转化生长因子β与糖尿病微血管病变的发展机制

TGF-β信号通路概述转化生长因子β信号通路是通过转化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。

TGF-β信号通路在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。

1. TGF-β信号通路的过程：首先，TGF-βRⅡ需要自身磷酸化其氨基酸残基中Ser213、Ser409才能被激活，其后与TGF-βRⅡ相互作用并激活TGF-βRⅡ[1]。

在与TGF-β反应之后，TGF-βRⅡ也能发生酪氨酸残基的磷酸化[2]，在不存在Ⅱ型受体的情况下，Ⅱ型受体无法独立与TGF-β结合。

被TGF-β活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅱ型受体的GS功能区（一个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域），该区域在TGF-βRⅡ激酶活化中起着重要作用。

活化的Ⅱ型受体可以磷酸化其下游信号分子-受体活化的Smad2和Smad3。

Smad2和Smad3被SARA(smad-anchor for receptor activation)募集到Ⅱ型受体上。

被磷酸化的Smad2和Smad3接着与Smad4形成三聚体复合物，这一复合物可进入细胞核，在DNA结合辅助因子的帮助下与DNA上被称为Smad结合元件(Smad-binding element)的区域结合后诱导转录，从而调节细胞的增殖、分化、移行、凋亡。

完成转录之后，Smad复合物能够解离，磷酸化的R-Smads被细胞核内的磷酸酶(例如PPM1A /PP2C)脱去磷酸基，使这些R-Smads分子重新回到细胞质中，形成一个“Smad循环”[3]2.TGF-β1/Smads信号通路的影响因子：在生物体中，TGF-β信号通路受多种因素控制，如微环境条件[4] [5]、激素[6]、细胞因子和生长因子[7]、microRNAs(MiRNAs) [8]、长的非编码RNA[9]、磷酸化和去磷酸化激酶[3]，泛素连接酶和去泛素酶[10]以及其他因子。

血清TGF-β1、 IL-6水平检测在2型糖尿病视网膜病变患者病情评估中的应用价值骈云芳【摘要】目的探讨血清白细胞介素-6(IL-6)及转化生长因子-β1 (TGF-β1)水平检测在2型糖尿病视网膜病变患者病情评估中的应用价值.方法选取2014年4月至2017年5月我院糖尿病无视网膜病变患者34例设为NDR组、非增生性糖尿病视网膜病变患者34例设为NPDR组、增生性糖尿病视网膜病变患者34例设为PDR组,另选取同期于我院进行健康体检者34例设为健康组.抽取受检者空腹静脉血测定血清IL-6及TGF-β1水平,并分析各指标单独及联合检测诊断价值.结果 4组血清IL-6、TGF-β1水平比较,差异有统计学意义(P＜0.05),且各指标水平在健康组、NDR组、NPDR组、PDR组中呈增高趋势;联合检测敏感度(94.12％)、准确度(95.59％)较IL-6、TGF-β1高,差异有统计学意义(P＜0.05).结论联合检测血清IL-6及TGF-β1水平可有效提高2型糖尿病视网膜病变诊断准确度,并为病情评估提供可靠依据.【期刊名称】《内蒙古医学杂志》【年(卷),期】2018(050)002【总页数】3页(P145-147)【关键词】TGF-β1;IL-6;2型糖尿病视网膜病变【作者】骈云芳【作者单位】河南省安阳市眼科医院检验科,河南安阳 455000【正文语种】中文【中图分类】R781.64糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病患者多发微血管并发症，是致使其视力障碍或失明的重要原因。

目前，临床尚未具体明确DR发病机制，多认为与微血管新生、内皮细胞损伤与增殖、炎症、糖脂代谢异常等具有密切相关性[1]。

IL-6属炎前细胞因子，其在损伤修复、炎性反应及免疫中均具有重要作用，且在糖尿病与其并发症发生及进展中均有所参与。

而TGF-β1属多效能多肽类生长因子，可于组织纤维化、免疫反应、炎症反应、血管生成、细胞生长及凋亡等生物学活动中产生重要作用[2]。

转化生长因子β的作用机制
生长因子β（TGF-β）是一类重要的细胞因子，对细胞生长、
增殖、分化、凋亡等生物学过程起着重要的调控作用。

TGF-β通过
多种机制影响细胞功能，以下是其主要作用机制：
1. 调节基因转录，TGF-β可以通过调节转录因子的活性来影
响基因的转录，从而影响细胞的生长和分化。

TGF-β可以通过Smad
信号通路和非Smad信号通路来调节基因的转录。

2. 抑制细胞增殖，TGF-β通过抑制细胞周期蛋白激酶的活性，阻止细胞周期的进行，从而抑制细胞的增殖。

3. 促进细胞凋亡，TGF-β可以通过调节凋亡相关基因的表达，促进细胞的凋亡，起到细胞自我调节和清除异常细胞的作用。

4. 调节细胞外基质合成，TGF-β可以促进胶原蛋白、纤维连
接蛋白等细胞外基质的合成，影响细胞外基质的沉积和组织修复。

5. 调节免疫反应，TGF-β在调节免疫细胞的分化、功能和细
胞因子的分泌中发挥重要作用，对免疫反应起着重要调节作用。

总的来说，TGF-β通过调节基因转录、影响细胞周期、促进凋亡、调节细胞外基质合成和调节免疫反应等多种机制影响细胞的生
物学行为，对细胞的生长、增殖、分化和免疫调节等起着重要作用。

tgf-βrii分子式TGF-βRII（Transforming Growth Factor Beta Receptor II）是一种蛋白质分子，它在细胞表面起着重要的调控作用。

作为TGF-β信号通路中的关键成员，TGF-βRII扮演着转化生长因子β（TGF-β）信号转导的重要角色。

TGF-βRII由一个细胞外结构域、一个跨膜结构域和一个细胞内结构域组成。

细胞外结构域含有丝氨酸/苏氨酸残基，这些残基可以通过磷酸化反应参与信号传导。

跨膜结构域负责将外界信号传递到细胞内部。

细胞内结构域则与其他信号分子相互作用，进一步调控TGF-β信号通路的活性。

TGF-βRII的主要功能是与TGF-β结合，形成TGF-β-TGF-βRII复合物。

这个复合物进一步与TGF-βRI（Transforming Growth Factor Beta Receptor I）结合，形成TGF-β受体复合物。

通过这种方式，TGF-βRII起到了传递TGF-β信号的作用。

TGF-β信号通路在多个生物学过程中发挥重要作用，包括胚胎发育、细胞增殖、分化和凋亡等。

TGF-βRII通过调控细胞周期、基因转录和蛋白质表达等方式，参与了这些生物学过程的调节。

TGF-βRII的异常表达或功能失调与多种疾病的发生和发展密切相关。

例如，TGF-βRII的突变可能导致肿瘤的发生和转移，或者引发肺纤维化等疾病。

因此，研究TGF-βRII的结构和功能对于揭示相关疾病的发病机制，并提供潜在的治疗靶点具有重要意义。

TGF-βRII作为TGF-β信号通路的核心分子，在细胞信号转导和生物学过程中发挥着重要作用。

通过深入研究TGF-βRII的结构和功能，我们可以更好地理解其在健康和疾病中的作用机制，为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。

TGF-β（转化生长因子-β）信号通路在调控干细胞活性和器官形成中发挥着重要的作用，当TGF-β信号通路各成员活性未激活时，体内会自发性发生多种癌症，这表明TGF-β定向调节干细胞对癌症形成也具有不可或缺的功能。

TGF-β超家族包含接近30个生长和分化因子，其中有TGF-β s，活化素(activin)，inhibins 和骨形态发生蛋白(BMPs) 。

下游的跨膜TGF-β受体是多个SMAD蛋白，这些蛋白是TGF-β超家族信号传递的重要调控分子，并在不同层面上受多种多样精确的调控。

TGF-β与TGF-βII型受体（TGF-βRII）结合后，再激活募集TGF-β I型受体（TGF-β RI）组合后形成二聚体形式的受体复合物。

TGF-β RII磷酸化TGF-β RI的甘氨酸-丝氨酸富集区域（GS序列）并活化TGF-β RI 的丝氨酸/苏氨酸活性。

活化的TGF-β RI反过来又磷酸化受体相关smad蛋白。

脊椎动物中目前发现的smad 蛋白至少有9种，分别是(a)受体调节的Smads （R-Smads）：Smad 1,Smad 2, Smad 3, Smad 5, and Smad 8; (b)共调节Smads: Smad 4 and Smad 10;（c）抑制性Smads(I-Smads): Smad 6 and Smad 7。

Smad 2,和Smad 3参与TGF-β和活化素信号通路，而Smad 1、Smad 5和Smad 8调节BMP信号通路。

R-Smads和Smad 4 主要位于细胞质中，它们的活性主要受衔接蛋白调节，如Smad锚定受体激活蛋白（SARA）和ELF。

Smad 2和Smad 3直接被TGF-β RI磷酸化, 使得构象发生改变从而从受体复合物中释放出来。

Smad 4蛋白的MH2结构域识别R-Smads C端的磷酸丝氨酸从而形成异质二聚体复合物（R-Smad/C-Smad）。

这些复合物转运至细胞核，核内Smad蛋白与同源DNA结合，吸附力较低，但在转录共激活因子的作用下可增强亲和性。

第39卷第3期20 2 1年3月中华中医药学刊C H I N E S E A R C H I V E S O F T R AD I T I O N A L C H I NE S E M E D I C I N EVol. 39 No. 3Mar. 2 0 2 1D()I：10. 13193/j.issn. 1673-7717.2021.03.027糖尿病视网膜病变与血-视网膜屏障损伤机制研究进展张瀚文，石岩(辽宁中医药大学，辽宁沈阳110847)摘要：糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,D R)是糖尿病较常见的并发症之一，是成人致盲的主要原因，严重影 响糖尿病患者的生存质量。

对于D R的发病机制研究目前尚未完善，相关假说涉及到血流动力学改变、血管内皮生长因 子表达、晚期糖基化终产物增多、氧化应激反应等。

血-视网膜屏障（blood- retina barrier,B R B)是由内皮细胞间的紧密 连接、周细胞、色素上皮细胞等组成的具有选择性滤过的组织，起到保护视网膜细胞、视神经并提供稳定代谢环境的作 用。

B R B的结构破坏和通透性增加是D R的重要病理改变之一，从B R B的生理病理机制、宏观及微观变化两方面详细 探讨D R中B R B的损伤机制，以期待为D R的临床病机及治疗手段提供更多的方向。

关键词：糖尿病视网膜病变；血-视网膜屏障；发病机制；生理结构；病理变化；视网膜内皮细胞；周细胞；Miiller细胞 中图分类号：R259.872 文献标志码:A文章编号：1673-7717(2021 )034105名5Recent Progress on Diabetic Retinopathy and Mechanism of Blood - Retinal Barrier InjuryZ H A N G H a n w e n，S H I Y a n(Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110847 ,Liaoning, China)Abstract：Diabetic retinopathy(D R)is one of the most c o m m o n complications of diabetes.I t is the m a i n cause of adult blindness a n d seriously affects the quality of life of diabetic patients.T h e study o n the pathogenesis of D R has not yet b e e n c o m­pleted,a n d the relevant hypothesis involves h e m o d y n a m i c c h a n g e s,expression of vascular endothelial growth fartor(V E G F) ,in­creased of glycosylation e n d products(A G E s),oxidative stress reaction,etc.T h e blood —retina barrier(B R B)is a selectively filtered tissue c o m p o s e d of tight junctions between endothelial cells,pericytes,pigment epithelial cells,etc. ,whi c h protects reti­nal cells,optic nerves a n d provides a stable metabolic environment.T h e role of B R B in structural destruction a n d permeability increase is o n e of the important pathological changes of D R.In this p a p e r,the d a m a g e m e c h a n i s m of B R B in D R w a s discussed in detail from the physiological a n d pathological m e c h a n i s m s as well as macroscopic a n d microscopic changes of B R B,in order to provide m o r e directions for the clinical pathogenesis a n d treatment of D R.K e y w o r d s：diabetic retinopathy；blood —retinal barrier；pathogenesis;physiological structure；pathological c h a n g e s；retinal endothelial cells；pericytes；Muller cells糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,D R)是由于糖尿 病患者糖代谢功能障碍导致的眼部视网膜微循环持续病变的 眼部疾病，是糖尿病较常见的并发症之一。

TGF-β信号通路概述转化生长因子β信号通路是通过转化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。

TGF-β信号通路在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。

1. TGF-β信号通路的过程：首先，TGF-βRⅡ需要自身磷酸化其氨基酸残基中Ser213、Ser409才能被激活，其后与TGF-βRⅡ相互作用并激活TGF-βRⅡ[1]。

在与TGF-β反应之后，TGF-βRⅡ也能发生酪氨酸残基的磷酸化[2]，在不存在Ⅱ型受体的情况下，Ⅱ型受体无法独立与TGF-β结合。

被TGF-β活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅱ型受体的GS功能区（一个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域），该区域在TGF-βRⅡ激酶活化中起着重要作用。

活化的Ⅱ型受体可以磷酸化其下游信号分子-受体活化的Smad2和Smad3。

Smad2和Smad3被SARA(smad-anchor for receptor activation)募集到Ⅱ型受体上。

被磷酸化的Smad2和Smad3接着与Smad4形成三聚体复合物，这一复合物可进入细胞核，在DNA结合辅助因子的帮助下与DNA上被称为Smad结合元件(Smad-binding element)的区域结合后诱导转录，从而调节细胞的增殖、分化、移行、凋亡。

完成转录之后，Smad复合物能够解离，磷酸化的R-Smads被细胞核内的磷酸酶(例如PPM1A /PP2C)脱去磷酸基，使这些R-Smads分子重新回到细胞质中，形成一个“Smad循环”[3]2.TGF-β1/Smads信号通路的影响因子：在生物体中，TGF-β信号通路受多种因素控制，如微环境条件[4] [5]、激素[6]、细胞因子和生长因子[7]、microRNAs(MiRNAs) [8]、长的非编码RNA[9]、磷酸化和去磷酸化激酶[3]，泛素连接酶和去泛素酶[10]以及其他因子。

Smad蛋白研究进展Smad蛋白家族是转化生长因子β（TGFβs）超家族重要的细胞因子，共同担负着调节细胞生长、分化、凋亡等过程，主要由8种不同的蛋白构成整个Smad 家族，通过可逆磷酸化对多种信号传导通路的功能起着关键的调节作用，分别行使兴奋和抑制等不同作用。

本文对Smad蛋白调节作用机制进行综述。

标签：Smad蛋白；TGFβs；磷酸化转化生长因子β（transforming growth factor betas，TGFβs）超家族分布于人体各个系统，是调节细胞分化成熟过程的极其重要的一类生长因子。

它对于多种细胞功能都有调节作用，其调节功能涉及到胚胎发育、对疾病和伤害的反应、成熟个体稳态的保持等多个方面，细胞的迁移、生长、分化和细胞凋亡等一系列状态[1]。

TGFβs超家族的成员有抗苗勒氏管激素（anti-Muellerian hormone，AMH）、TGFβ、激活素、nodal、抑制素（Inhibins）以及骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）等等40余种[2-3]。

早期研究已经显示，Smad 蛋白能够被TGFβ诱导细胞膜受体直接激活，形成转录复合物，进一步控制转录核内的靶基因转录（见图1），细胞的多种分化成熟过程被调节。

因此，它不但成为了TGFβ信号通路中的重要部分，同时共同调节细胞功能，通过汇合其他信号通路。

近年来发现其与多种疾病尤其是多种恶性肿瘤发生、发展相关[2]。

1 Smad蛋白家族1.1 组成和结构大约500个氨基酸组成Smad蛋白，包含球形结构域两个，1个连接区。

N-末端结构域（又称“mad-同源体1”，MH1）在所有R-Smad和Smad4中高度保守，而在Smad6和7中则例外。

在不同的亚族中，C-末端（又称为MH2结构域）同MH1结构域一样高度保守[4]，但连接区的变化较大。

人类和小鼠基因组中各自编码了8个Smad蛋白。

Smad蛋白1、5和8属于TGFβs家族中AMH 和BMPs的通路受体底物[5]，Smad2和Smad3是激活素、TGFβ、Nodal通路的受体底物。

TGF-β1在糖尿病性视网膜病变中的作用赵帅;尹妮【摘要】目的探讨转化生长因子(TGF-β1)在糖尿病性视网膜病变中的作用. 方法选择本院2013年1月～2015年1月收治的增生性糖尿病性视网膜病变患者(PDR) 60例,同时选择本院同期收治的60例单纯糖尿病(DM)无视网膜病变患者作为单纯DM组、健康体检的人群60例作为健康对照组,采集血液标本检测三组的TGF-β1和结缔组织生长因子(CTGF)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和血脂水平,并且予以对比分析.结果与健康对照组对比,PDR组和单纯DM组的FPG和HbA1c水平明显升高(P＜0.05),但FPG和HbA1c在PDR组和单纯DM组之间无显著的差异性.与健康对照组对比,PDR组和单纯DM组TC水平、TG水平、LDL-C水平显著升高(P＜0.05),但PDR组和单纯DM组的HDL-C水平无显著的差异性(P＞0.05),三组BMI比较差异不具有统计学意义(P＞0.05).与健康对照组对比,PDR 组TGF-β1和CTGF水平明显显著升高(P＜0.05);与单纯DM组对比,PDR组TGF-β1水平和CTGF水平明显更高(P＜0.05);且单纯DM组和健康对照组的TGF-β1水平和CTGF水平比较差异不具有统计学意义(P＞0.05). 结论 TGF-β1在糖尿病性视网膜病变的发生密切相关,有望成为诊断该病的一个生物标志物.【期刊名称】《中南医学科学杂志》【年(卷),期】2017(045)001【总页数】3页(P21-23)【关键词】转化生长因子-β1;糖尿病;视网膜病变;血糖;血脂【作者】赵帅;尹妮【作者单位】西安市第一医院眼科,陕西西安710002;西安市第一医院眼科,陕西西安710002【正文语种】中文【中图分类】R587.2结果与健康对照组对比，PDR组和单纯DM组的FPG和HbA1c水平明显升高(P<0.05)，但FPG和HbA1c在PDR组和单纯DM组之间无显著的差异性。

TGF-β1在糖尿病肾病中的含量检测李伟民;徐魁;余亚娟;贺冶冰【期刊名称】《湖北科技学院学报（医学版）》【年(卷),期】2004(018)001【摘要】目的探讨糖尿病肾病(DN)患者体内转化生长因子-β1(TGF-β1)含量及其与糖尿病微血管病变的关系.方法采用ELISA双抗夹心法对48例2型糖尿病肾病(G1组)患者尿液、血液及外周血单个核细胞PHA体外刺激培养上清液(CPBMCs)中TGF-β1含量进行检测,并与46例肾功能正常的2型糖尿病(G2组)及48例健康人(G3组)比较.结果 G1组尿液和血浆中的TGF-β1含量明显升高,其尿液中含量(450.29±99.75fg*L-1)与G2组(74.72±18.57fg*L-1)和G3组(59.90±9.55fg·L-1)比较,分别为P<0.01和P<0.001.血浆中含量(387.45±82.06fg·L-1)与G2组(58.91±11.03fg·L-1)和G3组(47.25±6.22fg*L-1)比较,分别为P<0.05和P<0.01.G2组与G3组之间比较,尿液及血浆中含量均无明显差异(P均>0.05).G1组患者CPBMCs中的TGF-β1含量与G2组、G3组之间无明显差异(P均>0.05).结论尿液和血浆中TGF-β1含量检测可能作为判断DN病情活动的一项有意义指标.【总页数】3页(P30-32)【作者】李伟民;徐魁;余亚娟;贺冶冰【作者单位】咸宁学院附属第一医院内科,湖北,咸宁,437100;咸宁学院附属第一医院内科,湖北,咸宁,437100;咸宁学院附属第一医院内科,湖北,咸宁,437100;华中科技大学同济医院内分泌科【正文语种】中文【中图分类】R587.1【相关文献】1.绞股蓝皂甙对早期糖尿病肾病大鼠肾脏TGF-β1蛋白含量影响的研究 [J], 钱康;黄平2.膀胱癌中TGF-β1血清含量检测的意义 [J], 范海涛;李志;崔丽君;王海英;刘禄成3.尿TGF-β1、8-OHdG检测在早期糖尿病肾病中的应用价值 [J], 冒艳阳;杨侠宇;魏杰;冯健;郭正勇4.糖尿病肾病患者血清TGF-α、IGF-1、IGF-2含量测定 [J], 田林红;陈雪红;倪安民;宁英远5.芪丹益肾降糖胶囊对糖尿病肾病患者T细胞亚群及血液TGF-β IGF-1含量变化的干预研究 [J], 贾凤新;李亚秋;李桂;宋春辉;王占平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一类多功能的多肽类生长因子，对细胞的增殖与分化、细胞外基质的产生、血管的生成、细胞凋亡及机体免疫系统起着重要的作用。

TGF-β是由2个结构相同或相近，分子量为12．5kDa的亚单位借二硫键连接的双体，其结构和功能高度保守，约有40种相关蛋白。

近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用，一般来说，TGF-β对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。

1.TGF-β的产生（1）机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β。

在体外，非活性状态的TGF-β又称为latency associated peptide（LAP），通过酸外一时可被活化。

在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口。

蛋白本身的裂解作用可使TGF-β复合体变为活化TGF-β。

一般在细胞分化活跃的组织常含有较高水平的TGF-β，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。

TGF-β1在人血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β2在猪血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β3以间充质起源的细胞产生为主。

（2）活化后T细胞或B细胞产生TGF-β水平比静止细胞明显为高。

（3）几乎所有肿瘤细胞内可检测到TGF-βmRNA。

神经胶质细胞瘤在体内可分泌较高水平的TGF-β。

2.TGF-β的分子结构和基因1985年TGF-β的基因克隆成功，并在大肠杆菌内得到表达。

在哺乳动物至少发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四个亚型。

在鸟类和两栖类动物还分别存在着TGF-β4和TGF-β5，对后两者的生物学作用所知甚少。

TGF-β是由两个结构相同或相近的、分子量的12.5kDa亚单位借二硫键连接的双体。

人TGF-βcDNA序列研究表明，单体的TGF-β112氨基酸残基是由含400氨基酸残基的前体份子（per-pro-TGF-β)从羧基端裂解而来。

作者简介雷建灵(),女,内蒙古医学院5级在读硕士研究生。

肝细胞生长因子和转化生长因子在糖尿病肾病中的作用雷建灵,　石福彦(内蒙古医学院第三附属医院内分泌科,内蒙古包头014010) 摘　要:肝细胞生长因子(hepatocyte gro wth fac t or,HGF )和转化生长因子β1(transf o r m ing gro wth fac t or -β1,T GF -β1)在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)发生、发展中起着重要作用。

研究表明,HGF 和TGF -β1可以造成内皮细胞损害,又都可以刺激新血管形成。

此外,T GF -β1可通过多种途径促进EC M 堆积。

对HGF 和TGF -β1的研究有助于阐明DN 的发病机制,为防治DN 提供一种新的思路。

关键词:糖尿病肾病;转化生长因子;肝细胞生长因子中图分类号:R587.2文献标识码:A文章编号:1004-2113(2007)06-0586-04THE EFFEC T O F HEPATO CY TE GROW TH FACTO R AN DTRANSFO R M ING GROW TH FAC T O R1O N D I ABET I C NEPHRO PATH YLE I Jian -ling,　SH I Fu -yan(D epa rt ment of Endocrine Secretion,Third Affilia ted H o spita l ,Inner Mongolian M edica lCollege,Ba otou 014010China ) Abstrac t:Hepat ocyte gr owth fact or (HGF)and transf or m ing gr owth fact or(TGF -β1)p lay i m 2portant r ole in the occurrence and deve l opm ent of diabe tic nephr opathy .Many studies have sho wn thatHGF and TGF -β1can make da m age t o endothe lial cells and sti m ulate ne ovascularizati on .Moreover,TGF -β1can pr omote accum ulati on of EC M through several kinds of pa thways .Study on HGF and TGF -β1w ill be he l pful t o cla rify the pathogenesy of diabetes and pr ovide new thought f or prevention and tr eat m ent of diabetic nephr opa thy .Key wor ds:diabetic nephr opathy;hepat ocyte gr owth factor;tr ansf or m ing gr owth fac t or -β1 糖尿病肾病(diabetic nephr opathy,D N )是糖尿病的严重慢性并发症,是导致终末期肾衰竭的首要致病原因。

糖尿病肾小管病变研究进展蔡永红;张莲;赵津;赵克中;刘建峰【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2012(027)009【总页数】4页(P816-819)【关键词】糖尿病肾病;细胞因子类【作者】蔡永红;张莲;赵津;赵克中;刘建峰【作者单位】天津医科大学静海临床学院肾内科,天津301600;天津医科大学静海临床学院肾内科,天津301600;辽宁何氏医学院,辽宁沈阳110163;天津医科大学静海临床学院肾内科,天津301600;天津医科大学静海临床学院肾内科,天津301600【正文语种】中文【中图分类】R692.9糖尿病肾脏病是糖尿病主要的慢性并发症之一,是导致终末期肾病的主要原因。

过去的研究认为其病变主要是肾小球硬化。

但近来研究已证实糖尿病肾损伤同时也发生在肾小管。

血压及尿白蛋白正常的糖尿病患者12％有肾小管性蛋白尿,说明肾小管损伤可发生于肾小球病变之前。

研究证实在各种原发性和继发性肾小球疾病中,肾小管间质病变的程度是反映肾功能下降严重程度和判断预后最重要的指标。

近年来大量的实验证明,细胞因子和糖尿病肾脏病的病理变化及临床表现密切相关。

我们主要针对与糖尿病肾小管间质损伤有关的细胞因子进行综述。

在慢性肾脏病中,肾脏功能受损程度与肾小球形态改变无关,然而它恰好与肾小管间质损伤有关。

这其中可能与许多的病理机制有关。

肾小球和肾小管间质损伤的病理机制可能受蛋白尿的影响。

因为大量蛋白尿加重了肾小管间质的损伤,在蛋白尿超负荷的动物模型或肾病综合征中观察主要是肾小管间质的损伤。

肾小球滤过率和尿蛋白定量是进行性肾衰竭的独立危险因素[1]。

Zoja等[2]首先描述了血清蛋白在近曲小管上皮细胞刺激内皮素-1分泌促炎症和纤维化的发生。

后来由Burton等[3]证实近曲小管上皮细胞接触血清蛋白后分泌过多的纤维蛋白。

这些观察进一步证实了近曲小管上皮细胞的促炎症作用至少有3种血清蛋白成份,包括白蛋白、转铁蛋白和免疫球蛋白。

已经证实趋化因子刺激近曲小管上皮细胞多样性表达。

tgfβ1分子量TGFβ1分子量TGFβ1，全称为转化生长因子β1（Transforming Growth Factor β1），是一种细胞因子，属于转化生长因子β家族的成员之一。

它在细胞生长、发育、分化和免疫调节中起着重要的作用。

TGFβ1的分子量约为25千道尔顿（kDa）。

TGFβ1的分子量决定了其在生物体内的结构和功能。

分子量较大的TGFβ1由多个氨基酸链组成，这些氨基酸链通过肽键相连形成蛋白质的三维结构。

TGFβ1的氨基酸序列决定了其特定的生物活性和生物功能。

TGFβ1在细胞间质中起着调节和控制细胞增殖、分化和迁移等生物过程的作用。

它在胚胎发育过程中参与细胞的分化和器官的形成。

此外，TGFβ1还参与调节免疫反应，对细胞免疫和体液免疫都具有重要影响。

研究发现，TGFβ1还参与了许多疾病的发生和发展过程。

例如，某些肿瘤细胞能够产生大量的TGFβ1，从而抑制免疫系统的应答，促进肿瘤的生长和转移。

此外，TGFβ1还与纤维化、炎症和自身免疫疾病等疾病的发生有关。

TGFβ1通过与细胞表面上的TGFβ受体结合来发挥生物学功能。

结合后，TGFβ1可以通过多种信号转导通路调节细胞功能。

其中，Smad信号通路是TGFβ1的主要传递途径之一。

TGFβ1与受体结合后，激活Smad蛋白，进而调控基因的转录和表达，从而影响细胞的生理和病理过程。

除了Smad信号通路，TGFβ1还可以通过非Smad信号通路发挥作用。

这些非Smad信号通路包括MAPK信号通路、PI3K信号通路和Wnt信号通路等。

这些信号通路的激活与TGFβ1的生物学效应密切相关。

研究表明，TGFβ1的异常表达与多种疾病的发生和发展有关。

例如，TGFβ1的过度表达与纤维化疾病如肝纤维化和肺纤维化相关。

此外，TGFβ1的异常表达还与炎症性疾病、心血管疾病和神经系统疾病等疾病的发生和发展密切相关。

在药物研发和治疗方面，TGFβ1作为重要的分子靶点引起了广泛的关注。

血管生成机制血管生成是一个复杂的生物学过程，它涉及到多种细胞、分子和信号通路的相互作用。

这一过程在胚胎发育、伤口愈合、组织修复以及多种疾病（包括癌症）的病理过程中都扮演着至关重要的角色。

本文将深入探讨血管生成的机制，从分子层面到细胞行为，再到整个生物体的宏观表现，力求为读者提供一个全面而深入的理解。

一、血管生成的基本概念血管生成（Angiogenesis），指的是从已有的血管中生长出新的血管网络的过程。

这一过程与血管发生（Vasculogenesis）不同，后者是指从原始的间充质细胞中形成原始血管网络的过程。

在成年生物体中，血管生成主要发生在伤口愈合、组织修复和某些病理条件下，如肿瘤的生长和转移。

二、血管生成的分子机制1. 血管内皮生长因子（VEGF）家族VEGF家族在血管生成过程中发挥着核心作用。

这些生长因子能够促进血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，从而推动新血管的形成。

VEGF的表达受到多种因素的调控，包括缺氧、生长因子、细胞因子和激素等。

2. 血管生成素（Angiopoietin）与Tie受体血管生成素通过与Tie受体（Tie1和Tie2）结合，在血管生成过程中发挥重要作用。

Ang1主要促进血管的稳定和成熟，而Ang2则在血管重塑和出芽过程中发挥作用。

Tie2受体主要表达于血管内皮细胞，是Ang1和Ang2的主要作用靶点。

3. 其他信号分子除了VEGF和血管生成素外，还有许多其他信号分子参与血管生成过程，如血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。

这些信号分子通过复杂的信号转导网络，共同调控血管内皮细胞的增殖、迁移和分化。

三、血管生成的细胞机制1. 血管内皮细胞的增殖和迁移在血管生成过程中，血管内皮细胞受到生长因子等信号分子的刺激，发生增殖和迁移。

这些细胞通过形成细胞间连接和基质降解等方式，从原有的血管中出芽生长，逐渐形成新的血管网络。

2. 周细胞的招募和分化周细胞（Pericyte）是包裹在血管内皮细胞外的一层细胞，对于维持血管的稳定性和功能至关重要。

转化生长因子-β(TGF-β)转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。

这一家族除TGF-β外，还有活化素（activins)、抑制素（inhibins)、缪勒氏管抑制质（Mullerian inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白（bone morpho-geneticproteins,BMPs）。

TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化，即在表皮生长因子（EGF）同时存在的条件下，改变成纤维细胞贴壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力，并失去生长中密度信赖的抑制作用。

TGF-β与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC-1所分泌的生长抑制因子是同一物。

1.TGF-β的产生（1）机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β。

在体外，非活性状态的TGF-β又称为latency associated peptide（LAP），通过酸外一时可被活化。

在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口。

蛋白本身的裂解作用可使TGF-β复合体变为活化TGF-β。

一般在细胞分化活跃的组织常含有较高水平的TGF-β，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。

TGF-β1在人血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β2在猪血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β3以间充质起源的细胞产生为主。

（2）活化后T细胞或B细胞产生TGF-β水平比静止细胞明显为高。

（3）几乎所有肿瘤细胞内可检测到TGF-βmRNA。

神经胶质细胞瘤在体内可分泌较高水平的TGF-β。

2.TGF-β的分子结构和基因1985年TGF-β的基因克隆成功，并在大肠杆菌内得到表达。

在哺乳动物至少发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四个亚型。

在鸟类和两栖类动物还分别存在着TGF-β4和TGF-β5，对后两者的生物学作用所知甚少。