抗血小板药物临床应用

☺新进展——新型P2Y12拮抗剂
P2Y12受体抑制剂之比较
氯吡格雷 分类 可逆性 激活 起效时间 持续时间 噻吩并吡啶 不可逆 普拉格雷 噻吩并吡啶 不可逆 替格瑞洛 P2Y12受体抑 制剂 可逆 活性药物 30min 3-4天 5天
药物前体，受代 前体，不受代 谢限制 谢限制 2-4h 3-10天 30min 5-10天 7天
大手术前停 5天 药
2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂 志.2011，第3卷第5期: 97-99
普拉格雷安全性：显著增加严重出血
既往有TIA/卒中的患 者(n=518) 氯吡格雷 0％ P=0.03 普拉格雷 2.3% 对有脑血管疾病 对有脑血管疾病 (卒中 /TIA) 的患者，普拉格雷显著增加出血（ HR=1.54, (卒中 /TIA) 的患者，普拉格雷显著增加出血（ HR=1.54, p=0.04),列 RRI (p=0.02) 32%
Serebruany et al. Prasugrel claims and achievements, 2009 Schattauer GmbH, Stuttgart
替格瑞洛: 一个口服、可逆性 P2Y12 抑制剂
替格瑞洛是一种环-戊基-三唑 嘧啶 (CPTP)
直接发挥作用
不是前药，无需体内代谢 快速达到峰值（1.5-3h） 个体差异小 与氯吡格雷相比，更强效
目 录
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PCI与血小板 抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性 氯吡格雷与PPI
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抗血栓药物
抗凝药
抗血小板药
溶栓药
阿司匹林
噻氯匹啶 氯吡格雷
替罗非班
西洛他唑
血小板激活系统
胶原
5-羟色氨
ADP
cAMP
GP IIIa
刺激传 递系统
肾上腺素 凝血酶 TXA2
，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后24h内急性血栓形成的 发生率为0.6%，4周内亚急性血栓发生率为0.5%～18%，术后1年因血栓 性疾病导致心肌梗死或死亡的发病率为15.8%。
冠脉血栓的形成
血管内皮破损
血管内皮脱落
血管内支架
PCI术后血栓高风险的主要原因
1、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓
2011指南推荐
因此2011 AHA/ACCF/SCAI PCI指南推荐PCI术前或 术中应给予600mg负荷剂量氯吡格雷 PCI术后给予150mg/d,6天后改为75mg/d 植入DES者,如无高出血风险,应坚持服用氯吡格雷 75mg/d至少12个月;对于植入BMS者,应坚持服用氯 吡格雷75mg/d,至少1个月,最好至12个月
胶原
5-羟色氨
ADP
cAMP
GP IIIa
பைடு நூலகம்
刺激传 递系统
肾上腺素 凝血酶
纤维蛋白原
X
Ca++ GP IIb Ca++
TXA2
GP IIb GP IIIa
聚集
Aspirin
释放反应
既往对于PCI术后病人,通常给予高剂量阿司匹林 (>200mg/d).2009年中国PCI指南推荐PCI术后,对 于无高出血风险和阿司匹林过敏者,阿司匹林应 100-300mg/d 最近PCI-CURE研究发现<100mg/d和>100mg/d预防 缺血无差异,且小剂量出血率较低 因此,2011年 ACCF/AHA/SCAI PCI指南中将PCI术 后阿司匹林剂量标准定为81mg/d
GPIIb/Шa受体拮抗剂的共识
４.ＩＩb/Шa受体拮抗剂对各种ＰＣＩ操作都是有益的 ５.ＩＩb/Шa受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制 血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要 因素 ６.ＩＩb/Шa受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增 加患者出血的危险性
2011年 ACCF/AHA/SCAI PCI指南 推荐
冠心病具有“发病率高，死亡率高”的特点，直接威胁着人类的身体 健康。
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PCI与血小板 抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性 氯吡格雷与PPI
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冠心病介入治疗（PCI）可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量
，延长寿命，这已被20多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。 但是，接受PCI治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期
“TRITON亚组分析显示：普拉格 雷或者不用，或者应用时就必须高 度谨慎那些有卒中史、TIA、心脏手 术、低体重、肾功不全以及老年的 患者。然而要去评估某一患者对某 一治疗手段的特定风险，显然是有 效，却很难做到的……”
下列患者禁用 / 慎用 • 活动性出血 • TIA /卒中病史 • >75岁 • 计划行CABG（手术前停药7 天） • 体重<60kg • 出血倾向
形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状
态。 2、PCI的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮 完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局 部血栓形成。
3、支架金属表面生物—血液相容性降低，易诱发支架内 血栓形成。接受新的PCI技术，如血管内放射治疗、带膜支
架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内
纤维蛋白原
Ca++ GP IIb Ca++
GP IIb GP IIIa
聚集
释放反应
抗血小板药的类型
口服抗血小板药
阿斯匹林 抵克力得 波立维 西洛他唑 安步乐克
静脉抗血小板药
阿昔单抗 替罗非班(欣维宁)等
抗血小板药作用机制
环氧化酶抑制剂：阿司匹林
ADP 受体抑制剂：波立维(氯吡格雷)
【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】
作用机制：
阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特
异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集， 防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。 临床评价： 直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接 ，最昂贵的抗血小板制剂。
【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】 分 类
p=0.04),列为禁忌症 . 为禁忌症 .
对年龄 对年龄 >75 岁、体重 <60kg 的患者，普拉格雷治疗无净获益。 P=0.23 P=0.002 >75 岁、体重 <60kg 的患者，普拉格雷治疗无净获益。 RRI
事件率(％)
52% RRI 22% RRI 300%
P=0.01
P=0.74
磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）
5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克 血小板 GPⅡb / Ⅲa 拮抗剂：欣维宁
【阿司匹林】
作用机制： ①抑制前列腺素合成酶，减少PGH2和TXA2的合成
②抗炎作用
临床评价：
A 最经济，应用最广泛的抗血小板制剂
B 抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用
阿司匹林的抗血小板作用
GP IIb/IIIa抑制剂只应用于UA/NSTEMI中高危(如 心肌酶学标志物阳性)病人 和STEMI中有大面积前壁心肌梗死或大量血栓负荷 病人 不推荐常规用于行PCI的STEMI病人
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PCI与血小板 抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性 氯吡格雷与PPI
C：血小板释放的促炎因子 渗透至血管壁，引起血管细 胞增殖、迁移及炎症
Trends Cardiovasc Med 2004;14:18–22
近期发表的指南:
血小板激活并聚集在ACS中起主要作用,因此抗血小板在 ACS治疗中是主要的治疗靶标,尤其是接受PCI治疗的患者 AHA/ACC: UA/NSTEMI指南(2011) AHA/ACC: PCI 指南(2011) AHA/ACC: CABG 指南(2011) ESC: NSTE-ACS 指南(2011) 中国PCI指南(2012) 以上指南均对冠心病抗血小板治疗的方案进行了更新 近20年,经过不懈的努力,ACS抗血小板治疗领域已取得可 喜进展,但仍然有许多问题没有解决
皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。 4、接受PCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉， 以及冠状动脉PCI靶病变以外的粥样硬化斑块。
动脉粥样硬化形成机制 “血小板聚集学说”在 PCI中占有重要位置
血小板激活→炎症→内皮受损→动脉粥样硬化
AS
A：静息血小板和单核 细胞间无相互作用
B：激活的血小板释放促炎 细胞因子，促进单核细胞 募集及黏附至内皮细胞
GP IIIa
ADP 肾上腺素 凝血酶 TXA2
刺激传 递系统
纤维蛋白原
Ca++ GP IIb Ca++
GP IIb GP IIIa
聚集 释放反应
近期氯吡格雷研究
关于氯吡格雷负荷剂量问题2011年一项MATA分析 结果发现,PCI 术前或术中给予600mg比300mg更能 减少主要MACE事件发生率,且不增加出血风险 2010年发表的CURRENTOASIS-7研究显示，ACS患者 应用高负荷量（600mg）和高维持量（150mg/d） 能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和减少支架 内血栓的发生，而大出血无明显增加, 这一问题基本已有定论。
TIMI严重出血
危及生命的出血
非致命性出血
致命性出血
颅内出血
Wiviott SD, et al. NEJM 2007 Bhatt DL, et al. NEJM 2007
TRITON TIMI-38: 普拉格雷的临床探讨
FDA对普拉格雷出血危险给出 黑框警示 July 10, 2009
“我们应当记住，历史上，氯吡格 雷能够取代噻氯匹定并不是因为其 抗血小板作用更强，而是因为其骨 髓毒性更小，安全性更好。”
单克隆抗体：ReoPro （abciximab 阿昔单抗）
肽类：KGD环肽 Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）
非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）
目前北美已经批准使用以上GPIIb/IIIa受体拮抗剂，而国内只有 替罗非班（欣维宁）被批准应用于临床
GPIIb/Шa受体拮抗剂的共识
抑制血小板聚集
可逆性结合
半衰期7-8h，最后一次
给药后48h，抗血小板 效果衰减
循环中的所有血小板均
可恢复功能
Expert Opin. Investig. Drugs (2007), 16(2):225-229
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理想的抗血小板药
快速起效 口服 可予期的反应 稳定的作用 作用可逆 抗栓效果和出血可控
现有抗血小板药的局限性
起效慢 抑制作用不强 反应变异大
不可逆性和出血危险
新 抗 血 小 板 药
根据对血小板激活的生物学的了解，有助于
开发更多新型抗血小板药 目前进行的研究将确定是否这些新药应用于 标准的治疗方案
2011指南推荐
2011ESC NSTE-ACS指南推荐：ACS拟行PCI者予 600mg氯吡格雷负荷量（或初始300mg+PCI时300mg ）,接受PCI者如非出血高危予150mg维持量治疗7 天 2011ACC/AHA UA/NSTEMI指南推荐：拟行早期介入 治疗者予600mg氯吡格雷负荷量，非出血高危者可 继以150mg维持量治疗6天，证据级别为ⅡbB。
【氯吡格雷/噻氯匹定】
作用机制： 选择性地与血小板表面ADP受体结合，而不可逆地 抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集
临床评价： A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林 B 起效慢, 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减
少性紫癜(TIP)等严重不良反应. 且价格高
氯吡格雷作用机制
胶原 5-羟色氨
X
cAMP
１.能使ＰＣＩ术后急性缺血事件的发生率下降１５％－ ５０％，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建 术等 2.三种ＧＰＩＩb/Шa受体拮抗剂在ＰＣＩ中的作用均已 得到全面评价。其中阿昔单抗能使ＰＣＩ术后３０天内 主要心血管事件下降３５％－５０％，而依替巴肽和替 罗非班可使之下降１５％－３５％ ３.虽然所有ＰＣＩ患者应用ＩＩb/Шa受体拮抗剂都能获 益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高 危患者
抗血小板药物 在PCI中应用进展
山东大学齐鲁医院心内科
黎莉
心脑血管发病趋势
世界卫生组织（WHO）曾宣布：世界上每年有1700万人死于心血管病， 占人类死亡人数的1/3。 WHO称心血管病为“世界公众健康的头号敌人”，并将每年9月的最后 一个星期日定为世界心脏日。
据流行病学统计,中国因冠心病死亡人数居世界第二,并以每10年30% 速度增长.近20年,随着新型药物和新技术的出现,冠心病死亡率已经 明显下降,但ACS 5年死亡率目前仍高达20%