PKPD相关参数

8
17%
16
0%
4
0%
16
0%
64
0%
Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53
%T>MIC评价各种口服β-内酰胺类抗生素治 疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应
药物
AMO+CA Cefaclor Cefuroxime Loracarbef Cefrozil Cefpodoxime Cefixime
成人 1g 66.9-77.5 54.8-61.6 12.5-23 1.0-1.4 188.3-280 131.7-198.3
老年 0.5
58.3
37
13.2
1.3
138.3
98.3
CL: total body clearance from plasma CLr: renal clearance from plasma Vd: volume of distribution
治疗方案
500mg TID 500mg TID 500mg BID 400mg BID 500mg BID 200mg BID 400mg QD
流感嗜血杆菌
MIC90
%T>MIC
2
43%
8
20%
2
35%
8
21%
8
17%
0.12
100%
0.06
100%
Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53
12 11
1.0g
根据%T>MIC，调整给药方案
10
血9
清 药 物 浓
8 7 6 5 4
度3
mg/L 2
1
0
0.5g
4.4h 5.5h
7.0h 8.5h
细菌1 MIC 2mg/L 细菌2 MIC 1mg/L
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 小时
图5 T>MIC示意图（某种－内酰胺类抗生素）
流感嗜血杆菌所致中耳炎 肺炎链球菌所致中耳炎
β-内酰胺 大环内酯 TMP/SMZ
Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9
图3. 中耳液(middle ear fulid, MEF)药物峰浓度(peak MEF)与MIC之比 值peak MEF/MIC和中耳炎细菌清除率(%)之间的相关图
评价抗菌药物治疗作用的PD参数
❖ MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range
❖ MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve
0.70-0.87
33.6-45.3
PAPM/BP 500 0.5
18.3-31.9
0.75-1.03
15.4-39.8
MEPM
500
0.5
25.7 [21.1-35.6]*
1.18 [0.8-1.54]*
28.1 [28-39.6]*
60.0-69.4 21.5-91.5
57.6
Jap. 临床微生物 vol.24 1997 *Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680
β-内酰胺 大环内酯 TMP/SMZ
Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9
图2 血清药物浓度超过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率 （％）之间的相关图
由图可见， -内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在 time>MIC达到40-50%与60-70%时，其细菌清除率分 别为80%与90%。
31美平05gq8hiv60min对不同细菌的timemic2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测mic90mgltimeabovemic15h188鲍曼不动8824h296美平1gq12hiv60min对不同细菌的timemicmic90mgltimeabovemic4h198鲍曼不动8833h276美平05gq6hiv60min药时曲线住友制药内部资料图10美平10gq8hiv60min药时曲线图11美平1gq8hiv2h药时曲线图12美平2gq12iv2h药时曲线33mic4tmicpeakmic给药方案timeabovemichtimemicpeakmic05gq6hiv60min24h39810gq8hiv60min33h415101gq8hiv2h39h483752gq12iv2h49h4061252003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测如05gq6h的方案能对mic4时可达到类似亚胺培南西司他丁40左右的tmic但考虑到细菌耐药的异质性存在mic测定本身存在着二倍误差美平具有较高的安全性可考虑采用适当加大剂量或适当延长滴注时间如1gq8hiv1h1gq8hiv2h2gq12hiv2小时来提高tmic及peakmic35对于mic值达到8mgl以上的致病菌如铜绿假美平可采用以下给药方案给药方案timeabovemictmicpeakmic2gq8hiv1h3341510图13美平2gq8hiv1h药时曲线36对于mic值达到16mgl以上的致病菌可考虑美平2gq8h并延长给药时间给药方案timeabovemictmicpeakmic2gq8hiv2h2935835图14美平2gq8hiv2h药时曲线性别年龄诊断致病菌来源治疗方案临床micmgltmicm88sepsispaeruginosabs存活1062f77sepsisabaumanii存活15100f65sepsisabaumaniibs存活2050m70sepsiskpneumoniae存活0064100m75sepsispaeruginosa死亡1550m75sepsispaeruginosabs存活1585f82sepsiskpneumoniaebs存活0064100m57sepsiskpneumoniae存活0064100bs
由图可见， 当peak MEF/MIC比值在3.2与6.3之间时，细 菌清除率为80-85%; 当peak MEF/MIC比值>10时，细菌 清除率达到90-100%
用 100 药 治 80 疗 4 60 天 后 40 死 亡 20 率0 ％0
青霉素类 头孢菌素类
0
20
40
60
80
100
Time Above MIC (%)
根据抗菌药物PK，PD特点，抗 菌药物大致可分为两大类
❖ 浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents
❖ 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents
浓度依赖性抗菌药物
❖ 喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉 素，阿奇霉素，甲硝唑
用PK/PD相关参数time>MIC评价内酰胺类抗生素治疗作用的意义
1、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除 率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药 物峰浓度与MIC比值如MEF/MIC和组织内细菌清除率与 time>MIC90(%)有很好的相关性，而测定 time>MIC90(%)简单易行，可用来预测杀菌效果，并可 对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究。
❖ MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与
MPC之间的浓度范围 ❖ ED50 mg/kg, ED95 mg/kg：半数有效量，95%有效量（50%
effective dose, 95% effective dose）
给药tid, Time>MIC (%) =106.3% 给药bid, Time>MIC (%) =70.8%
碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数
剂量 mg 点滴时间 h 最高血浓度 g/ml
半衰期 h
AUC g.h/ml
12小时累计尿中 回收率 ％
IPM/CS 500 0.5
31.7-35.6
conc./MIC，Peak T conc./MIC ❖ Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值
❖ Time>MIC(T>MIC)
（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用 小时表示
（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔 时间的百分率（%）
2、可根据time>MIC(%)判定或调整给药方案，进行合理治 疗。
%T>MIC评价各种口服β-内酰胺类抗生素治 疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应
肺炎链球菌
药物
治疗方案
AMO+CA Cefaclor Cefuroxime Loracarbef Cefprozil Cefpodoxime
500mg TID 500mg TID 500mg BID 400mg BID 500mg BID 200mg BID
Cefixime 400;MIC
0.06 100%
0.5
60%
0.12
75%
0.5
50%
0.25
75%
0.25
83%
0.5
59%
MIC90 1 16 2 16 4 2
I %T>MIC 55% 0% 35% 0% 32% 21%
R
MIC90 %T>MIC
2
43%
64
0%
8
0%
Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680
肾功能损害的患者美平PK参数 （静脉滴注30分钟）
分组 轻度
Dose
AUC mg/L•h
0.5 74.6-89.8
Cmax mg/L
31.7-37.3
Vd L
14.2-16.8
半衰期 h
1.9-3.4
CL
CLr
L/h
美平PK参数
健康志愿者静脉点滴美平0.5g与1.0g 30 分钟 药代动力学参数
分组 Dose AUC
mg/L•h 成人 0.5g 28-39.6
Cmax
mg/L
21.1-35.6
Vd
L
11.7-26.1
半衰期
h
0.8-1.54
CL
CLr
ml/min ml/min
186.7-333 126.7-251.7
评价抗菌药物治疗作用的主要参数
❖ PD参数（Pharmacodynamic parameters） 药效动力学参数
❖ PK参数（Pharmacokinetic parameters） 药代动力学参数
❖ 抗菌药物PK/PD相关参数 浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数 时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数
Drusano GL et al. J Chemother 1997; 9(suppl.3):38-44
图4 -内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即 Time Above MIC(%)与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率(%)之间的相关图
由图可见， 当Time Above MIC(%)达到40%以上时，青霉素类治疗动物的死 亡率降至零；头孢菌素类的Time Above MIC(%)在40-50%水平时，感染动物 仍有10-20%死亡率。 Time Above MIC(%)<40%时，动物死亡率随着Time Above MIC(%)的下降而上升，至10-20%时，两类抗生素治疗动物的死亡率高 达80-100%。
L/h
73.3-128.3 41.7-46.7
中度 0.5 140.5-156 25.4-33.1 17.5-26.7 4.6 53.3-76.7 21.7-28.3
❖ T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）
❖ AUC mg•h/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration － time curve）
❖ Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）
❖ 评价本类药物PK/PD相关参数： AUC/MIC（AUIC）125 或
Cmax/MIC
时间依赖性抗菌药物
❖ β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳 青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗 生素如万古霉素，及林可霉素类
❖ 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC
即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分 率（% of dose interval）用time>MIC%表示， time>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
β-内酰胺类抗生素
❖ PK/PD相关参数主要为T>MIC，但本类抗生素血峰 浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效 作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果
❖ 当AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/MIC 10 Peak(T conc,或MEF conc)/MIC 3-5即有意义
(mg/L)
平 均 血 药 浓 度
血峰浓度Peak
AUC
有效浓度维持时间
中毒浓度
治
疗
范
围
（
作
治
用
疗
强
窗
度
）
有效浓度 (MIC90值)
达峰时间tmax
时间（h)
图1. 药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系
评价抗菌药物PK/PD相关参数
❖ AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值 ❖ Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S
S conc：Serum Concentration血清药物浓度 T conc：Tissue Concentration组织药物浓度 MEF conc：Middle Ear Fluid Concentration中耳液药物浓度
PK/PD参数指标的实验依据
❖ 见图2-4
流感嗜血杆菌所致中耳炎 肺炎链球菌所致中耳炎
评价抗菌药物治疗作用的PK参数
❖ Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）
❖ Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）
❖ tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间 （time after doing at which maximum plasma concentration is reached）
细菌1 MIC90=2mg/L
细菌2 MIC90=1mg/L
给药tid, Time>MIC(%)=55% 给药bid, Time>MIC(%)=36.7%
给药tid, Time>MIC(%)=68.75% 给药bid, Time>MIC(%)=45.8%