4-1循环系统药物(1)详解

N H
HC l
23
杂质
反应中未作用的α -萘酚
鉴别反应：与对重氮苯磺酸盐作用出现橙红色。
OH N + SO3H N
+
OH
N
SO3H N
24
盐酸普萘洛尔的临床用途
心律失常 (房性及室性早搏，窦性心动过速) 心绞痛 (长期服用者，忌突然停药，支气管 哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心 绞痛时多与硝酸酯类合用)
抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被
长效β-受体阻滞剂所代替)
25
副作用
用于心律失常时抑制心脏
对支气管疾病患者可诱发哮喘
26
结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏
和诱发哮喘的副作用。
艾司洛尔 (Esmolol)：血浆半衰期 8min，用
于室性心率失常，急性心肌局部缺血。
作用于离子通道(钙、钠、钾、氯等)药物 酶抑制剂 (PDE 、 ACE 、 HMG-CoA 还原酶、 血栓素合成酶及凝血酶等)
9
按药效和作用机制分类
β受体阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常)
钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常)
钠、钾通道阻滞剂(心律失常) ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂(高血压、心衰) NO供体药物(心绞痛、心衰) 强心药
同时具有α1和β受体阻滞作用的药物对降压 有协同作用 用于重症高血压和充血性心衰
45
拉贝洛尔
Labetalol
5-[1-羟基-2-(1-甲基-3-苯-丙氨基)-乙基]水杨酰胺
O HO 2 5 1′ OH
46
NH 2 1
2′ N H
1′
2′
3′
Labetalol的结构特点
O HO NH 2
侧链为取 代丙胺
35
结构特征
4-取代苯氧丙醇胺
4-胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代
H 4 N O O N H OH H H2N O 4 O N H OH H
36
选择性β1-受体阻滞剂特点
氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如 Acetutolol 也 是专一性β1-受体阻滞剂
*
水杨酰胺 衍生物
OH
N H
*
两个光学中心，有4种立体异构物，即 R, R-；S, S-；S, R-及S, S-拉贝洛尔。
47
各异构物的阻断受体的选择性各不相同：
R, R-型者主要阻断β受体；
S, R-型的阻断α受体的作用最强； S, S-型具有较弱的阻断α受体的作用； R, S-型不具任何阻断作用。
第四章
循环系统药物
Circulatory System Agents
药学院药物化学教研室 胡湘南
1
循环系统是生物
体的体液（包括 血液、淋巴和组 织液）及其借以 循环流动的管道
组成的系统。从
动物形成心脏以 后循环系统分为 心脏和血管两大 部分，叫做心血
管系统。
2
什么是心血管疾病(CVD)
心血管疾病是一类心血管系统的疾病，包括：
20
体内代谢
水解生成α-萘酚 (官能团反应)， 再成葡萄糖醛酸 甙(结合反应)排出
侧链氧化成羧基，生成α-羟基-3-(1-萘氧基)丙酸
O OH O OH N H O OH OH
21
合成
O OH N H
OH O Cl H2N
22
O OH + Cl O O H2N
O OH
N H HC l
O OH
27
艾司洛尔(Esmolol)
引入易代谢失活部分:
芳基碳链末端有一
O O O O HO O N H OH H
28
甲酯
易被血浆脂酶水解
水解代谢物，仅微
N H OH H
弱活性
结构改造得长效药物(降压药)
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1-2次
O OH N H N H
N H
波吲洛尔Opindolol 可产生96h作用
1. 脱甲基
HO O N OH H
OH O
2. 氧化
3. 去氨基、氧化
脱甲基 O
O
氧化
HO O O N OH H
氧化
N OH H
O
N OH H
去氨基， 氧化
OH O O OH
43 OH
O
用途
高血压、心绞痛
不会引起支气管收缩的副作用
44
非典型β受体阻滞剂
单纯 β- 受体阻滞剂因血液动力学效应使外 周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍， 在治疗高血压时产生相互拮抗
作用靶点
受体：α、β、AngⅡ等
离子通道：钙、钠、钾、氯等
酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血
栓素合成酶及凝血酶等
7
按药效分类
抗心绞痛药
抗高血压药
抗心律失常药
强心药
抗血栓药 调血脂药 止血药 ……
8
按作用机制分类
作用于受体(α、β、AngⅡ等)药物
作用于中枢的 α-受体、咪唑啉受体的药物， 可以降低血压
Practolol 普拉洛尔
H N O O OH N H
O O H OH N H
37
Acetutolol 醋丁洛尔
H N O
Atenolol( 阿替洛尔 ) 和 Metoprolol( 美托洛尔 ) 两者结 构虽不同，但物理性质相似，仅 lgP相差较大 (与选 择性无关)。 Atenolol 阿替洛尔
心房以β1为主，但同时含有1/4的β2受体
降低药物的副作用
较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用
糖尿病人应用选择性β1受体阻滞剂
胰岛细胞上的β-受体属于β2-亚型;
非选择性β-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复
33
选择性β1受体阻滞剂
无支气管收缩的副作用
因 β1 和 β2 受体亚型的分布和生理功能
50
跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，
离子通道
跨膜的生物大分子
作用类似于活化酶
——具有离子泵的作用，产生和传导电信号
参与调节人体多种生理功能
O O O OH N H O OH OH O OH
1- 异丙氨基 3-[ 对 -(2- 甲氧基乙基 ) 苯氧基 ]-2- 丙醇 (L-(+)-酒石酸盐(2:1)) 1-[4-(2-Methoxyethyl) phenoxy]-3-[(1-methylethyl) amino]-2-propanol L-(+)-tartrate (2:1) 40
高血压 心力衰竭 冠心病(心脏病发作) 脑血管病(中风) 外周血管疾病 风湿性心脏病 先天性心脏病 心肌病
3
全球心血管病问题的严重性
每年有大约1750万人死于各类心血管疾病。 心血管病导致的死亡有 80%发生在中、低收 入国家，男女患病率基本一致 。
到2010年，心血管病将成为发展中国家人口 的主要死因 每年有约 2000万人经心脏病发作和中风后存 活下来，但许多人需要继续进行昂贵的临床 治疗。
4
有效预防心血管病
食谱中水果、蔬菜、坚果、粗制谷物的含 量要高，精制的谷物含量尽量低。
避免摄入过甜或过咸的食物 每天至少进行30分钟的体育锻炼 不抽烟 保持健康体重
5
心血管药物的特点
种类繁多且更替快
作用机制复杂
作用靶点多
涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂
6
O
S构型异构体活性强， R构型异构体活性降 低或消失
N H
H
OH
可以是苯、萘、 杂环、稠环和脂 肪性不饱和杂环 等 , 可有甲基、氯、 甲氧基、硝基等 取 代 基 , 2,4- 或 2,3,6- 同时取代时 活性最佳
H OH
N H
以叔丁基和 异丙基取代 活性最高， 烷基碳原子 数少于3或 N,N- 双 取 代 活性下降
调血脂药
抗血栓药 其他心血管药物
10
第一节 β-受体阻滞剂
β-Adrenergic Block Agents
β-受体: 肾上腺能β-受体
主要分布：
β1 在心脏 β2 在血管和支气管平滑肌 器官中同时存在β1和β2亚型： 心房β1 :β2 3:1 人的肺组织β1:β2 3:7 Nhomakorabea11
β-受体阻滞剂分类
的不同
从(普拉洛尔 Practolol )开始，出现了大量 选择性β1受体阻滞剂药物
34
选择性β1-受体阻滞剂
普拉洛尔 Practolol
比索洛尔 Bisoprolol 醋丁洛尔 Acetutolol 阿替洛尔 Atenolol
美托洛尔 Metoprolol
倍他洛尔 Betaxolol
O O N H O
纳多洛尔Nadolol 每日只需服1次
O HO OH N H
普萘洛尔的羟肟衍生物， 先水解成酮，再还原成 醇，用于青光眼
O N OH N H
29
HO
同类药物
芳氧丙醇胺 (多数) 芳基乙醇胺
结构共同点：
芳环
仲醇胺侧链
N-取代物
30
构效关系
用 S,CH2 或 NCH3 取代，作用降低
O NH 2 O OH N H
O
Metoprolol 美托洛尔
O H OH
N H
38
阿替洛尔
Atenolol
较早使用的专一性β1受体阻滞剂
用于心绞痛及高血压 每日只需50~100mg
O NH 2 O OH N H
39
4-酰氨基取代苯氧 丙醇胺类化合物
酒石酸美托洛尔
Metoprolol Tartrate
17
1957年，美国Lilly公司合成了3,4-二氯异丙 肾上腺素(Dichloroisoproterenol, DCI)。
OH HO HO H N
异丙肾上腺素 isoproterenol
OH Cl Cl
H N
Dichloroisoproterenol, DCI
18
1962 年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺 类药物丙萘洛尔 ——无内在拟交感活性，但有致癌倾向
31
选择性β1-受体阻滞剂
普萘洛尔用于心律失常和高血压时，可发生支气管 痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮 喘患者和糖尿病患者使用受到限制。
发现第一个选择性 β1 受体阻滞剂普拉洛尔 Practolol 。
H N 4 O 1 O OH N H
32
4-取代苯氧丙醇胺类化合物
选择性β1-受体阻滞剂
理化性质
虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸 D 为右旋，故可测得 20 ＋8.5
固体很稳定，室温储藏数年或50℃储藏3 个月，均不发生变化。
41
体内代谢
口服吸收完全，半衰期3~7h
主要以代谢物形式经肾脏排出体外 代谢途径：
• 脱甲基 • 去氨基 • 氧化
42
Metoprolol 代谢途径
临床应用的拉贝洛尔为上述 4种异构体 的消旋混合物。故兼有 α 受体及 β 受体阻断 作用。
48
第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
49
离子通道
以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电 离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差 ( 门控作用 ) ，以实现其产生和传导电信号的 生理功能。
噻吗洛尔 Timolol
艾司洛尔 Esmolol
氟司洛尔 Flestolol
13
盐酸普萘洛尔
Propranolol Hydrochloride
3 O 2 1 N H
心得安 萘心安
OH
. HCl
1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropylamino-3-(1-naphthyl oxy)-2propanolhydrochloride
根据对两种受体亚型亲和力的差异：
非选择性β-受体阻滞剂
同一剂量对β1和β2-受体产生相似幅度的拮抗
作用。
选择性β1受体阻滞剂
非典型的β受体阻滞剂
12
非选择性β受体阻滞剂
普萘洛尔 Propranolol
阿普洛尔 Alprenolol 氧烯洛尔 Oxprenalol 吲哚洛尔 Prindolol 纳多洛尔 Nadolol
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙 醇胺类药物普萘洛尔 ——无内在拟交感活性，也无致癌倾向
——1964年正式用于临床
OH H N
O OH N H
丙萘洛尔 Pronethalol
19 普萘洛尔 Propranolol
理化性质
白色结晶性粉末，无臭、味微甜而后苦， 遇光易变质， mp.161~165℃ ，溶于水、乙 醇、微溶于氯仿。 水溶液为弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ） 对热稳定 对光、酸不稳定 在酸溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
14
结构特点
3 O H * 1 N 2 H OH
1-异丙氨基
. HC l
S体—左旋—活性强 药用，外消旋体
3-(1-萘氧基)
15
临床应用
心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动
等室上性心动过速 房性或室性早搏 高血压
16
发现
1948 年， Ahlquist 首次提出肾上腺素受体 有α和β两种亚型。 20世纪50年代, Black设想，对冠心病的治 疗： 增加冠脉流量 阻断交感神经，减少心肌耗氧量