论文—药化进展

药物化学研究进展
摘要
药物化学是以药物的开发为最终目的的，目前对药物开发主要集中在先导化合物（或活性化合物）开发和药物的产业化。

比较分子场分析方法和高通量药物筛选是先导化合物的设计与筛选的方法，本文主要通过对比较分子场分析方法和高通量药物筛选技术的介绍来说明药物的开发。

最后分别介绍了抗癌药、大环内酯类抗生素、非常规精神病药物以及抗艾滋病药物的研究状况并对最新代表药物的结构、作用机制、理化性质、药代动力学性质、临床应用及副作用等做了较详细的分析。

关键词：比较分子场分析方法，高通量药物筛选，植物来源抗癌药，大环内酯类抗生素，非常规精神病药物，抗艾滋病药物
PROGRESS IN MEDICINAL CHEMISTRY
ABSTRACT
The ultimate goal of Medicinal chemistry is drug development，At present，Drug development mainly concentrated in the development of lead compounds (or activity compounds) and industrialization of the drug. Comparative molecular field analysis and high-throughput screening are designed and screening lead compounds methods, The paper mainly illustrates the introduction of drug development by comparative molecular field analysis and high-throughput screening technology. At last the paper introduces the situation of the study of anti-cancer drugs, macrolide antibiotics, atypical antipsychiatric agents and Anti-AIDS drug. And made a full analysis on the newest representative drugs’structure, mechanism, physical and chemical properties, the nature of the pharmacokinetics, clinical applications and side effects And so on.
KEY WORDS:Comparative molecular field analysis，high-throughput screening ,anti-cancer drugs，macrolide antibiotics，atypical antipsychiatric agents，Anti-AIDS drug.
目录
摘要 (I)
ABSTRACT .................................................................... I I 前言. (4)
第一章药物化学的研究进展的选题与意义 (2)
1.1当前药物化学研究的国际形势 (2)
1.2选题意义 (2)
第二章新药研究的两个方法 (4)
2.1药物发现新策略——高通量虚拟筛选 (4)
2.1.1计算机辅助药物分子设计的现状和展望 (4)
2.1.2计算机高通量虚拟筛选的具体研究内容 (5)
2.2比较分子场COMFA方法 (7)
2.2.1CoMFA方法的步骤 (7)
2.2.3 CoMFA方法存在的问题与应用的限度 (9)
第三章药物研究进展举例 (10)
3.1植物来源抗癌药 (10)
3.1.1简述植物来源抗癌药物的发展 (10)
3.1.2作用于DNA拓扑异构酶的药物 (11)
3.2大环内酯类抗生素 (12)
3.2.1大环内酯类抗生素的作用机制 (13)
3.2.2大环内酯类的结构修饰 (14)
3.3非常规精神病药物研究进展 (15)
3.3.1 常规精神病药物 (16)
3.3.2非常规精神病药物 (17)
3.3.3同时拮抗5—羟基胺和多巴胺受体的药物 (19)
3.4抗艾滋病药物 (20)
3.4.1艾滋病毒的结构和复制 (20)
3.4.2抗艾滋病的药物及其研究进展 (22)
参考文献 (25)
致谢 (28)
前言
前言
新世纪以来，随着各种学科及新兴学科的发展，药物化学也在不断的充实中开拓创新。

药物化学（Medicinal Chemistry）是建立在多种化学学科和生物学科基础之上，设计、合成药物的一门学科。

为提供新型药物，保障人类健康，新药的研究和开发是一项相当艰巨和紧迫的任务。

新药的研究是设计多学科、多环节的系统工程，除药物化学外，需要其它相关学科的协作以及基础理论和先进技术的支撑。

由于生命科学和计算机科学的进展，并不断与药学领域的渗透，不仅提高了新药的研究水平也促进了药物化学学科的发展。

在药物化学新方法中主要有比较分子场分析方法和高通量药物虚拟筛选两种分析和发现先导化合物（或活性化合物）的方法。

比较分子场分析方法是一种三维定量构效关系方法,高通量虚拟筛选是一种用计算机筛选活性化合物的技术。

最新的药物介绍分以下四类：①植物来源抗肿瘤药物：20世纪60年代自长春花植物中发现抗癌新药长春碱与长春新碱以来，从植物中探索抗癌新药已是许多科学家热衷的研究方向。

迄今为止也只有在天然产物中能够找到如此结构新颖作用独特的化合物，高通量筛选系统，组合化学(combinatorial chemistry),起步不久的计算机化学(computing chemistry)以及人类基因图谱带动的基因筛选都推动着新药的研究。

然而这些都不能替代从植物中，特别是从人类应用历史悠久的药用植物中寻找新药；②非常规精神病药物(Atypical Antipsychotic Agents)：氯氮平(clozapine)治疗精神病的性质与其他精神病类药物不同，是以称做非常规精神病类药物，或非典型精神病药物『1』；③大环类酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)类：大环内酯类抗生素是一类化学结构和抗菌作用相近的药物.因其抗菌活性强、抗菌谱广、疗效显著和不易产生耐药性等优点而被广泛应用于临床。

从生物活性来看大环类酯类抗生素一般只抑菌不杀菌，它对支原体，衣原体，弯曲杆菌有特效，是治疗军团菌的首选，还可用于爱滋病患者弓形虫感染的治疗；④抗爱滋病(AIDS,acquired immune deficiency syndrome)类药物，爱滋病蔓延于世界各地，直接威胁着人类的生命和健康，是当今最危险的流行病之一，因此，抗爱滋病药物是摆在人类面前的一个十分迫切和重要的课题。

第一章药物化学的研究进展的选题与意义
1.1当前药物化学研究的国际形势
人类进入充满活力的21世纪，科学技术迅速发展，取得新的突破。

药物作为人类对自然界进行改造的发现和发展起来的产物，随着包括分子生物学，基因组学和信息技术等科学技术的飞跃发展，学科之间的渗透日益深化，新兴学科的不断涌现，药物化学也将不断充实，开拓创新。

药物化学(Medicinal Chemistry)是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科它是建立在化学和生物学的基础上，涉及了医学、药学的相关知识，是对药物结构和活性进行研究的综合性学科。

当代的药物化学是建立在有机化学及相关的物理化学、结晶学、光谱学、计算机信息技术及多种生命科学等学科上的一门应用性基础学科。

特别近20 年以来,由于计算机技术、现代合成技术、生物技术的应用等学科的飞速发展,以及这些学科间的相互衔接和渗透,为药物化学的理论与实践提供了进一步的科学依据,并注入了新的活力,因而,可能深入地从化学上理解药物与机体的相互作用和药物呈现药理作用的分子机制,以及化学结构与生物活性关系的内涵。

探索、研究发现新的高效低毒的药物一直是药物化学的发展动力和核心工作，所以本文主要介绍介绍开发新药的两个方法和最新的药物代表。

1.2选题意义
在人类处于信息时代的今天，药物化学作为药物研究的龙头学科，在新药的研究中具有举足轻重的地位。

在新药研究中伴随着药物化学研究的各个方面。

在新药的发现和研究中主要介绍两种研究方法，还有药物代表举例。

人们在新药的研究过程中，先导化合物（或活性化合物）的发现与设计是最为关键的一步。

在先导化合物的开发中，计算机已成为一个重要的方法和工具。

这里主要介绍比较分子场分析方法和高通量药物虚拟筛选两种分析和发现药物的方法。

高通量虚拟筛选(Virtual High-Throughput Screening)方法现在仍是药物发现的最主要的策略。

比较分子场分析方法是一种三维定量构效关系(QSAR)方法。

随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的
主导地位，但是定量构效关系(QSAR)中的比较分子场分析(COMFA)的方法在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。

最新的药物介绍分以下四类：①植物来源抗肿瘤药物：20世纪60年代自长春花植物中发现抗癌新药长春碱与长春新碱以来，从植物中探索抗癌新药已是许多科学家热衷的研究方向.迄今为止也只有在天然产物中能够找到如此结构新颖作用独特的化合物，高通量筛选系统，组合化学(combinatorial chemistry),起步不久的计算机化学(computing chemistry)以及人类基因图谱带动的基因筛选都推动着新药的研究。

然而这些都不能替代从植物中，特别是从人类应用历史悠久的药用植物中寻找新药；②非常规精神病药物(Atypical Antipsychotic Agents)：自从1988年非常规精神病药物氯氮平进入临床后，就以其对精神病治疗的不良反应少，特别是锥体外系副反应，且对难治性急、慢性精神分裂症的疗效显著而备受推崇『1』；③大环类酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)类：大环内酯类抗生素是一类化学结构和抗菌作用相近的药物.因其抗菌活性强、抗菌谱广、疗效显著和不易产生耐药性等优点而被广泛应用于临床。

从生物活性来看大环类酯类抗生素一般只抑菌不杀菌，它对支原体，衣原体，弯曲杆菌有特效，是治疗军团菌的首选，还可用于爱滋病患者弓形虫感染的治疗；④抗爱滋病(AIDS,acquired immune deficiency syndrome)类药物，爱滋病蔓延于世界各地，直接威胁着人类的生命和健康，是当今最危险的流行病之一，因此，抗爱滋病药物是摆在人类面前的一个十分迫切和重要的课题。

第二章新药研究的两个方法
2.1药物发现新策略——高通量虚拟筛选
2.1.1计算机辅助药物分子设计的现状和展望
过去的十几年研究新药的环境和条件发生了巨大的变化，使得传统的药物开发途径步履艰难。

传统的药物开发模式即所谓的大量合成，通过经典药理学方法随即筛选大量化合物后确定先导化合物，再进一步结构改造，合成类似物，来优化药效，药代，毒理等药学性质，目前上市的化学药物绝大部分都是通过这种研制模式开发。

通过这种方法来筛选新药，周期长，耗费巨大，有很大的随机性和盲目性，往往需花费数亿美元和十数年时间，从上万个化合物才能发现一个有应用价值的新药。

生命科学和信息科学的发展推动了21世纪的传统新药物的研究以全新的面貌出现。

传统意义上经验的，随机的药物筛选和开发方法，开始并越来越迅速的为理性药物分子设计（rational design）所代替，这种理论和方法的代表，即为建立在物化科学，生命科学和信息科学基础上的计算机辅助药物分子设计（computer-aided drug design，CADD）。

代表这种发展趋势的新型高科技制药公司如Agouron（La Jolla,CA,USA），Vertex（cambridge，MA,USA）等近年来的优良表现完全证实了计算机辅助药物设计已经成为新药研制的重要途径。

而大规模计算机筛选CADD技术发展的集大成者，完全有可能在今后大大加速新药研制的进程。

在新药的先导物设计方面，基于受体结构的药物分子设计在方法学上主要有两个发展趋势。

一是全新药物分子设计（de novo drug design），首先映射出受体结合腔穴的分子表面性质，如空间性，电性和疏水性及氢键特性，搜索分子碎片库，让计算机自动构建出与受体结合腔穴性质互补的化合物分子，对产生的系列分子，按其与受体相互作用能和结构匹配情况构造先导化合物[2，3]。

这种方法的优势在于有可能构造出完全新型结构的先导化合物，局限性在于设计的分子可能在化学合成方面有很大的困难，而且在计算机算法等方面仍待完善。

另外一种比较现实的做法是基于结合位点的数据库搜索（site-directed dababase searching）[4]；利用分子对接技术（DOCK）自带的匹配受体结合腔穴和化合物数据库中的小分子三维结构，然后利用基于力场项的能量函数或者基于经验型函数对这种分子对接好
坏进行打分，从而选择与受体腔穴结合最好的一组化合物进行生物活性测试。

用受体三维结构作为模板进行药物分子设计，存在的主要问题是蛋白结构（特别是结合配体的区域）的准确度对受体大分子和配体小分子之间作用模式研究的影响，重要的是氨基酸残迹的空间取向会影响一些重要的短程作用（如立体位能，氢键的作用等）；而鉴于计算能力的限制和现存力场的局限，对大分子体系的处理过于简单，往往忽略了受体在结合配体时构想发生的变化，尤其是很难准确考虑溶剂化效应的影响，这些都会对其相互作用能项产生偏差。

不过，随着可解析出晶体数据的已知确切功能的蛋白质数据的积累[5]，以及计算机图形学，计算化学的发展与研究经验的累计，基于受体结构进行药物分子设计的方法将取得更大的进展。

2.1.2计算机高通量虚拟筛选的具体研究内容
目前来说，计算机虚拟筛选技术在经历了十几年的发展和完善已经趋于成熟。

如果从研究内容和对象上来区分的话，计算机虚拟筛选可简单的分为：基于小分子配体和基于大分子受体出发的两种。

前者在受体结合腔穴三维结构未知的条件下进行的，主要研究化合物的二维和三维结构特征，物理化学特性以及结构和生物学活性之间的关系。

研究内容包括了：组合化学库的构建和优化，化合物三维结构数据库的建造，分子的多样性和药物类似性的分析，三维药效团搜索以及基于分子结构的毒理学和药物动力学等性质的预测。

基于大分子受体出发的计算机筛选则是建立在受体结合位点三维结构已知的情况下，直接将三维结构中的小分子自动对接到受体结合腔穴内，通过衡量小分子和大分子受体结合的好坏，选择最有利于分子间相互作用的化合物进行深入的探讨。

研究内容包括：受体结合腔穴表面性质分析，力场参数和位能函数式的选择和优化，分子匹配算法以及打分函数式（score function）的选择和优化，以及受体和配体柔性构想的分析等。

在工作实践中，这两种研究方式往往是紧密配合，互相弥补的。

所以在下面的讨论中将不再去区分两者的异同，而着重从药物开发的普遍意义上逐个深入探讨计算机模拟筛选覆盖的不同技术领域。

2.1.2.1分子相似性与多样性在药物筛选中的应用
为了在特定条件下定性甚至定量的区分分子结构和性质间的异同，人们建立了分子相似性（Similarity）和多样性（Diversity）的概念和研究方法。

通常通过比较分子的结构和物化特性来衡量分子相似的程度，首先用不同的描述符（descriptor）来表征这些结构特征和物化性质，然后用主因子分析法（pricipal compones analysis，PCA）来处理这些描述符，
寻找互不相关的描述符来表征分子之间的异同，从而可以从统计学角度计算出分子之间的类似性程度。

目前，常用二位的分子指纹（fingerprint）来表征分子的结构特征。

在计算出分子指纹后，通过比较不同分子指纹间的相似性，用Tanimoto系数定量的表征分子之间的相似性程度。

Tanimono系数定义为Tc=N(A&B)/[NA+NB—N(A&B)], N(A&B)是在分子A 和B的分子指纹中相同字节的数目[6]。

对分子的多样性分析将不仅在高通量筛选方面帮助合理挑选化合物，而且有助于合理构建化合物样品库和组合化学库。

一方面，在设计组合化学库和进行高通量筛选时，为了达到高效率和低花费的目的，可以利用聚类分析的方法把库中分子结构或物化性质类似的化合物分到一组，然后从不同的组中挑选最代表该组分子特性的化合物（如质心化合物），这些化合物则代表整个化合物哭的化学结构和性质多样性空间，可通过只合成和筛选这些化合物来提高发现先导物的成功率；另一方面可以通过二维|三维的药效团搜索，在化学库中挑选具有最类似于药效团特征的分子，通过优筛的方法挑选出小批量化合物来提高发现先导物的成功率。

但无论何种情况，挑选的化合物都应符合药效相、药代动力学相、药剂相以及毒理相的药物类似性原则。

2.1.2.2 药物类似性分析
药物分子在体内的任何过程都会影响其作为药物使用的潜力。

药物分子的药效相性质决定于药物和受体相互作用的好坏。

在这个过程中，除了药物分子的活性构象满足受体结构需求特定空间特征和电性分布以外，分子中可旋转单键的数目也是个重要的因素，因为在于受体结合时，构象变化的限制会导致柔性分子比刚性分子损失很大的Entropy值，因此分子中的自由单键数目不应超过15个。

药物分子的药代动力学相性质决定其是否能够通过细胞膜并能在体液中分布，而这些性质主要是由分子整体的物化性质决定的。

药物的药剂相性质则由其熔点、水溶性、晶型、多态性和物理化学稳定性等所决定。

通常，药物分子的熔点高于100℃有利于其机型方面的研究，因为在制剂过程中高熔点的晶体不太容易溶化和转型；但也不是越高越好，熔点是破坏晶格所需能量的表征，低熔点意味着低晶格能，低晶格能意味着晶体分子在水溶液中容易溶解，所以高熔点晶体则意味着其水溶性弱，因此熔点的上限在200℃左右。

有机分子的水溶性大于1mg/ml会有利于分子在作用靶点保持高的浓度。

2.1.2.3小分子三维结构数据库的生成
近年来，三维结构化合物库的质与量的评估开始受到人们的注意。

两个重要的原则是：第一，库中化合物的三维结构是不是合理的低能现象；第二，库中化合物是不是覆盖了尽量大的化学多样性空间。

除了实验方法测定的分子三维结构以外，三维结构化合物基本上是通过计算机程序自动生成出来的。

目前主要的方法是从而为的分子连接性信息出发，基于经验性的规则，例如从实验测定的分子结构参数，过着调用标准的立场参数，通过调整分子的键长、键角、二面角等结构参数来搭建起始的分子三维结构，然后通过简化的分子立场计算来优化其三维结构，消除分子其内原子之间相互的不合理碰撞，常用的程序有CONCORD[7]，CORINA[8]等。

2.2比较分子场COMFA方法
1979年Cramer提出一种用分子周围的立场来描述化合物的方法，并用主成分分析法（principe component analysis）从这些立场中提取变量用来与化合物的生物活性相关。

后来，把这种方法称为DYLOMMS方法，及动态网格定位分子模型系统（dynamic lattice-oriented molecular modeling system）的缩写。

经过几年的改进，于1988年提出了比较分子场分析方法（comparative molecular field analyses），即CoMFA法[9]。

CoMFA法的基本论点为：药物与受体间的相互作用是通过非共价健的作用力，而药物的生物活性可以通过其分子周围的立场来反映。

这种分子立场体现在三维空间，所得到的构效关系为三维定量构效关系，即3D-QSAR，因此引起许多学者的兴趣。

2.2.1CoMFA方法的步骤
Cramar等人提出的CoMFA方法的设想是药物分子周围的力场与其生物活性具有相关关系，他们考虑的分子力场包括立体相互作用，即Lennard-Jones、势能及静电相互作用，即coulomb势能，立场的计算公式按照下列式子计算。

立体作用力场：E=a／r12－b／r6（2—1）
静电作用力场：E=e a×e
b ／D
r
(2---2)
式中，a，b为两个原子的电子结构特征常数；e a，e b为两个原子的电荷；
D为介质的介电常数，可以是固定的数值或随距离r变化，一般均采用随距离变化的介电常数。

2.2.1.1 药物分子的构象与优化
CoMFA法的基本设想是分子表面与网格接触的各点可以构成假想受体活性部位的空间和表面[11]。

这样，被研究的分子构象应该是与受体相结合时所采取的构象，即药效构象。

目前，人们还难于知道药物分子的药效构象，特别是受体的三维结构尚属未知时更无法得知药物的药效构象。

在这种情况下，人们多以药物分子的最低能量构象代表药效构象。

药物及生物活性分子的三维结构可以从几种途径获得，例如X-光结晶学的研究，NMR 的研究和3D-数据库查询。

更为常用的方法是使用分子模拟软件包，通过计算机降化合物的二维结构转变为三维结构。

比较理想的情况为药物或生物活性分子与受体相结合的X-光结晶结构中将配体分子剥离出来。

这种剥离出来的配体，其三维结构是与受体结合时的晶体结构，可作为其衍生物或类似物的模板加以使用。

然而这种情况是很难遇到的，因为受体（包括酶）的结构已知的仅占少数；而且用这种方法得到的配体分子的三维结构是晶体结构，其构象不一定就是药物或生物活性分子在生物体内所采取的药效构象。

处于体液中的受体和配体的构象与晶体结构的构想可能是不同的。

无论用何种方法得到的药物和生物活性分子的三维结构都需要经过能量优化，得到最低能量构想后才能应用于CoMFA法的研究。

三维结构能量优化的方法可以应用分子力学方法或量化方法。

2.2.1.2 构象式的叠加
应用CoMFA方法进行3D-QSAR研究的一个关键步骤是化合物的空间定位（orientation）和被研究的所有化合物低能构象式的叠加方式（alingment）。

不同的叠加方式将得到不同的结果。

一般根据药效团的原子和功能基进行原子对或功能基对的叠加，也可以进行场契合（field fit）的叠加[12]。

分子叠加时都是以一个模板化合物为基准，其他化合物则是按照选择的叠加方式进行叠加。

一般是以活性最高的化合物为模板，在可以得到受体-配体复合物的晶体结构情况下，则以剥离出的晶体分子为模板。

在分子叠加时（无论选择何种叠加方
式）要使它们叠加的结构差别最小，即计算它们叠加的均方根值（root mean squares ，RMS），使其最小。

2.2.1.3选择适合的探针
Cramer等人认为可以使用任何原子作为探针进行计算，即探针原子的性质是可以忽略的。

如果只是表明分子在统计上的差别，那么使用任何探针原子均能说明。

在不需要考虑静电相互作用时也可以使用任何原子作为探针。

但是当要解释力场理化意义时，即要表面力场中具有H-键或静电相互作用时，则不能不考虑探针原子的性质[10]。

Kim通过计算表明H+探针适宜于表示静电相互作用[11，12]，CH3探针适宜于表示立体相互作用[13]，H2O探针适宜于表示疏水性相互作用[14]。

2.2.1.4探针在网格中的移动步长
探针在三维网格中的移动步长与网格点数有直接关系，缩小移动步长将使网格点数增加很多，例如移动步长缩小一半，则网格点数增加23倍数，因此计算的相互作用能也将增加很多。

如果计算每个网格点的立体相互作用及静电相互作用，则移动步长缩小一半，计算的相互作用能将增加24倍。

这样就将极大的延长了作用时间。

但是如果移动步长过大，将会丢失很多信息。

因为静电相互作用、氢键相互作用和立体相互左右能均与两个相互作用的原子间距离有关，特别是立体相互作用更加依赖于这个距离。

计算探针与网格中化合物各点的相互作用能，可以使用不同的力场（force field）。

2.2.1.5偏最小二乘法及交叉验证
由于每个化合物均计算出许多网格点的相互作用能，在这种自变量极多而因变量极少的情况下无法营养多元回归分析方法处理这种数据。

CoMFA方法采用偏最小二乘法（PLS）来处理数据[17]。

2.2.3 CoMFA方法存在的问题与应用的限度
尽管CoMFA方法在研究中应用广泛，但是此方法依然存在一定的问题。

CoMFA方法的立场不是配体-受体相互作用的体现，只是设想药物分子（配体）周围的立场与生物活性具有相关关系。

它亦未考虑疏水性相互作用，也难于进行彼此间的比较。