新型抗凝血药替卡格雷Ⅲ期临床试验结果公布

抗凝血药替卡格雷
杨臻峥
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2008(32)9
【摘要】替卡格雷（Ticagrelor；曾用代号：ADZ6140，ARC126532）属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为（1S，2S，3R，5s）-3-[7-[（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙氨基]-5-（硫丙基）-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇，是由美国阿斯利康（AstraZeneca）公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。

该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC）上的嘌呤2受体（purinoceptor 2，P2）亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。

【总页数】3页(P425-427)
【作者】杨臻峥
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】K973.2
【相关文献】
1.替卡格雷与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征安全性的系统评价 [J], 胡方圆;王九生;杨伟鹏;曹鹏;吴多博;熊林平
2.抗血小板新药替卡格雷取代氯吡格雷的探讨 [J], 顾春梅;高振宇;卢金淼
3.日本第一三共制药与美国礼来公司联合向FDA提交了关于抗凝血药物普拉格雷（prasugrel）的新药上市申请 [J],
4.新型抗凝血药替卡格雷Ⅲ期临床试验结果公布 [J],
5.替卡格雷:用于预行介入治疗的ACS患者优于氯吡格雷 [J], Cannon
CP;Harrington RA;James S
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新药创制结课论文学院化工学院专业学号姓名班级2012年 04 月 06 日新型抗凝血药-替卡格雷【摘要】：替卡格雷是一种新型抗血小板药，是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12 的抗血小板药，口服吸收快，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状，降低死亡率。

本文对替卡格雷的基本信息、药用机理、药动力学和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果，以及存在的问题、发展前景综述。

【关键词】：替卡格雷；抗血小板药；研究现状及前景。

1替卡格雷的基本信息英文名：Ticagrelor分子式：C23H28 F2N6O4S分子结构：如下图替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗凝血药。

2010 年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA 批准。

临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。

2 替卡格雷药用机理及药动力学研究2.1药用机理通过阻滞P2Y12 受体而抑制ADP 诱发的血小板聚集，与氯吡格雷的作用机制相似。

但不同的是，替卡格雷对P2Y12 受体的抑制作用是可逆的，停药后1 ～ 3d 血小板的功能就可恢复，此对需要进行CABG 或其它手术的患者十分重要，因为这能削弱输血引起的血栓效应，明显降低心血管疾病患者的死亡率[8]。

替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速。

与噻吩吡啶类药物不同，替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活，故可有效降低药物间的相互作用[9]。

替卡格雷的具体作用机制尚未阐明，目前提出的一种假说是：替卡格雷是一种腺苷前体，口服后会在体内转变为腺苷，增加血液中腺苷的含量[10]。

腺苷是一种重要的内源性小分子，能激活4 种糖蛋白偶联腺苷受体A1、A2A、A2B 和A3，从而调节机体组织的功能，改善心血管疾病的临床症状。

替卡格雷（Brilique，ticagrelor）属于口服型的选择性P2Y12 受体抑制剂，可预防ADP介导的血小板激活和集聚。

与噻吩并吡啶类药物不同，替卡格雷对P2Y12 受体是可逆抑制剂。

阿斯利康公司从1999年便开始研制替卡格雷，欧洲心脏病协会（ESC）2009年会首次公布替卡格雷的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。

2009年11月，阿斯利康分别向欧盟和美国FDA提交了替卡格雷的新药上市申请。

一．国外批准适应症：2010年12月获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。

2011年1月替卡格雷正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。

2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替卡格雷用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。

加上这次获得FDA的批准，替卡格雷如今已在41个国家获准上市，并纳入了其中7个国家（如英国）的医疗补偿范围。

二．国外市场情况：替卡格雷在欧洲销售时遇到了阻力，使用广泛的波立维仿制药每天的费用约为17欧分，而使用替卡格雷的费用则为2.25~3.50欧元。

目前波立维仿制药已在许多欧洲国家上市。

在美国市场，阿斯利康为替卡格雷设定的价格约为每日7.24美元，比波立维高出20%。

替卡格雷的美国处方标签还背负着黑框警告信息：该药只能与低剂量阿司匹林一起使用，这一制约因素对波立维来说是不存在的。

分析师预计到2015年之前替卡格雷的总销售额将在大约10亿美元。

三．国外临床情况：替卡格雷获得美国FDA批准是基于PLATO临床研究结果，该试验结果也于2010年发表在著名的《The Lancet》柳叶刀杂志上。

PLATO是一项包括43个国家、862个中心的随机、双盲、多中心研究，共纳入18,624例因急性冠脉症状而住院的患者。

所有患者随机给予阿司匹林联合替卡格雷或阿司匹林联合氯吡格雷两种抗血小板治疗方案。

双膦酸盐类药物是近年来广为使用的一类药物，对老年性骨质疏松的预防和治疗有显著作用，现在人工合成的双膦酸盐类药物有10多种已进入或正在进入临床，用来治疗多种因素引起的骨溶解性病变。

唑来膦酸是咪唑杂环类的第三代双膦酸类药物，由瑞士Novartis 公司开发，主要用于治疗恶性高钙血症，并且可以预防骨质疏松症等骨骼疾病。

唑来膦酸是目前最高效的双膦酸类药物，据文献［1，2］报道，唑来膦酸抑制骨转移和抗骨吸收的作用是前几代双膦酸盐的100～唑来膦酸的临床应用与不良反应卢宏丽DOI ：10.11655/zgywylc2013.03.030作者单位：０３００１３太原，山西省肿瘤医院药学部统的头晕、头痛与胃肠道系统的恶心、腹泻等。

虽不如以上几个方面严重，但仍需医生及患者的注意。

综上所述，替卡格雷作为一种新型具有选择性的抗凝血药在国外已经有诸多不良反应的报道，并且有些不良反应机制尚不明确，还需要进一步研究。

同时医生用药时应注意替卡格雷说明书的黑框警告，即联合使用替卡格雷与高剂量的阿司匹林，其疗效将会降低。

本文旨在希望引起临床医药人员对替卡格雷不良反应的关注，合理应用并发挥更好的疗效，为将来该药在国内批准临床应用提供借鉴和帮助。

参考文献［1］Husted S ，Harrington RA ，Cannon CP ，et al．Bleeding risk withAZD6140，a reversible P2Y12receptor antagonist ，vs．clopido-grel in patients undergoing coronary artery bypass grafting in the DISPERSE2trial．Int J Clin Pract ，2009，63（4）：667-670．［2］James S ，Akerblom A ，Cannon C P ，et al．Comparison of tica-grelor ，the first reversible oral P2Y （12）receptor antagonist ，with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes ：r ationale ，design ，and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes （PLATO ）trial．Am Heart J ，2009，157（4）：599-605．［3］Wallentin L ，Becker RC ，Budaj A ，et al．Ticagrelor versus clopi-dogrel in patients with acute coronary syndromes．N Engl J Med ，2009，361（11）：1045-1057．［4］James S ，Angiolillo DJ ，Cornel JH ，et al．Ticagrelor vs ．clopidogrelin patients with acute coronary syndromes and diabetes ：a sub-study from the PLATelet inhibition and patient o utcomes （PLA-TO ）trial．Eur Heart J ，2010，31（24）：3006-3016．［5］Cayla G ，Montalescot G ，Collet JP．Ticagrelor to prevent resteno-sis ：new drug for an old hypothesis．Arterioscler Thromb Vasc Biol ，2010，30（12）：2320-2322．［6］Husted S ，Emanuelsson H ，Heptinstall S ，et al．Pharmacodynam-ics ，pharmacokinetics ，and safety of the oral reversible P2Y12antagonist AZD6140with aspirin in patients with atherosclerosis ：a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin．Eur Heart J ，2006，27（9）：1038-1047．［7］Teng R ，Butler K．Pharmacokinetics ，pharmacodynamics ，tolera-bility and safety of single ascending doses of ticagrelor ，a re-versibly binding oral P2Y （12）receptor antagonist ，in healthy subjects．Eur J Clin Pharmacol ，2010，66（5）：487-496．［8］Serebruany VL．Adenosine release ：a potential explanation forthe benefits of ticagrelor in the PLATelet inhibition and clinical outcomes trial．Am Heart J ，2011，161（1）：1-4．［9］Scirica BM ，Cannon CP ，Emanuelsson H ，et al．The incidence ofbradyarrhythmias and clinical bradyarrhythmic events in patients with acute coronary syndromes treated with ticagrelor or clopido-grel in the PLATO （p latelet i nhibition and p atient o utcomes ）tri-al ：results of the continuous electrocardiographic assessment substudy．J Am Coll Cardiol ，2011，57（19）：1908-1916．［10］Kleiman NS．PLATO study of ticagrelor versus clopidogrel in pa-tients with high-risk acute coronary syndromes．Curr CardiolRep ，2010，12（4）：283-285．［11］Butler K ，Teng R．Evaluation and characterization of the effectsof ticagrelor on serum and urinary uric acid in healthy volun-teers．Clin Pharmacol Ther ，2012，91（2）：264-271．［12］Choi HK ，Liu S ，Curhan G．Intake of purine-rich foods ，protein ，and dairy products and relationship to serum levels of uric acid ：the Third National Health and Nutrition Examination Survey．Arthritis Rheum ，2005，52（1）：283-289．［13］Choi HK ，Curhan G．Beer ，liquor ，and wine consumption andserum uric acid level ：the Third National Health and Nutrition Examination Survey．Arthritis Rheum ，2004，51（6）：1023-1029．［14］Reyes AJ ，Leary WP．Hypertension ，diuretics ，and uric acid．AmJ Hypertens ，2006，19（10）：1093-1094．［15］Hak AE ，Choi HK．Menopause ，postmenopausal hormone useand serum uric acid levels in US women ：the Third National Health and Nutrition Examination Survey．Arthritis Res Ther ，2008，10（5）：R116．［16］Kutzing MK ，Firestein BL．Altered uric acid levels and diseasestates．J Pharmacol Exp Ther ，2008，324（1）：1-7．［17］V an Giezen JJ ，Sidaway J ，Glaves P ，et al．Ticagrelor inhibitsadenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hy-peremia responses in a canine model．J Cardiovasc PharmacolTher ，2012，17（2）：164-172．（收稿日期：2012-09-21）850倍。

新药创制结课论文学院化工学院专业学号姓名班级2012年04 月06 日新型抗凝血药-替卡格雷【摘要】：替卡格雷是一种新型抗血小板药，是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12 的抗血小板药，口服吸收快，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状，降低死亡率。

本文对替卡格雷的基本信息、药用机理、药动力学和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果，以及存在的问题、发展前景综述。

【关键词】：替卡格雷；抗血小板药；研究现状及前景。

1替卡格雷的基本信息英文名：Ticagrelor分子式：C23H28 F2N6O4S分子结构：如下图替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗凝血药。

2010 年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA 批准。

临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。

2 替卡格雷药用机理及药动力学研究2.1药用机理通过阻滞P2Y12 受体而抑制ADP 诱发的血小板聚集，与氯吡格雷的作用机制相似。

但不同的是，替卡格雷对P2Y12 受体的抑制作用是可逆的，停药后1 ～ 3d 血小板的功能就可恢复，此对需要进行CABG 或其它手术的患者十分重要，因为这能削弱输血引起的血栓效应，明显降低心血管疾病患者的死亡率[8]。

替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速。

与噻吩吡啶类药物不同，替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活，故可有效降低药物间的相互作用[9]。

替卡格雷的具体作用机制尚未阐明，目前提出的一种假说是：替卡格雷是一种腺苷前体，口服后会在体内转变为腺苷，增加血液中腺苷的含量[10]。

腺苷是一种重要的内源性小分子，能激活4 种糖蛋白偶联腺苷受体A1、A2A、A2B 和A3，从而调节机体组织的功能，改善心血管疾病的临床症状。

基于美国FAERS的新型口服抗凝药物致女性生殖系统异常出血风险的数据分析作者：田晓江贾运涛王柯静陈琳来源：《中国药房》2020年第14期中图分类号 R973+.2 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）14-1751-05 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.14.16摘要目的：评价新型口服抗凝药（NOACs）致女性生殖系统异常出血的风险。

方法：收集2004年1月1日-2019年5月31日美国FDA不良事件报告系统（FAERS）數据库中收录的以“达比加群酯”“利伐沙班”“阿哌沙班”“依度沙班”等4种NOACs为首要怀疑药物的女性生殖系统异常出血的不良事件（ADE）报告，采用报告比值比法（ROR）对NOACs致女性生殖系统异常出血事件进行信号检测。

结果：FAERS数据库中共收录涉及NOACs致女性生殖系统异常出血的ADE报告2 658份，其中达比加群酯330份、利伐沙班2 049份、阿哌沙班267份、依度沙班12份。

达比加群酯、阿哌沙班、依度沙班诱发女性生殖系统异常出血的患者均以≥75岁为主，分别占37.27%、36.70%、58.33%;利伐沙班以45～64岁为主，占33.04%。

达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班致严重的不良事件的发生率分别为96.36%、84.53%、47.19%、58.33%，均以住院/住院时间延长为主（分别占64.78%、90.01%、86.51%、71.43%）。

共检测到12个可疑信号，涉及出血部位包括宫颈、输卵管、卵巢、盆腔、子宫、阴道、尿路等。

其中，利伐沙班的可疑信号有11个，出血事件主要表现为阴道血肿[ROR=12.07，95%CI（8.51，17.12）]、绝经后出血[ROR=9.89，95%CI（8.31，11.77）]、盆腔血肿[ROR=7.68，95%CI（5.66，10.43）]等;达比加群酯、阿哌沙班、依度沙班的可疑信号分别有4、4、2个，阿哌沙班[ROR=5.18，95%CI（1.81，5.85）]和依度沙班[ROR=48.19，95%CI（6.76，343.77）]均以阴道血肿为主;达比加群酯以盆腔血肿[ROR=12.56，95%CI（8.92，17.70）]信号最强，其次为尿路出血[ROR=5.41，95%CI（3.34，8.76）]和盆腔出血[ROR=2.53，95%CI（1.88，3.40）]。

替格瑞洛（替卡格雷）市场数据简析
冠悦医药
替卡格雷是一种新型、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。

本品上市时间不长，虽然市场上抗血小板药已有明星产品氯吡格雷先入为主，但是本品具有可逆性抗血小板作用等临床特点，前景普遍被业界看好，美国、欧洲等国家的一些医学协会已将替格瑞洛作为优先选用药物或者作为氯吡格雷和普拉格雷的替代药物。

随着临床应用不断积累，替格瑞洛全球销量迅速增长，其市场容量也快速扩大。

替格瑞洛全球市场销售情况及预测（2012年VS2018年）
冠悦医药
替格瑞洛2013年在中国获批上市后，医院用药增长极快，随着中国社会人口老龄化程度的加剧、社会经济的发展、人们对健康需求的增加，替格瑞洛极有可能成为和氯吡格雷一个级别的重磅明星产品，并将不断蚕食氯吡格雷的市场份额。

替格瑞洛中国重点城市医院用药情况（2005年-2014年）
冠悦医药
冠悦医药看好替格瑞洛未来十年的市场前景。

毫无疑问原研企业将获得丰厚回报，对于仿制企业来说也必将如此，进入市场的时间先后、与原研产品质量一致性程度、企业的市场推广能力等将是决定其市场份额的关键因素。

精神病治疗药物Cariprazine的Ⅲ期临床试验结果公布
佚名
【期刊名称】《中国执业药师》
【年(卷),期】2011(8)12
【摘要】美国森林实验室公司（Forest Laboratories）和匈牙利吉瑞药厂（Gedeon Richter）于2011年10月5日宣布其在研的精神病治疗药物Cariprazine的Ⅲ期临床试验取得积极结果。

【总页数】1页(P54-54)
【关键词】Ⅲ期临床试验;治疗药物;精神病;实验室;匈牙利
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.Genmab公司公布抗体药物偶联物tisotuma bvedotinⅠ／Ⅱ期临床试验治疗宫颈癌的初步资料 [J],
2.新型抗艾滋病药物HIV吸附抑制剂福替沙韦治疗96周的Ⅲ期临床试验阳性资料公布 [J], 黄世杰
3.肌萎缩侧索硬化症治疗药物Dexpramipexole的Ⅱ期临床试验结果公布 [J],
4.抗体药物偶联物enfortumab vedotin伍用派姆单抗一线治疗晚期膀胱癌的Ⅰ期临床试验结果公布 [J], 黄世杰
5.类风湿关节炎治疗药物Fostamatinib的Ⅲ期临床试验结果公布 [J],
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三个新药的Ⅲ期临床试验获阳性结果
佚名
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2009(33)12
【摘要】一项名为DURATION-3的为期26周的开放性Ⅲ期临床试验表明：与赛诺菲一安万特公司研制的每日1次用胰岛素类似物Lantus相比，礼来公司和Amylin制药公司合作开发的每周1次注射用抗糖尿病药物Byetta（通用名为exenatide）可更有效地控制高血糖患者的血糖水平，且用药后患者体重有所减轻，发生低血糖的风险也更低，
【总页数】2页(P575-576)
【关键词】ByeRa;抗糖尿病药;长效制剂
【正文语种】中文
【中图分类】R977
【相关文献】
1.阿利道酶α治疗肺囊肿性纤维化的Ⅱ期临床试验获阳性结果 [J],
2.β-3肾上腺素受体激动剂vibegron治疗膀胱过度活动症Ⅲ期临床试验获阳性结
果 [J],
3.治疗绝经妇女骨质疏松症新药罗莫珠单抗Ⅲ期临床试验获阳性结果 [J], 刘子侨
4.RNA干扰药治疗原发性高草酸尿症Ⅰ／Ⅱ期临床试验获阳性初步结果 [J],
5.选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂pemigatinib治疗晚期胆管癌Ⅱ期临床
试验获阳性结果 [J], 黄世杰
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Prasugrel进入Ⅲ期临床
王吉云
【期刊名称】《国外药讯》
【年(卷),期】2004(000)012
【摘要】Sankyo／Lilly公司将开始其新的口服抗血小板药物prasugrel(CS-747，LY640315)(Ⅰ)的关键临床试验。

在2004年秋季召开的欧洲心脏病年会上公布了
此药Ⅱ期临床试验的阳性结果。

【总页数】2页(P7-8)
【作者】王吉云
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R972
【相关文献】
1.企业间的品种数量相差甚大癌症治疗药多数进入Ⅲ期临床试验阶段 [J], 伊藤胜
彦
2.沃森生物:HPV疫苗临床3期进入尾声 [J],
3.信达生物两款单抗进入Ⅲ期临床试验 [J], ;
4.deattle Genetics公司的淋巴瘤药物进入I期／Ⅱ期临床研究 [J], 李燕燕
5.全球6种新冠疫苗进入3期临床试验 [J], 刘曲
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