损伤,最终导致内皮依赖性舒血管作用减弱或消失[20]。
H ideki 等[21]的研究发现,12个月的有氧运动可显著降低T2DM 患者尿中的82羟基脱氧鸟苷(82hydr oxy 22c 2de 2oxyguanosine,82OH dG),而82OH dG 被公认为是DNA 氧化损伤的一种主要标志物。
目前认为规律运动可通过产生适量ROS 激活特定的信号转导通路,使一些抗氧化酶(GPX,MnSOD)的基因表达增加,抗氧化能力增强[22],这不但可以预防T2DM 内皮功能降低,而且与ED 改善可能也有一定关系。
3.4 规律运动可以降低体内低度炎症反应仅有良好的血糖控制并不能明显降低糖尿病大血管并发症的发生率,这提示除血糖外还有其他因素起作用。
其实,炎症与T2DM 患者ED 密切相关,糖尿病大血管病变主要是指动脉粥样硬化(Ar throsclerosis,AS),目前也证实,AS 是一种慢性炎症性疾病[10]。
对T2DM 患者来说,多种炎性信号因子表达较常人升高是一种常见现象,包括C 反应蛋白(CRP),肿瘤坏死因子2A (T NF 2A ),白细胞介素26(IL 26),瘦素(Leptin),单核细胞化学趋化蛋白21(MCP 21)等,这些炎性因子可以通过复杂途径损伤EC [23]。
