无菌药品生产过程中的无菌控制解析

无菌药品生产过程中的无菌控制解析
【摘要】医疗领域的发展，对于药品生产方面，不管是质量方面，还是安全
方面，其要求有明显提高，特别是在生产无菌药品时。

文章针对药品的无菌生活
中常见的一些问题进行研究，提出了相应的无菌控制措施，其目的就是保证无菌
药品生产的质量，降低风险的产生，实现良好的生产效益。

【关键词】无菌药品；生产质量；无菌控制；
新药品的不断出台，对于无菌药品生产过程不断提出了新的要求，尤其在无
菌药品控制方面，只有采用响应的控制措施，对每项生产环节进行严格的控制，
提升药品的质量，减少存在的安全问题。

且在生产时经常会因为某些因素的影响，产生各种问题或者突发事件，这时就需要及时的进行处理，并且还需要掌握主要
关键因素及其注意事项，这样才能消除隐患，提升生产效率，满足医疗领域发展
的需求。

一、无菌药品分析
无菌药品主要包括注射用制剂、眼用制剂、植入剂等方面，其详细内容如下。

1、注射用制剂
注射用制剂主要是由药物制作成药剂，利用医疗设备直接注入肌体内，主要
构成：药品、容器、溶剂等。

且类型也非常多，有混悬液、粉针剂等等。

在药品
注射时，需要使用注射器，直接注射至患者的肌肉或静脉内，所以必须结合实际
情况对药物、溶剂、附加剂等方面进行严格的把控，提升其质量，确保注射用制
剂的稳定性和安全性。

2、眼用制剂
眼用制剂是眼用药品，也属于无菌制品，主要是因为眼睛敏感性高，易受微
生物影响造成一系列的不良反应。

再加上眼用的制剂有凝胶类、滴眼类等不同的
制剂类型。

3、植入剂
通过植入、针头等，将药品植入至患者的体内、皮下，称之为植入剂，并且
主要是以生物剂型聚合物作为主要材料。

同时，植入剂的出现有效解决手术植入
载体难度较大的问题。

另外，由于植入剂具有一定的特殊性，一旦有微生物进入，就会出现感染、发炎等不良反应，所以植入剂也属于无菌药品。

二、无菌药品生产要求
无菌药品生产的要求相对较高，首先需要在干净的生产洁净车间进行生产，
并且一定要经过相应的检测、临床试验、验证，监管部门核查合格，取得生产批
文后，才可展开生产工作。

同时，在无菌药品生产期间，需要对人员资质、设备
设施、生产工艺、原料和环境有严格的控制要求，避免产生异常情况；其次，在
无菌药品生产期间，企业需要对进入生产车间人员进行卫生学、微生物相关知识
培训，并经考核合格，取得上岗证方可进入，避免非工作人员进入生产车间，并
且工作人员进入生产车间，也做好洗消流程；同时要根据相关法规标准以及要求，严格展开无菌药品生产，并且对整个生产过程进行严格的把控，避免影响无菌药
品生产的质量。

三、无菌药品生产中常见的问题
在无菌药品生产期间，经常会遇到各种问题，影响其生产的进度，所以为了
解决该项问题，必须对常见问题进行深入的研究，这样才能有针对性进行解决。

无菌药品生产中常见的问题如下。

1.无菌制剂药品生产中存在的灭菌问题
1.包装材料不合适
药品包装是一项特殊商品包装，对于保护药品质量可起到非常重要
的作用，这也说明了药品是患者的第二生命。

但是，我国现有药品的包装质量差，
发达国家存在差距。

当前国外在此方面做的好，可有效控制辐射量。

国外受照药品，一般是化学药品。

因为药品的生产过程比较规范且控制容易，药品质量是有保证的，且初始含菌量控制好，一般来说含菌量比较低，用非常小的剂量，即可达成消毒灭菌的指标。

1. 2 相关生产经验及质量控制经验
生产企业是否存在终端无法灭菌或是终端灭菌工艺生产的经验，或是是否无菌生产工艺及生产经验以及验证的经验等等，对于灭菌工艺变更风险控制能力，也会有不同的情况。

目前，有关部门已发布关于上市化学药品的变量研究技术指导，明确灭菌工艺变更为III类的变更，这对于产品质量有明显影响。

对于灭菌工艺变更的风险分析是不是全面的，可以展现对于品种以及质量控制体系是否具有充分控制、理解能力。

如果研究结果表明，变更之后灭菌工艺可确保产品符合相关的无菌水平，对于产品质量、安全性等不会产生负面影响，变更之后产品控制水平与各技术指标原则相符，可认为所实施灭菌工艺变更是合理的、可行的。

1. 3 对未验证数据或验证结果开展分析
变更后的灭菌工艺验证过程中，可能会出现异常。

例如，热分布实验中不同温床探头记录温度有一定差异，因此热穿透实验中，不同温度探头FO、FH值有明显差异，或是培养基模拟灌装实验中，出现异常染菌的情况，均要进行分析并拟定合理措施。

当前许多研究者未能重视这个问题。

2.洁净区环境控制影响因素：
2. 1、相邻房间压差能否满足《药品生产质量管理规范》（GMP）要求，房间压差低于规定值或负压，容易造成洁净区污染。

2.2、房间空气洁净度不符合规定，造成洁净区空间污染；沉降菌、浮游菌检测不合格，尘埃粒子数监测超标等，都容易污染洁净区。

2.3、车间密封程度，容易造成外界污染物进入洁净区引起污染或交叉污染。

2.4、空调风机意外停机造成洁净区不能保持净化或停风机处理不当造成污染。

2.5、加湿器或制冷系统失控造成温度升高，防火阀易熔片断裂，风阀自
动关闭，送风自动停止造成洁净区污染。

2.6、洁净区外排风倒灌污染洁净车间，地漏没有水封时的反味等，都容
易造成洁净区污染。

2.7、洁净区顶棚漏水、脱落物污染洁净车间。

2.8、洁净区卫生清洁不及时或不彻底，未按规定定时用消毒剂擦拭或熏
蒸消毒。

3.人为因素（更衣程序不符合要求影响因素）
3.1、进入洁净区的人员有 GMP 所限制的疾病，带菌进入洁净区。

3.2、在洁净区操作时有受伤者不报，仍坚持工作者。

3.3、在洁净区操作时未按规定对手进行消毒。

3.4、进入洁净区更衣未按规定程序进行，常见现象：穿无菌内衣不规范，头发外露、更换无菌鞋有破损、穿无菌外衣前手未消毒、穿无菌外衣后接触
其他不该接触物器，且没及时进行消毒或更换衣服。

无菌鞋消毒不彻底或未消毒。

无菌衣穿戴不规范等。

3.5、人员进出洁净区频繁。

4.生产过程中的无菌保持措施
4 1 所有的生产设备均应进行定期保养与验证，及定期进行清洗灭菌，且
做好记录填写。

4.2 为防止微生物的污染，注射用水与药液储存罐的通气口须装备除菌过
滤器。

不同洁净级别的厂房之间，应设有缓冲设施。

物料应在与其生产洁净
级别要求相适的缓冲设施进入。

对于需要进入洁净区的物料，还应在去除外包装后，进行消毒剂擦拭消毒，对直接接触药品包装材料、容器，根据工艺需求进行清洗处理。

4.3 洁净区无法使用容易发散发尘粒、纤维的用具，进入到洁净区人员，需要控制最低的限度。

在洁净区内使用的净化空气，应按照生产工艺以及无菌质量的要求，洁净级达到最新版GMP 的规定。

GMP 对洁净区的划分、管理和检测方法更加明确，为了有效控制尘粒和微生物污染，将生产所需的洁净区分为 ABCD 四级见表一。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
表一
各级别适应非最终灭菌产品的无菌操作见表二：A 级：高风险操作区。

如灌装区、放置胶塞桶、敞开安瓶区、敞开西林瓶区，上述区域需要A级层流保护，风速为 0. 36～0. 54m/s进行； B 级：指无菌配置和无菌物品转运等高风险操作 A 级区所处的背景区域；C、 D 级：指生产无菌药品过程中重要性
较次的洁净区。

空气过滤器须依照规定进行完整性检测和更换，且有记录。

洁净区及无菌更衣间，须依规定进行擦拭消毒或者其它方式灭菌，并做记录。

洁净区各级别适应无菌操作规定如下表
表二
4.4 用以输送纯化水或者注射用水的储存管道与设备，应根据其验证结果从而定期清洗、消毒，并记录。

4. 5 密闭式生产工艺，开放式操作要减少，在人员介入时使用RABS、隔离器，做好无菌产品的保护。

根据操作进行处理做好检查，并详细记录。

管理好过
滤器，以防除菌过滤器内的细菌无限量滋生。

加强生产设备的维护，加强人员GMP 培训，严格按照无菌操作管理规程执行。

无菌药品在生产过程制药用水的
管理，在制药用水的过程当中，根据《药品生产质量管理规范》的规定以及要求，制药用水有以下几种：纯化水、注射用水以及灭菌注射用水。

制药用水
的流程是：沙滤--活性炭吸附--软化--去离子--反渗透--蒸馏--储罐--分配管
理--消毒。

其中，反渗透的原理是在一定的压力下 H2O 分子
可以通过 RO 膜，而原水中的金属离子、无机盐、机体、有机物、病毒，细菌等大量杂质无法通过 RO 膜，从而将纯化水分开。

5 灭菌设备
选择设备时，一定要选择节能且速度快的，操作简单并且安全、性能
好的设备。

同时，还需要有打印功能。

所有灭菌法通过装载得以验证，无论采用
哪种设备，都要确保设备的科学、合理。

5.1.根据灭菌要求，选择合适的药品生产灭菌设计法
5.1.1 设备设计和痛击之刃需要减少交叉污染，减少差错，方便日常的维护
以及清洁工作。

所有材料需要使用优质的不锈钢的制作。

使用氩弧焊焊接，但要
注意氩弧焊焊接时要光滑、平整，材料折边不能存在缝隙或量死角。

在结构上没
有盲区，方便清洗，也可防止灰尘的积累。

5.1.2 工艺设备需要在生产工艺的参数范围内开展。

例如使用的隧道式灭菌
干热机，各个段的温度都需要根据生产工艺要求，进行独立的设定、控制。

如灭
菌的加热阶段，温度控制在210-380℃内，高温灭菌段的温度控制在310-350℃内，根据验证需求明确网带的速度，网带进入高温段运行时，时间一般超过五分钟。

灭菌之后抗生素玻璃瓶微料达到A级洁净度需求，细菌内毒素降低6个对数
单元，确保无菌水平，以及微笑生物不会被检测出。

再例如，胶塞机、湿热柜等，位于两个不同洁净区的双扉门，需要配置电气，并采用PLC电脑控制，确保洁净
区间隔离，防止因为操作失误而引发事故。

同时，干热灭菌箱进出风口，需安装
高效的过滤器，这样能更好的防止出现污染。

洁净区环境控制、检查送风高效
过滤器是否堵塞，检测风速计算风量看是否达到原检测风量的 70％以上，如
达不到应予以更换。

检查风阀是否有位移及关闭现象，调整风阀开启度，以
调整风压。

5.2、检测高效空气过滤器是否破损泄漏，如有应予以修补或更换。

检查
高效空气过滤器安装是否符合要求，如有泄漏应封堵或重新检查安装。

5.3、仔细检查所有洁净区房间特别是彩钢板与地面等接触点及通往一般区
的管道等地方，用密封胶密封好。

5.4、加强设备维护保养，监控到位，及时防范。

但电网停电不可预测。

应有应急预案，及时采取必要措施，尽量减少损失。

5.5、加强设备维护保养，监控到位，及时防范，应有应急预案，及时
采取必要措施，尽量减少损失。

5.6、在外排风管上加止回阀及高效过滤器，防止因外排风控制不当造成
房间失压引起污染；检查地漏，及时加足水，保证不往回返流减少污染。

5.7、在洁净区内生产操作时，禁止在顶棚上走动或震动。

5.8、定期清洁，按规定消毒增加送风量，检查高效过滤器是否堵塞造成
风量下降并
及时更换，送风口设计量不够应予以增加；检测送风流量，如果超过
8m/s，检查高效是否破损或应减小流速，但不能低于 0. 35m/s。

6.解决措施（人为因素）
6.1、定期体检，禁止带病进入洁净区。

6.2、有外伤者禁止进入洁净区，在工作中引起外伤时应及时退出洁净区。

6.3、严格执行有关规程，可对操作人员的手指和人员表面进行菌落抽样。

6.4、严格按规定执行，加强监督检查。

6.5、洁净区操作人员尽量避免频繁出入。

6.6、严格控制，开始互锁装置。

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