强直性肌营养不良症的基因诊断

强直性肌营养不良症引言强直性肌营养不良症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种常见的、致命的遗传性神经肌肉疾病，主要侵犯婴幼儿和儿童。

本文将介绍SMA的病因、临床表现、诊断方法、治疗措施以及对患者家庭的影响。

病因SMA是由SMN1（survival motor neuron 1）基因突变引起的。

SMN1基因编码生存运动神经元（SMN）蛋白，这种蛋白在运动神经元的生存和功能中起着重要作用。

SMN1基因突变导致SMN蛋白在患者体内减少，进而导致运动神经元的退化和肌肉无法正常运作。

临床表现SMA的临床表现程度取决于患者遗传突变的严重程度。

一般来说，SMA患者表现为肌无力、肌肉萎缩、运动受限，甚至呼吸困难等症状。

SMA可分为不同类型，主要包括：•SMA类型I（Werdnig-Hoffmann病）：症状最为严重，常在出生后的前几个月内出现，患者通常无法独自坐起或站立。

•SMA类型II：症状于6个月至18个月内出现，患者可能学会坐起，但无法站立或行走。

•SMA类型III（Kugelberg-Welander病）：症状出现在18个月后，患者可以站立和行走，但可能出现肌肉无力和疲劳。

•SMA类型IV：症状出现在成年后，患者可能出现轻度肌无力和疲劳。

诊断方法SMA的诊断通常包括临床症状的观察、家族史的收集、肌肉活动的测试、血液或唾液的基因检测等。

血液或唾液基因检测是最常用的方法，可以检测SMN1基因的突变情况。

此外，电生理学检查和肌肉活动的测试也有助于评估患者神经肌肉功能的情况。

治疗措施目前，针对SMA的治疗措施主要包括支持性护理、物理治疗、康复训练以及药物治疗。

近年来，一种靶向SMN2基因的新药物（例如纳维青霉素）已经获得批准，可以帮助增加SMN蛋白的表达并改善患者的症状。

此外，机械呼吸支持和饲管营养等措施也有助于改善SMA患者的生活质量。

对患者家庭的影响SMA的诊断不仅对患者本身造成身体和心理上的影响，也给患者的家庭带来了巨大的负担。

#学术交流#强直性肌营养不良症的临床特点叶励超,慕容慎行,吴志英,王柠,陈万金,林珉婷=摘要> 目的 总结强直性肌营养不良症(DM )的临床特点。

方法 回顾性分析24例DM 患者的临床资料。

结果 本组中20例(8313%)患者在青年期起病,进展缓慢;19例(7912%)有家族史。

临床表现以面部、颈部及肢体远端肌肉为主的无力、萎缩及强直,伸肌重于屈肌;可伴全身多系统受累;血清肌酶正常或轻度升高。

肌电图具有特征性的肌强直放电和肌源性损害;8例肌肉病理检查显示核内移、核链形成,以Ñ型肌纤维萎缩为主,7例出现肌纤维坏死,4例肌纤维结构紊乱,3例肌浆块,2例肌膜呈锯齿状。

结论 DM 的临床特征是肌无力、萎缩及强直;肌电图和肌活检对诊断具有重要意义。

=关键词> 强直性肌营养不良;临床特点=中图分类号>R 746.2 =文献标识码>A =文章编号>1004-1648(2006)06-0447-03C li n ical ch arac ter istics of myoton ic dystrophy YE L i -chao,M URON G Shen-x i ng,W U Zhi -y i ng,et al .D e p ar t m ent of N euro logy,F irs tA ff ili a te d H osp it a l ,Fujian M edical Universit y,Fuzhou 350005,Ch i naAbstrac t :O b jective T o s umm ar i ze the cli nical charac teristics o fm yoton i c dystrophy (DM ).M eth ods T he cli n i ca l data o f 24DM cases w ere ana l y zed retrospecti ve l y .R esu lts8313%(20/24)of the patients obta i ned thed i sease dur i ng youth and it progressed sl ow ly .7912%(19/24)of the pa ti ents had positi ve fam il y history .D M w as a mu ltisyste m disease characterizi ng by m yo ton ia ,weakness and atrophy invo l ved in mu lti ple m uscle groups ,especia ll y in distal li m bs ,neck and face .Extensors w ere mo re severe t han flexo rs .Spontaneous myo ton ic discha rges and m yogen i c da m ag es w ere shown on e l ectromyogra m.P atho log i ca l exam ina ti on of muscle biops i es show ed inc reased nu mber o f central nucle,i nuc lea r cha i ns and predom i nant atrophic type Ñfi bers in 8cases ,m usc l e fi ber necrosis i n 7cases ,fi brous structure d i so rder i n 4cases ,sarcoplas m ic m asses in 3cases ,and serrati on of saro le mma i n 2cases .Conc l u sion s The c linical characteristics of D M are w eakness ,atrophy and myo ton ia .E l ectromyogra m and musc le b i opsy are he l pfu l i n d i agnosis o f thi s disease .K ey word s :m yoton i c dy strophy ;c li n ica l character i stics基金项目:福建省科技重大项目(2002Y001)作者单位:350005福州,福建医科大学附属第一医院神经内科[叶励超(现在福建医科大学附属第二医院神经内科),慕容慎行,吴志英,王柠,陈万金];福建省神经病学研究所(林珉婷)通信作者:慕容慎行强直性肌营养不良症(DM )是常染色体显性遗传性疾病,全球患病率约5/10万,具有明显的地理和种族差异[1];国内尚无准确的患病率资料。

强直性肌营养不良疾病研究报告疾病别名：强直性肌营养不良症所属部位：全身就诊科室：内科,神经内科病症体征：肌肉萎缩，吞咽困难，心肌营养障碍疾病介绍：什么是强直性肌营养不良症？强直性肌营养不良症是怎么回事？强直性肌营养不良由DELEGE(1890)首先描述，肌强直表现受累的骨骼肌收缩后松弛显著延迟，导致明显的肌肉僵硬，肌电图出现特征性连续高频电位放电现象，本病可发生于任何年龄，但多见于青春期后，男多于女，主要症状为肌无力，肌萎缩和肌强直，萎缩和无力表现为四肢不灵活，前臂及手部肌肉萎缩，下肢有足下垂及跨阈步态，萎缩还可发展至面肌，咬肌，颞肌和胸锁乳突肌，故病人面容瘦长，颧骨隆起，呈斧状脸，颈消瘦而稍前屈，肌强直可用膜系统稳定药治疗，能促进钠泵活动，降低膜内钠离子浓度，提高静息电位，改善肌强直状态，如硫酸奎宁，300-400MG，3次/D，普鲁卡因胺0.5-1G，4次/D，甲妥英0.1G，3次/D，强直性肌营养不良可能首选苯妥英，因其他药物对心脏传导有不良影响症状体征：强直性肌营养不良症有什么症状？以下就是关于强直性肌营养不良症有哪些症状的详细介绍：本病可发生于任何年龄，但多见于青春期后，男多于女。

主要症状为肌无力、肌萎缩和肌强直。

萎缩和无力表现为四肢不灵活，前臂及手部肌肉萎缩，下肢有足下垂及跨阈步态。

萎缩还可发展至面肌、咬肌、颞肌和胸锁乳突肌，故病人面容瘦长，颧骨隆起，呈斧状脸，颈消瘦而稍前屈。

部分病人可有讲话及吞咽困难。

肌强直分布不如先天性肌强直那样广泛。

多限于上肢肌肉和舌肌。

肌萎缩与肌强直之间并无明显的关系。

大部分病人有白内障、多汗、秃发、基础代谢率下降、肺活量减少、消瘦、月经不调、阳痿、性欲下降和不孕等。

尚可有胃肠道平滑肌功能障碍，部分病人智力衰退甚至痴呆。

症状体征1、强直性肌营养不良症1型(MDI)通常在30或40岁时显现症状，尽管儿童早期也可出现。

男性多于女性，且症状较重。

主要症状是肌无力、肌萎缩和肌强直，前两种症状更突出。

中国一进行性肌营养不良家系相关致病基因Dystrophin突变检测结果分析田莉;张凌;杜戎;朱元洲;柯琴梅;祝建芳【摘要】目的探讨进行性肌营养不良(DMD)家系相关致病基因Dystrophin基因突变情况.方法收集一个DMD家系的临床资料,采用聚合酶链反应及直接测序法对此家系成员进行Dystrophin基因突变检测,同时对140例家系外健康对照者的该基因位点进行限制性核酸内切酶分析(PELP).结果在DMD家系中先证者(DMD患者1例)发现了一个纯合变异基因,即Dystrophin基因59号外显子上发现一个错义变异(G9017A),导致代表精氨酸的2937位密码子转变为为谷氨酰胺(R2937Q).在健康对照者中未发现此位点的变异.结论在一个中国DMD家系先证者的Dystrophin基因上发现了一个尚未报道的基因突变位点.【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2013(053)034【总页数】3页(P1-3)【关键词】进行性肌营养不良;抗肌萎缩蛋白基因;基因突变【作者】田莉;张凌;杜戎;朱元洲;柯琴梅;祝建芳【作者单位】华中科技大学同济医学院附属协和医院,武汉430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院,武汉430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院,武汉430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院,武汉430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院,武汉430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院,武汉430022【正文语种】中文【中图分类】R394进行性肌营养不良(DMD)是一种致死性的常见肌肉遗传疾病。

根据目前研究，DMD发病多与遗传因素有关［1］。

在众多确定与DMD发病有关的致病基因中，抗肌萎缩蛋白基因(Dystrophin基因)备受关注。

Dystrophin基因位于X染色体短臂(Xp 21.1-3)，是目前已知最长的人类基因。

根据国外报道，其主要突变类型为基因部分缺失，占全部突变类型的60% ～65%［2～4］。

人类基因组DNA的提取及SBMA基因的诊断一、实验目的初步了解人基因组DNA提取方法，掌握人类基因组DNA在遗传病的分子诊断中的应用。

初步掌握分子诊断中常用的分子生物学技术，初步掌握动态突变导致人类遗传病的基因诊断分析方法。

二、实验原理1.人类基因组DNA的提取采用非酶法提取基因组DNA。

非酶法提取基因组DNA是应用饱和氧化钠溶液通过脱水和沉淀作用将细跑中蛋白析出，同时利用SDS结合蛋白质，从而将基因组DNA提取出来。

这种方法不需要使用蛋白酶K和其他的有机溶剂，大大降低了对操作者的危害。

2.琼脂糖凝胶电泳琼脂糖凝胶电泳的分析原理与其他支持物电泳最主要区别是：它兼有“分子筛”和“电泳”的双重作用。

琼脂糖凝胶具有网络结构，物质分子通过时会受到阻力，大分子物质在涌动时受到的阻力大，因此在凝胶电泳中，带电颗粒的分离不仅取决于净电荷的性质和数量，而且还取决于分子大小，这就大大提高了分辨能力。

但由于其孔径相比于蛋白质太大，对大多数蛋白质来说其分子筛效应微不足道，现广泛应用于核酸的研究中。

核酸会根据pH不同带有不同电荷，在电场中受力大小不同，因此跑的速度不同，根据这个原理可将其分开。

电泳缓冲液的pH在6~9之间，离子强度0.02~0.05为最适。

常用1%的琼脂糖作为电泳支持物。

琼脂糖凝胶约可区分相差100bp的DNA片段，其分辨率虽比聚丙烯酰胺凝胶低，但它制备容易，分离范围广。

DNA分子在琼脂糖凝胶中泳动时有电荷效应和分子筛效应。

DNA分子在高于等电点的pH溶液中带负电荷，在电场中向正极移动。

由于糖-磷酸骨架在结构上的重复性质，相同数量的双链DNA几乎具有等量的净电荷，因此它们能以同样的速率向正极方向移动。

3.SBNA基因的诊断脊髓延髓肌萎缩症（SBMA，Spinal and Bulbar Muscular Atrophy），别称为X-连锁脊髓延髓肌萎缩症，又称Kennedy病（肯尼迪氏症），是一种迟发的X-连锁隐性遗传性神经系统变性疾病，属三核苷酸重复扩增的神经变性病，主要累及下运动神经元、感觉系统和内分泌系统。

强直性肌营养不良症（DystrophyMyotomic，Dm）是人肌营养不良疾病中的一种常染色体显性遗传病，发病率至少为5/10万。

该病具有可变的外显率和表观度，致病基因产物不明，又无生化试验能精确识别基因携带者或用于产前诊断，寻找与Dm密切连锁的标志是诊断Dm及携带者的主要手段。

目前，用于临床检测的主要连锁标志有apoC2、CK-MM、DR152、D19S16等，应用PCR/RFLP进行Dm的检测。

Meredith氏应用PCR/RFLP检查37个Dm家系，仅有一个家系无可提供的信息。

Smeets氏发现即使联合应用apoC2、CK-MM检测，仅有75%的Dm家系可能得到诊断。

对Dm的apoC2基因核苷酸序列进行比较后发现：该基因的第一个内含子中（TG）n（AG）m的片段双核苷酸数量的明显异质性。

该发现提示简单序列丛（SSM）的不稳定性，而这种SSM普遍存在于几乎所有高级生物的基因组。

当重组或复制时，DNA滑动及配对错误而导致DNA的变性。

利用与apoC2关联的（TG）n（AG）m的长度变化将SSM转变成Dm的一个位点特异性，多等位基因的高信息标志，SSM可做为Dm的遗传标志。

肌营养不良症病情说明指导书一、肌营养不良症概述肌营养不良症（muscular dystrophy）是一组遗传性肌肉变性疾病，主要症状为进行性加重的肌无力或肌肉萎缩。

目前以对症治疗和支持治疗为主，尚无有效的根治方法。

英文名称：muscular dystrophy。

其它名称：无。

相关中医疾病：暂无资料。

ICD 疾病编码：暂无编码。

疾病分类：暂无资料。

是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。

遗传性：有遗传性。

发病部位：全身。

常见症状：进行性加重的肌无力或肌肉萎缩。

主要病因：基因异常。

检查项目：血清肌酶学检测、肌电图、肌肉活组织检查、基因检查等。

重要提醒：多种分型预后较差，最后导致死亡。

临床分类：根据遗传方式、起病年龄、萎缩肌肉的分布、病程进展速度和预后，可将肌营养不良症分为10种类型。

1、Duchenne 型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）我国最常见，发病率约为3/10万活男婴，女婴患病罕见，发病年龄3～5岁。

2、Becker 型肌营养不良症（Becker muscular dystrophy，BMD）发病率为DMD 患者的1/10，发病年龄5～15岁，病情轻且进展缓慢。

3、面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）多在青少年时期起病，但也有儿童及中年发病者。

常先于面部及肩部发病，病情进展缓慢。

4、肢带型肌营养不良症（Limb-Girdle muscular dystrophy，LGMD）发病年龄为10～30岁，病情发展缓慢。

5、眼咽型肌营养不良症（Oculopharyngeal muscular dystrophy，OPMD）发病年龄为40岁左右。

6、Emery-Dreifuss 型肌营养不良症（Emery-Dreifuss muscular dystrophy，EDMD）发病年龄5～15岁，常伴有心脏功能异常。

强直性肌营养不良一、诊疗规范（一）概述强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）是以肌强直现象（主动或被动肌肉收缩后无法及时放松）和肌肉进行性无力萎缩为主要特点的进行性肌营养不良类型。

除肌肉受累外，强直性肌营养不良累及全身多个器官系统，包括眼、心脏、内分泌系统和中枢神经系统。

强直性肌营养不良分为1型和2型，1型（DM1）由DMPK基因3’端非编码区CTG三核苷酸重复序列异常增多所致，2型（DM2）由ZNF9（CNBP）基因1号内含子CCTG四核苷酸重复序列异常增多所致。

1型较为常见，2型相对少见且病情较轻，患者间差异较小。

（二）临床表现强直性肌营养不良因RNA毒性作用导致多系统受累，主要临床表现如下：1.肌肉DM1型常表现为四肢远端起始并逐渐向近端进展的无力萎缩，影响手部精细动作，造成垂足。

面肌亦可受累，常具有特征性面容：面部狭长，腭部高拱，面颊凹陷，颌部下垂。

同时有明显肌强直现象，累及肢体肌、咽喉肌等。

查体可发现大力握拳后手指不能立即展开，用力闭目后不能立即睁开。

叩击手部大鱼际肌、舌肌等，可引出肌强直，称为叩击性肌强直或“肌球”现象。

肌强直存在“热身”现象，反复活动后，肌强直减轻。

下肢肌痛和全身疲乏感也是常见临床表现。

DM2型肌无力颈部屈肌和指屈肌最早受累，骨盆带肌无力为常见症状，常影响患者从蹲位站起、从座椅站起或爬楼梯的能力。

2.心脏强直性肌营养不良与心肌病、心力衰竭、心脏传导障碍和心律失常的风险显著增加有关。

心脏传导系统常有受累，出现不同程度的房室传导阻滞和室内传导异常，严重时可造成猝死。

确诊患者需定期监测心电图，必要时植入起搏器。

少数患者出现结构性心脏异常。

3.中枢神经系统嗜睡、日间睡眠增多、阻塞性睡眠呼吸暂停等睡眠障碍多见。

可伴有认知及情绪障碍。

DM1强直性肌营养不良新生儿可出现与精神发育迟滞一致的认知功能障碍。

头MRI检查可见弥漫性脑白质病变及皮层萎缩。

4.眼随着年龄增长，几乎所有患者均会出现白内障。

进行性肌营养不良症DMD为X连锁隐性遗传病，致病基因已定位于X染色体短臂2区1带2～3亚带(Xp21.2～21.3)，其基因的cDNA 已经被克隆，全长为14kb，有60～65个外显子，基因表达产物为抗肌萎缩蛋白(dystrophin，Dys)，当基因出现大片段缺失，重复或其他形式变异如点突变时，导致Dys缺如或结构功能异常是DMD致病的根本原因，BMD基因与DMD处于同一区域，互为等位基因，Dys位于肌纤维膜的内层，是一种细胞骨架蛋白，有稳定肌纤维膜的作用，在DMD患者中，由于肌纤维缺乏Dys，肌膜结构的完整性受到破坏，大量富含钙离子的细胞外成分流入肌细胞内，最终导致肌纤维变性，坏死而发病，Emery-Dreifuss肌营养不良的致病基因定位于xq28，其编码蛋白为emerin，近年来发现肢带型肌营养不良(LGMD)的发生与附着于肌纤维膜上的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物(DGC)的遗传缺陷有关，DGC在维持肌纤维膜的稳定和防止膜损伤坏死起着十分重要的作用，面肩肱型肌营养不良(FSHD)为成年人最常见的常染体显性遗传肌病，其基因定位存4q35，基因尚未克隆，编码蛋白尚未分离，但已证明FSHD与4号染色体长臂末端3.3kb串联重复序列拷贝数的缺失有关，其他如远端型肌营养不良不同亚型的分子机制也有新的认识。

二)发病机制与肌营养不良发病有关的膜结构蛋白是由多种蛋白质组成的一个大复合物，称抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物(DGC)，包括抗肌萎缩蛋白(dystrophin)，肌营养不良聚糖复合物(由α，β-dystroglycan组成)，肌聚糖复合物(α，β，γ，δ-sarcoglycan)和营养合成蛋白复合物(syntrophin complex)，dystrophin的一端与肌动蛋白相联结，另一端与β-dystroglycan相联结，再通过α-dystroglycan与基底膜上的细胞外基质蛋白α2-Laminin相联结，在结构上起到了连接肌肉细胞内肌动蛋白和细胞外基质的桥梁作用，DGC的各组成分紧密结合，相互关联可维护肌膜的稳定性和完整性，当相应的基因位点发生突变，使DGC某一组份发生缺陷时，如dystrophin或任一型sarcoglycan的缺乏，都会影响整个膜结构的稳定，引起肌膜损伤，进而发生一连串反应并导致肌纤维坏死。