糖尿病脂质代谢紊乱及防治

存 活 率
(%)
年
2019/3/19
Haffner SM et al. NEJM 1998; 339:229-234
脂蛋白的结构
VLDL
胆固醇 磷 脂 载脂蛋白 C
胆固醇酯 甘油三酯
E
B-100
2019/3/19
血浆脂蛋白分类（超速离心法）
0.95
VLDL残粒 IDL VLDL
乳糜 微粒
密度 (g/ml)
控制冠心病的其他危险因素
上述措施后血脂仍高，服用降脂药物。
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控制血糖对血脂的影响
所有的降糖药物均可降低TG； 降糖药对HDL-C无作用或仅有轻
微的作用；但可改善HDL的结构； 良好地控制血糖可使LDL-C降低10 ％~15%, 同时改善LDL的结构。
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25 %
~5%
~45% 8~13nm
小而密 LDL更易致动脉粥样硬化

难被 LDL 受体识别
经正常途径清除不充分


易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性
优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞 动脉粥样硬化斑块
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乳糜微粒的代谢
游离胆固醇
甘油三酯 Apo A, B-48 胆固醇酯 毛细管
ApoE 受体 溶解
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糖尿病肾病
是影响糖尿病患者血浆脂质水 平的一个重要因素。有微量白蛋白 尿的患者，血浆TG、VLDL、LDL 水平均较高，而HDL水平较低。血 脂异常情况随糖尿病肾病的发展及 肾衰的加重而恶化。
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吸烟 – 吸烟者血TC水平较不吸烟者高，推测 可能与血中CO浓度有关 – 吸烟与血HDL-C的浓度成负相关 – 吸烟者血TG水平亦高，因为香烟中含 有尼古丁和CO，可通过刺激交感神经 释放儿茶酚胺，使FFA增加,被脂肪组 织摄取形成TG，且儿茶酚胺又能促进 脂质从脂肪组织中的释放 – LDL易被氧化
胰岛素促进
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肝脏
TG
FC
CM VLDL
HDL
CE TG
LPL 残粒
肝脏摄取
正常情况下餐后脂质代谢
脂肪组织
FFA
加速
小肠 脂肪组织 毛细血管 内皮
肝脏
TG
加速
FC
CM VLDL
HDL
CE TG
LPL 残粒
胰岛素激活障碍
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肝脏摄取
胰岛素抵抗时餐后脂质代谢
血脂异常
内脏脂肪,FFA 流出和TG， ApoB分泌
以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成 一组相关的危险因素。 2019/3/19
糖尿病常见的血脂异常
脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL） 脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL） 胆固醇逆转运障碍 载脂蛋白糖化 脂蛋白氧化 Lp(a) 升高和修饰。

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1型糖尿病血脂异常
血脂 总胆固醇 甘油三酯 VLDL-C LDL-C HDL-C
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血糖控制差 增加 增加 增加 正常或增加 低下
血糖控制好 正常或降低 正常或降低 正常或降低 正常或降低 正常或升高
2 型糖尿病血脂水平与血糖的关系
血脂 总胆固醇 甘油三酯 VLDL-C LDL-C HDL-C
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2型糖尿病TG水平与血管并发症的关系(n=44)
大血管并发症 空腹正常及餐后正常 空腹正常及餐后升高 空腹升高及餐后升高 微血管并发症
10.52% 57.14% 80.00%
21.05% 42.85% 70.00%
中国糖尿病杂志，2000：8(4)：204-206
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其
– 年龄 – 性别 – 活动 – 微量元素 – 药物
他
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糖尿病脂质代谢紊乱的特征
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2型糖尿病血脂异常的特点

TG 30～40％，其中10％>4.5mmol/L (400mg/dl) HDL VLDL(TC)/磷脂比率显著增高


LDL－或，但微密小颗粒LDL
2型糖尿病脂代谢紊乱防治对策
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临床研究巳证实：
通过多重危险因素控制，可减少在糖尿病患 者中的心脑血管发病及死亡率
• 行为改变 (戒烟, 饮食, 运动)
• 代谢方面的控制 (血糖, HbA1c)
• 血压控制
• 血脂控制
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糖尿病血脂异常的治疗
控制好血糖 饮食治疗 运动治疗 必要时减轻体重
血糖控制差 增加 显著增加 显著增加 增加 低下
血糖控制好 正常或降低 增加 增加 正常 低下
糖尿病脂质代谢紊乱的危害
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2型糖尿病大血管病变
– 基础病变为动脉粥样硬化
– 是死亡的最主要原因
– 冠心病的危险性增加2~4倍
– 脑卒中的危险性增加4~10倍
– 外周血管疾病（特别是糖尿病足）
的79~85%； – 运动持续时间：达以上心率可维持 20~30分钟； – 运动中注意监测心率和脉率，保持心 率在最大心率以下； – 患冠心病或其他并发症者应遵医嘱决 定运动情况。
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其 它
戒烟 行为矫正
–
A型行为的特征：强烈的竞争性、 持续的时间紧迫感，表现为急躁、恐 惧、抑郁、易激动、愤怒等


Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543. 2019/3/19
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UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究) 冠心病危险性降低的优先顺序
1. 2. 3. 4. 5. LDL-C DBP Smoking HDL-C HbA1c
Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-828
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冠心病风险比估算
LDL-C
1mmol/L : 1.57 (1.37-1.79) HDL-C 0.1mmol/L: 0.15(0.08-0.22) SBP 10mm Hg :1.15(1.08-1.23) HbA1C 1% :1.11（1.02-1.20)
– 戒酒
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运动疗法
使HDL-C增高，这与骨骼肌和脂肪组织中 的LPL被激活，从而使VLDL与HDL相互平 衡转移有关； TG和游离脂肪酸水平降低，可能与体内TG 合成或分解代谢直接而缓慢发生良性改变 有关； 运动中TC分解增加

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具体措施
– 运动强度：运动应达到个体最大心率
肝
HDL
乳糜微粒 脂蛋白脂酶
游离脂肪酸
乳糜残粒
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内源性脂蛋白通路
Liver
FC
CE CE TG
VLDL
TG
CE
LPL
游离脂肪酸
脂肪组织 其他组织
LDL 受体
游离脂肪酸 脂肪组织
LDL
TG
CE
Liver
LDL 受体 CE
TG
新合成
HDL CE
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LCAT
FC
周围组织细胞
的危险性增加7~10倍
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UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究) 主要冠心病危险因素的影响
预期危险性降低率 收缩压 HbA1c LDL-C HDL-C 降低10mmHg 减少1% 降低1mmol/l 增加0.1mmol/l 15% 11% 57% 15%
Annals of Internal Medicine 1996;124,136
糖尿病患者的死亡原因
67%
冠心病、中风、周围血 管疾病 其它
Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.
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动脉粥样硬化 在新诊断的糖尿病患者中十分常见


心血管疾病是糖尿病致残和死亡的常见原因
>50%新诊断的2型糖尿病患者伴有心血管疾 病的征象 动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因 – 75% 死于冠状动脉粥样硬化 – 25% 死于脑血管和周围血管疾病 >75% 糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院
病因与发病机制
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影响糖尿病血脂代谢的因素
糖尿病类型
血糖控制程度
胰岛素抵抗和内脏型（中心型）肥胖
糖尿病肾病
遗传因素（apoE，LPL基因突变等） 性别 吸烟 其他
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胰岛素作用不足
– 胰岛素抑制FFA释放的作用减弱，增加
了FFA到达肝脏的量，可能增加VLDL 和ApoB100的合成 – LPL活性降低，TG不能从VLDL中分 离，血TG增加 – 脂肪酸ß氧化增强，大量乙酰CoA致 肝脏胆固醇合成增加，血TC升高
LDL
低密度脂蛋白
5~6%
HDL
甘油三酯
TRIGLYCERIDE
~7%
高密度脂蛋白
胆固醇脂
CHOLESTERYL ESTERS 35~45% 10~20%
磷酯
PHOSPHOLIPIDS 22~26%
游离胆固醇 蛋白质
FREE 6~15% CHOLESTEROL PROTEINS 22~25% 2019/3/19 20~25nm
50~65%
胆固醇酯
2~4% CHOLESTERYL ESTERS 8~14%
磷脂
PHOSPHOLIPIDS 2~6%
游离胆固醇 蛋白质
PROTEINS
12~16%
~1% 1~2% 2019/3/19 80~1000nm
FREE CHOLESTEROL
4~7%
6~10%
30~80nm
富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)
sLDL 富含TG颗粒 HL
LPL TG清除 HDL－C
胰岛素抵抗
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HTG
VLDL分泌
葡萄糖利用
脂解
HDL-C
FFA FFA
葡萄糖产生
胰岛素 抵抗
sLDL
葡萄糖耐量下降
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高胰岛素血症
胰岛素抵抗对代谢的影响
肥胖
– 可促进肝脏输出含ApoB的脂蛋白，
继而使LDL和VLDL的生成增加 – 肥胖可使全身的胆固醇合成增加， 引起肝内胆固醇池扩大，因而抑 制LDL受体的合成 – 肥胖症患者血浆FFA明显增加
1.006 1.02
HDL2
乳糜 残粒
LDL
sLDL
1.10Fra Baidu bibliotek1.10
HDL3
Lp(a)
1.20
5
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10
20
40
60
80
1000
直径 (nm)
富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL)
CHYLOMICRON 乳 糜
90~95%
甘油三酯
TRIGLYCERIDE
VLDL 极低密度脂蛋白
2019/3/19
胰岛素抵抗
– 胰岛素受体水平较正常低 – 高胰岛素血症可通过刺激交感神经
兴奋，使LPL下调，TG分解减少 – HTGL活性与胰岛素浓度成正相关 – 高胰岛素血症患者血清和淋巴液 ApoAI浓度显著降低，从而影响 HDL的浓度及功能
2019/3/19
脂肪组织
FFA
胰岛素抑制
小肠 脂肪组织 毛细血管 内皮
糖尿病脂质代谢紊乱及防治
山东大学齐鲁医院内分泌科 任建民
2019/3/19
对糖尿病的认识逐步深入
Diabetes Mellitus Diabetes Mellipidtus
CHD Risk Equivalents (ATP III)
2019/3/19
2/3的糖尿病患者死于心血管疾病

包括冠心病、中风、周围血管疾病在内的大血管 并发症是糖尿病患者死亡和致残的主要原因.
非药物治疗
饮食调节 运动疗法 戒烟 行为矫正
药物治疗
2019/3/19
非药物治疗
2019/3/19
饮食调节
是治疗高脂血症的基础 可使血清胆固醇降低5~10% 可使血脂调节剂更好的发挥作用 可改善糖耐量、恢复胰岛功能和减轻 肥胖者的体重

2019/3/19
具体措施
– 限制总热量 – 降低胆固醇、饱和脂肪酸的摄入 – 适当增加蛋白质和碳水化合物的比例
2型糖尿病发生、发展过程中各种
病理生理异常的演变
胰岛素抵抗
肝脏葡萄糖
胰岛素分泌
Over diabetes NGT
IGT
餐后血糖
空腹血糖
糖尿病发生
Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000
2型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有心梗病史)
无糖尿病，无心梗 (n=1304) 2型糖尿病,无心梗 (n=890) 无糖尿病, 有心梗 (n=69) 2型糖尿病, 有心梗 (n=169)
2019/3/19
药 物 治 疗
2019/3/19
血脂异常的药物治疗
应考虑的问题：
治疗目标 - 纠正脂蛋白异常 - 动脉粥样硬化的血管并发症 药物作用机制 药物的其他作用 联合治疗