头孢唑肟钠实验室合成工艺研究

目录1主题内容与适用范围 (1)2产品概述 (1)3原辅料、包装材料、工艺用水质量标准 (3)4化学反应过程及生产流程图 (7)5工艺过程 (14)6中间体质量标准和控制 (18)7注意事项 (18)8技术安全与防火 (18)9综合利用与“三废”治理 (20)10生产周期 (21)11头孢唑肟钠生产设备一览表 (22)12劳动组织与定员 (24)13原材料消耗定额和技术经济指标 (25)14物料平衡表 (26)15附录 (26)16文件发放范围 (26)17文件变更历史 (27)头孢唑肟钠（合成、无菌）工艺规程 1 主题内容与适用范围本规程规定了头孢唑肟钠产品概述，原辅料、工艺用水及包装材料质量标准及规格；头孢唑肟钠化学反应过程、生产流程图及工艺过程；技术安全与防火，综合利用与“三废”治理、操作工时与生产周期、劳动组织与岗位定员、设备一览表及主要设备生产能力；原材料、能源消耗定额和技术经济指标、物料衡算及附录等内容。

本规程适用于车间头孢唑肟钠合成、精制过程。

1.1 相关文件 1.2 目标和原则通过实施本规程使员工了解头孢唑肟钠生产过程和质量标准，确保生产的顺利进行。

1.3 职责203车间负责对规程进行修改补充、保存。

2 产品概述2.1 产品名称、化学结构:2.1.1 产品名称: 头孢唑肟钠 （CEFTIZOXIME SODIUM FOR INJECTION ）2.1.2 化学名称: [6R -[6(,7((Z )))-7[[2,3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐 2.1.3 分子式：C 13H 13N 5O 5S 2分子量：405.382.1.4 结构式 :NSNH 2NMeOO NH SN OCOONA2.1.5 理化性质：本品为白色或淡黄色结晶性粉末。

易溶于水，难溶于甲醇，极难溶于乙醇 2.1.6 临床应用临床上广泛应用于敏感细菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等。

文章编号:　1007-6611(2009)07-0617-04头孢唑肟钠合成工艺研究朱小芝,　张爱荣,　张海燕,　白斌艳　(山西华元医药集团有限公司,　太原　030032)摘要:　目的　对头孢唑肟钠的合成工艺条件进行研究。

　方法　以廉价的乙酰乙酸乙酯为起始原料,经亚硝化、溴化、环合、甲基化一锅反应,水解后得氨噻肟酸,与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应合成邻苯二甲酰亚胺氨噻肟活性酯,然后与7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(72ANCA)缩合制得头孢唑肟酸,再与成盐剂反应得头孢唑肟。

　结果　该合成工艺切实可行,其产率达到93.5%。

　结论　该合成工艺操作简单,原料易得,总收率高,副反应少,同时降低了成本,具有良好的应用前景。

关键词:　头孢唑肟钠;　合成;　乙酰乙酸乙酯;　N-羟基邻苯二甲酰亚胺;　7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸中图分类号:　T Q460.6 文献标识码:　AProducti on technology of cefti zox im e sod i u mZHU Xiao2zhi,Z HANG A i2r ong,ZHANG Hai2yan,BA I B in2yan(Shanxi Huayuan Phar m aceutical Group L td.,Taiyuan030032, China)Abstract:　O bjective　To study the conditi ons f or p r oducti on technol ogy of ceftizoxi m e s odiu m.　M ethods　Cef otaxi m e a mmonia acid was first p repared fr om the cheap ethyl acet oacetate t o carry out nitr osati on,br om inati on,cyclizati on,methylati on2pot reacti on,and hy2 dr olysis.Then phthali m ide a mmonia cef otaxi m e active ester was composed by the reacti on with N2hydr oxyphthali m ide,and then cefti2 zoxi m e acid was obtained by condensati on with72ANCA.The ceftizoxi m e s odiu m was finally obtained by the reacti on with salt agent.　R esults　The p r ocess was p racticable,and the yield was93.5%.　Conclusion　The synthetic p r ocess is si m p le,easy t o get raw materi2 als with a high t otal yield,fe w side effects,l ow cost,and has a good app licati on p r os pect.Key words:　ceftizoxi m e s odiu m;　synthesis;　ethyl acet oacetate;　N2hydr oxy phthali m ide;　72ANCA 头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社研制开发,并于1982年首先在日本上市,商品名epocelin(益保世灵),本品属第3代头孢菌素抗生素,具有广谱、高效、耐酶、低毒和能透过血脑屏障的特点。

专利名称：一种高纯度头孢唑肟钠的制备方法专利类型：发明专利
发明人：陈洋洋,陈学文
申请号：CN201210292024.X
申请日：20120816
公开号：CN102796116A
公开日：
20121128
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种高纯度头孢唑肟钠的制备方法，其包括如下步骤：（1）用强酸性离子交换树脂对头孢唑肟钠进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，得到头孢唑肟酸；（2）用碱性钠盐水溶液进行中和，过滤除去不溶物，获得头孢唑肟钠水溶液；（3）向水溶液中加入适量乙醇，控制温度进行重结晶，得到高纯度的头孢唑肟钠。

申请人：苏州二叶制药有限公司
地址：215000 江苏省苏州市相城区黄埭镇东桥安民路
国籍：CN
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专利名称：一种制备头孢唑肟钠的方法
专利类型：发明专利
发明人：马杰,陈玉山,韩东胜,崔嵘,徐淑明,李国峰,余威申请号：CN201010570298.1
申请日：20101202
公开号：CN102010426A
公开日：
20110413
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种合成头孢唑肟酸并由其制备头孢唑肟钠的方法。

制备过程中通过缓慢加入结晶溶媒至结晶液出现微浑时，停止加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，然后继续加入余下溶媒，加完后再搅拌养晶1小时。

优化的工艺产品收率虽然降低1.0-1.5%，但质量显著提高：产品结晶状态有明显改观，解决了产品质量存在的效期内澄清度稳定性问题。

申请人：哈药集团制药总厂
地址：150046 黑龙江省哈尔滨市南岗区学府路109号
国籍：CN
代理机构：南京经纬专利商标代理有限公司
代理人：王金双
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头孢唑肟钠生产工艺及条件的研究【摘要】本文对头孢唑肟钠的合成进行研究并对其含量进行测定。

测定方法：色谱柱为奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），pH3.6的缓冲液（1.42g 柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为254nm。

此测定方法准确、重现性好；该工艺路线操作简便，成本低，适合工业生产。

【关键词】头孢唑肟钠；合成；研究头孢唑肟钠为半合成的第三代头孢菌素，别名为头孢去甲噻肟、安普西林、去甲酰氧甲基唑肟头孢菌素、去甲氨噻肟头孢菌素、安保速灵等[1-8]。

头孢唑肟钠抗菌谱较广，对链球菌属、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌及肠细菌属等均有抑制作用[9-12]。

头孢唑肟钠主要用于敏感细菌所呼吸系统感染、泌尿及生殖系统感染、胆囊炎、宫腔感染、附件炎、脑膜炎、创伤和烧伤等。

本实验对头孢唑肟钠的生产工艺及条件进行研究。

1.仪器与试剂1.1仪器WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；LHC 双频液晶显示超声波清洗器（上海科导超声仪器有限公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；VERTEX VI500高效液相色谱仪（上海禾工科学仪器有限公司）；TU-1950系列紫外可见分光光计（北京普析通用仪器有限责任公司）；OS40（20）-Pro 数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；JA1003N 电子精密天平（上海佑科仪器仪表有限公司）。

1.2色谱柱奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm）。

1.3试药乙腈（上海德正化工有限公司）、甲醇（上海德正化工有限公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、柠檬酸（江苏天成生化制品有限公司）、乙酰乙酸乙酯（宜兴市银诚化工有限公司）、N - 羟基邻苯二甲酰亚胺（宜兴市银诚化工有限公司）、N，N-二甲基苯胺（宜兴市银诚化工有限公司）、二甲氨基吡啶（江苏天成生化制品有限公司）、异辛酸钠（江苏天成生化制品有限公司）、三乙胺（宜兴市银诚化工有限公司）、亚硝酸钠（浙江台州中荣化工有限公司）、碳酸氢钠（浙江台州中荣化工有限公司）、乙醇（江苏天成生化制品有限公司）、四氢呋喃（江苏天成生化制品有限公司）、乙酸乙酯（宜兴市银诚化工有限公司）、无水碳酸钠（宜兴市银诚化工有限公司）。

头孢唑肟酸合成工艺嘿，朋友们！今天咱来聊聊头孢唑肟酸的合成工艺。

这可真是个有意思的事儿呢！你想想看，就好像搭积木一样，我们要把各种不同的“小零件”巧妙地组合在一起，才能最终搭建成头孢唑肟酸这个“大房子”。

那这些“小零件”都有啥呢？这可就有讲究啦！首先得有合适的原料吧，就像做菜得有好食材一样。

然后呢，还得有一系列的反应条件，温度啦、压力啦、反应时间啦等等，一个都不能马虎。

这就好比炒菜时的火候，大了小了都不行，得恰到好处。

在合成过程中，每一步都得小心翼翼的，就跟走钢丝似的，稍微有点偏差可能就前功尽弃啦。

这可不是闹着玩的呀！咱得时刻保持警惕，不能有丝毫松懈。

比如说，在某个反应步骤中，如果温度没控制好，那可能就会得到一堆乱七八糟的东西，而不是我们想要的头孢唑肟酸。

这多让人郁闷呐！还有啊，不同的反应步骤之间的衔接也很重要。

就像接力比赛一样，每一棒都要稳稳地交接好，不然整个比赛不就乱套啦？这合成工艺也是如此呀！而且哦，这其中的细节可多了去了。

每一种试剂的添加顺序、添加量，那都是有严格要求的。

这可不是随便乱来的哟！你能想象如果乱加一气会变成啥样吗？那肯定是一塌糊涂呀！咱再想想，这合成工艺不就像是一场精心编排的舞蹈嘛，每一个动作、每一个节奏都要恰到好处，才能跳出优美的舞姿，才能得到我们想要的头孢唑肟酸呀！这多神奇呀！在实际操作中，科研人员们那可真是绞尽脑汁，不断尝试和改进。

他们就像勇敢的探险家，在未知的领域里摸索前行，寻找着最佳的合成路径。

他们的努力和付出，才让我们有了这么好的药物呀！总之呢，头孢唑肟酸的合成工艺可不是一件简单的事儿，它需要我们的细心、耐心和智慧。

只有这样，我们才能成功地合成出高质量的头孢唑肟酸，为人们的健康保驾护航。

这难道不是一件非常有意义的事情吗？所以呀，大家可别小看了这小小的头孢唑肟酸的合成工艺哦！。

头孢唑肟钠制备条件最优化研究
黄美英;祁俊生;李军
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2009(34)12
【摘要】本文就头孢唑肟钠生产过程中影响其产品质量和收率的各种因素进行了单因素实验和正交实验,旨在获得生产头孢唑肟钠的最佳工艺条件.结果表明:生产头孢唑肟钠的最佳条件为反应温度低于30℃,无水碳酸钠:头孢唑肟酸(质量比):0.15∶1.0,反应时间2h,结晶前控制pH值为6.7,乙醇:头孢唑肟酸=30ml∶1.0g,乙醇滴加速度450 ml/h,养晶时间2h.产品收率达95.5%,产品质量满足药典标准.【总页数】5页(P726-729,766)
【作者】黄美英;祁俊生;李军
【作者单位】重庆三峡学院,万州,404100;重庆三峡学院,万州,404100;四川大学化工学院,成都,610065
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1~+1
【相关文献】
1.头孢唑肟钠混合降解杂质对照物的研究与应用 [J], 于佳;张一竹;李委佳;杨利红;刘雅琴
2.痰热清注射液联合头孢唑肟钠治疗小儿糖尿病合并支气管肺炎疗效研究 [J], 韩霏
3.注射用头孢唑肟钠的无菌检查验证方法研究 [J], 董超琪
4.头孢唑肟钠治疗细菌性痢疾的临床效果研究 [J], 李晖
5.头孢唑肟钠联合654-2及地塞米松钠治疗输尿管结石致肾绞痛的疗效研究 [J], 许荣耀;李少鹏;蔡建通;余乐;陈富源;黄世军;林宗棋
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