新型布洛芬衍生物的合成及其抗炎活性

新型布洛芬衍生物的合成及其抗炎活性
陈诗语;杭琪;敖桂珍;候丙波;绪广林
【摘要】以布洛芬为原料,依次与草酰氯和氨基酸(2a～2d)反应制得中间体布洛芬衍生物(3a ～3d);3与可缓慢释放H2S的5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(4)经醋化反应,合成了4个新型的S-(+)-布洛芬衍生物(5a～5d).α-溴乙酰氯与4经酯化反应制得5-(4-α-溴乙酰氧基)-苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(6);6与1经偶联反应合成了一个新型的S-(+)-布洛芬衍生物(7),5和7的结构经1H NMR,IR 和HR-MS表征.二甲苯致小鼠耳肿胀试验结果表明:5a,5c,5d和7均有较强的抗炎活性.
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2014(022)006
【总页数】4页(P781-784)
【关键词】S-(+)-布洛芬衍生物;硫化氢供体;合成;抗炎活性
【作者】陈诗语;杭琪;敖桂珍;候丙波;绪广林
【作者单位】苏州大学药学院,江苏苏州215123;苏州大学药学院,江苏苏州215123;苏州大学药学院,江苏苏州215123;苏州大学药学院,江苏苏州215123;苏州大学药学院,江苏苏州215123
【正文语种】中文
【中图分类】O626.2;R914.5
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布洛芬[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸(1)]是一种具有优良的解热镇痛和抗炎抗风
湿的非甾体抗炎药，临床应用非常广泛。

然而，长期服用1会导致严重的胃肠道
不良反应。

最新研究表明，内源性硫化氢(H2S)广泛参与神经、心血管和消化等系统的生理功能调节，被认为是继NO和CO之后的第3种气体信号分子。

H2S供
体Lawesson试剂可显著减轻大鼠角叉菜胶诱导关节炎的肿胀和疼痛反应，调节
白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的迁徙[1]。

双氯芬酸与缓慢释放H2S的供体5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(4)的偶联产物S-diclofenac可显著地抑制脂多糖诱导的炎症和减少胃损伤，下调编码合
成炎症介质NO，前列腺素和H2S酶的基因表达，减少血浆IL-1β/TNF-α和增加IL-10[2]。

目前，1的H2S缓释化是降低其胃肠道不良反应的重要研究方向[3]。

本课题组在前期的研究中发现，1与4的直接偶联产物较易水解。

为解决水解问题，本文以1为原料，依次与草酰氯和氨基酸(2a～2d)反应制得中间体布洛芬衍生物(3a～3d)；3与可缓慢释放H2S的4经酯化反应，合成了4个新型的S-(+)-布洛芬衍生物(5a～5d)。

α-溴乙酰氯与4经取代反应制得5-(4-α-溴乙酰氧基)-苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(6)；6与1经偶联反应合成了一个新型的S-(+)-布洛芬衍生物(7)，5和7的结构经1H NMR，IR和HR-MS表征。

二甲苯致小鼠耳肿胀试验结果表明：5a，5c，5d和7均有较强的抗炎活性。

1．1 仪器与试剂
XT-5型显微熔点仪(温度未校正)；Varian UNTIY INOVA 400MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet AVATAR360FT-TR型红外光谱仪(KBr压片)；Micromass TOF-Ms型质谱仪。

3a～3d[4]和4[5]按文献方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成
(1)5a～5d的合成(以5a为例)
在反应瓶中依次加入干燥THF 15mL，3a 160mg(0.61mmol)，4
152mg(0.67mmol)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)323mg(0.73mmol)及三乙胺0.35mL(2.44mmol)，搅拌下于室温反应12h。

加入乙酸乙酯15mL，依次用1mol·L-1琥珀酸溶液(3×15mL)，饱和NaHCO3溶液(3×15mL)和饱和食盐水(3×15mL)洗涤，无水MgSO4干燥，旋干溶剂后经硅
胶柱层析[洗脱剂A：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1]纯化得红色固体5a 188mg。

用类似的方法合成红色固体5b～5d。

5a : 产率65.3%，m.p.134.7℃～135.7℃；1H NMR δ：
7.70(m,1H,ArH),7.66(m,1H,ArH),7.40(s,1H,a-
H),7.23(m,4H,ArH),7.13(d,J=7.1Hz,2H,ArH),5.92(t,J=5.2Hz,1H,NH),4.26(m,2H ,e-H),3.66(q,1H,d-H),2.46(d,2H,b-H),1.86(m,1H,c-H),1.56(d,3H,d-
CH3),0.90(d,6H,c-CH3)；IR ν: 1750,1640cm-1;HR-MS m/z: Calcd for
C24H26NO3S3 {[M+H]+} 472.1069,found 472.1070。

5b: 产率54.3%，m.p.144.8℃～145.8℃；1H NMR δ:
7.96(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.81(s,1H,a-
H),7.71(m,2H,ArH),7.24(d,J=3.3Hz,2H,ArH),7.05(d,J=8.0Hz,2H,ArH),4.34(m,1 H,e-H),3.67(q,1H,d-H),2.38(d,2H,b-H),1.76(m,1H,c-H),1.42(d,3H,e-
CH3),1.33(d,3H,d-CH3),0.82(d,6H,c-CH3)；IR ν: 1752,1640cm-1；HR-MS
m/z: Calcd for C25H27NO3S3Na {[M+Na]+} 508.1045,found 508.1062。

5c: 产率44.3%，m.p.99.2℃～100.2℃；1H NMR δ:
7.68(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.40(s,1H,a-
H),7.23(m,4H,ArH),7.15(d,J=7.9Hz,2H,ArH),5.75(d,1H,e-H),3.64(q,1H,d-H),2.47(d,2H,b-H),2.26(m,1H,c-H),1.86(m,1H,CH in Pr),1.56(d,3H,d-
CH3),0.89(m,12H,CH3 in Pr)；IR ν: 1754,1654cm-1；HR-MS m/z: Calcd for
C27H31NaNO3S3 {[M+Na]+} 536.1358,found 536.1355。

5d：产率42.1%，m.p.112.8℃～113.6℃；1H NMR δ:
7.65(m,2H,ArH),7.27(m,2H,ArH),7.22(s,1H,a-
H),7.18(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.13(m,3H,ArH),7.09(m,2H,ArH),7.07(m,1H,ArH),7 .03(m,1H,ArH),6.89(dd,J=1.6Hz,7.8Hz,1H,ArH),5.81(t,J=7.1Hz,1H,NH),5.00(m ,1H,e-H),3.57(m,1H,d-H),3.14(m,2H,CH2 in Bn),2.46(m,2H,b-H),1.84(m,1H,c-H),1.51(d,3H,d-CH3),0.89(d,6H,c-CH3)；IR ν: 1754,1645cm-1;HR-MS m/z: Calcd for C31H31NO3S3Na {[M+Na]+} 584.1358,fund 584.1373。

(2)6的合成
向反应瓶中依次加入2-溴乙酸1.39g(10.0mmol)，无水吡啶1.22mL(15.0mmol)及二氯甲烷10mL，冰浴冷却；滴加草酰氯1.43mL的二氯甲烷(5mL)溶液，滴毕，加1滴DMF，搅拌下于室温反应2h。

旋干溶剂得α-溴乙酰氯1.66g。

在反应瓶中依次加入干燥DMF 10mL,α-溴乙酰氯245mg(1.57mmol)，4
296mg(1.31mmol)和无水吡啶0.128mL(1.57mmol)，搅拌下于室温反应6h。

加入乙酸乙酯15mL，依次用1mol·L-1HCl溶液15mL和饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=20∶1]纯化得红
色固体6 386mg，产率85.1%，m.p.159.1℃～160.1℃；1H NMR δ:
7.70(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.41(s,1H,a-
H),7.30(d,J=8.7Hz,2H,ArH),4.34(s,2H,CH2O)。

(3)7的合成
在反应瓶中依次加入干燥DMF 10mL，4 225mg(0.65mmol)，1
133mg(0.65mmol)，无水K2CO3 178mg(1.30mmol)和催化量KI，搅拌下于室温反应12h。

加乙酸乙酯10mL，用水(3×10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除
溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=20∶1)纯化得红色固体7 245mg，产率80.0%，m.p.61.3℃～62.3℃；1H NMR δ: 7.66(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.39(s,1H,a-
H),7.22(m,4H,ArH),7.10(d,J=8.0Hz,2H,ArH),4.84(s,2H,CH2O),3.96(q,1H,d-H),2.44(d,2H,b-H),1.78(m,1H,c-H),1.56(d,3H,d-CH3),0.89(d,6H,c-CH3)；IR ν: 1781.3,1741.4cm-1；HR-MS m/z: Calcd for C24H25O4S3 {[M+H]+}
473.0909,found 473.0899。

2．1 合成
5a～5d是以氨基酸作为连接臂将1与4偶联。

实验中我们首先考虑在4的羟基上连上氨基酸。

即先用叔丁氧羰基保护氨基酸的氨基，然后将其羧基与4成酯，最
后用三氟乙酸脱保护基。

但是在实验中，脱保护基的同时酯键总是优先断裂，又生成4，无法制得5a～5d。

后改用芴甲氧羰酰基保护氨基酸的氨基，再与4成酯，最后用哌啶脱保护基。

但是，虽然脱保护基反应可在几秒内完成，同时也伴随4
的酯键断裂，仍未得到5a～5d。

改变哌啶用量、反应温度和反应时间，改用乙二胺或四丁基氟化铵脱保护基，结果均是保护基与酯键同时断裂。

最后采用的方法是将1依次与草酰氯和氨基酸反应得3a～3d；3a～3d与4酯化得5a～5d。

2．2 5a～5d和7的抗炎活性
参照文献[6]方法测试5a～5d和7的抗炎活性，其剂量为40μmol·kg-1，实验结果见表1。

由表1可见，5a，5c，5d和7的抗炎活性较好，5c和5d的抑制率与阳性对照药阿司匹林相当;5a和7的抑制率超过50%，比阿司匹林抗炎活性强；
与阴性对照组CMC-Na相比，5a，5c，5d和7具有显著性差异。

值得注意的是，5b未表现抗炎活性，其原因可能是5b的溶解性较差。

根据结构拼合原理，合成了5个新型的S-(+)-布洛芬衍生物5a～5d和7。

二甲苯致小鼠耳肿胀试验结果表明：5a，5c，5d和7均有较强的抗炎活性。

【相关文献】
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[4] 宋恒,黄彬,敖桂珍,等.S-(+)-布洛芬衍生物的合成[J].化学试剂,2013,35(7):653-654
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