刺激响应性药物传递载体的研究进展

刺激响应型介孔二氧化硅基纳米药物递送系统的构建与性能研究摘要：随着纳米技术的发展，纳米药物递送系统作为一种新型的药物递送途径受到了广泛关注。

介孔二氧化硅（mesoporous silica，简称MS）作为一种稳定性良好、无毒副作用的纳米材料，被广泛应用于纳米药物递送系统的构建。

本文采用一种刺激响应型的介孔二氧化硅（responsive mesoporous silica，简称RMS）为载体构建纳米药物递送系统，并采用荧光探针和细胞实验等手段对其进行性能评价。

实验结果表明，所构建的RMS基纳米药物递送系统具有很好的药物包载能力和刺激响应性，并且在低毒副作用方面表现出了很好的应用前景。

关键词：介孔二氧化硅；纳米药物递送系统；刺激响应；药物包载能力；应用前景Abstract:With the development of nanotechnology, nanomedicine delivery system has attracted widespread attention asa new way of drug delivery. Mesoporous silica (MS) asa stable and non-toxic nanomaterial, has been widely used in the construction of nanomedicine delivery system. In this paper, a responsive mesoporous silica(RMS) as a carrier is used to construct a nanomedicine delivery system, and the performance is evaluated by fluorescent probe and cell experiments. The results showed that the RMS-based nanomedicine delivery system had good drug loading capacity and stimulus responsiveness, and exhibited good application prospects in low toxicity.Keywords: Mesoporous silica; nanomedicine delivery system; stimulus response; drug loading capacity; application prospect第一章绪论1.1 研究意义纳米药物递送系统作为一种新型的药物递送途径，具有在靶点处释放药物的优势，能够提高药物的治疗效果，降低药物的副作用，是目前药物研究领域的热点之一。

用于药物载体的刺激响应性聚合物及微凝胶的研究进展分析在癌症治疗中，目前传统的化疗都是应用一些小分子制剂，不但能杀死肿瘤细胞，对正常的组织也会产生危害。

因此，人们发展了一系列药物载体，在其表面连接一些靶向基团，可以特异性的识别并进入到肿瘤细胞内。

除了这种基于主动靶向的药物载体，另外一类利用被动靶向的药物载体也越来越受到人们重视。

为了使进入肿瘤部位的药物能够快速可控释放，人们发展了一系列刺激响应性高分子，利用肿瘤部位环境的不同而释放药物。

常见的刺激响应性聚合物包括:温度、pH、氧化还原以及光响应性的聚合物等，其中温度和酸敏感的聚合物是研究最为广泛的药物载体。

这类聚合物载体包裹药物，在血液循环中比较稳定，当进入的到肿瘤组织中后，由于一些外部刺激，使聚合物解散，其中包裹的药物被迅速释放出来。

此外，刺激响应性聚合物微凝胶在作为药物载体的方面的应用也越来越受到人们重视。

下面主要介绍一下各种刺激响应性聚合物及微凝胶在药物传递方面的研究进展。

1温度响应性聚合物温度敏感性聚合物由于在药物释放，催化和细胞培养等多方面的潜在应用而受到广泛研究。

温敏性的聚合物在水溶液具有低临界溶解温度(LCST)，即在低温时能够与水形成氢键，从而能够溶解在水中，而温度升高时，氢键被破坏，聚合物链发生收缩，使聚合物与水发生相分离。

聚丙基丙烯酞胺(PNIPAM)是发展最早的一类温敏性聚合物。

由于PNIPAM的LCST在32℃附近，接近于人体温度，且随环境的变化程度较小，使它被较透彻的研究作为药物载体。

例如，Chung等制备了聚甲基1丙烯酸丁酷( PBMA)和PNIPAM的嵌段共聚物，当温度较低时，该共聚物由于PBMA的疏水性和PNIPAM的亲水性而在水溶液中形成胶束，被包裹抗癌药阿霉素。

当温度升高时，由于PNIPAM链段的收缩，是聚集体发生扰动，其中包裹的抗癌药被释放出来。

为了使聚合物的LCST具有可调性，人们将NI-PAM与其他的单体进行共聚，通过调节聚合物的亲疏水性，来调节它的LCST。

刺激响应性药物传递载体的研究进展刺激响应性药物传递载体的研究进展智能、可控、高效的刺激响应性药物传递载体是当今药物传递系统的研究及临床实验的热点。

本文以”基于体内微环境”与”利用环境外加刺激激发”为主线，综述了几类重要的刺激响应性的药物传递载体材料。

介绍了体内微环境信号如pH、温度、氧化还原电势、葡萄糖及酶响应性载体，环境外加刺激如电信号、光信号及超声信号响应性等体系及多响应性载体在药物传递系统中的应用。

总结了药物传递系统的发展方向及亟待解决的问题，从科学研究及临床治疗角度介绍了药物传递系统的发展方向。

标签：药物传递；刺激响应；体内环境；外加刺激药物传递系统（Drug Delivery System DDS）是现今科学领域的重点攻关项目，在各类生物医用材料研究中，大多数与药物（或者基因）传递相关。

目前，药物传递系统研究的主要任务是：①控制药物在体内的持续作用时间及作用等级。

②将药物靶向引导到人体中特定的区域或细胞。

③克服某种不可避免的组织（如肺、皮肤和小肠等）对药物的阻碍作用。

为了实现这些目标，医学科学家设计了一系列的药物释放载体并取得了一定的效果。

若想取得更加理想的效果，智能型药物传递载体显示出了更大的潜力。

本文主要分别从”基于体内微环境的响应性载体”和”基于外加刺激信号的响应性载体”来综述目前刺激响应载体的研究进展。

1基于体内微环境的响应性载体1.1 pH响应性载体人体的消化道有着明显的pH值变化，胃部的pH在2～3而在小肠出pH值升至8左右。

基于此变化，简单的以聚丙烯酸PAA类水凝胶为载体包载胰岛素，由于在胃部pH较低，PAA 的羧基不发生电离，整个水凝胶紧紧包裹着胰岛素，保护其不被胃液消化。

一旦水凝胶来到小肠，pH升高致使PAA的羧基开始电离，整个体系溶胀，便可以通过简单的设计将胰岛素特异性的释放在小肠环境中。

目前，大多数针对肿瘤治疗的pH响应性载体是基于肿瘤外部酸性微环境及内部溶酶体酸性微环境的，其中以”质子海绵效应”类载体为代表（可以在酸性下吸收氢离子，使得细胞浆大量渗透进入溶酶体中，最终使溶酶体破裂将药物释放入细胞浆中的一种机理。

刺激响应型聚合物纳米药物载体递药的进展与思考【摘要】二十世纪70年代时，化学家提出，可将高分子材料应用于生物药物领域，使之成为一种改善药物适用性的有效途径1。

近几十年来，随着纳米科学的极大发展，聚合物纳米材料在生物医用方向如药物传递、医学成像等领域备受关注。

其中，刺激响应型聚合物纳米材料是一种可在外界信号刺激下（如pH、磁场、温度、超声、光等）发生形状、结构以及性能等改变的“智能”材料，可利用这种刺激响应的特点来调节其的性状2。

因其特有的“智能性”，刺激响应型聚合物纳米材料已成为当代生物材料领域的研究热点之一。

本文综述了几种不同刺激响应类型聚合物材料在药物载体方面的应用，侧重介绍几种外生型刺激响应体系作为药物载体的原理及应用前景。

【关键词】药物载体刺激响应功能高分子外生型刺激响应1.引言由于聚合物纳米材料比血红细胞（7-8μm）要小得多，故其能够在血液中自由运行。

阿霉素(DOX)与紫杉醇(PTX)是广泛使用的抗癌药，可通过物理包埋或化学键合等途径将阿霉素或紫杉醇等药物结合到其上进行药物传递与释放，而这也是目前聚合物纳米材料在生物医用领域最重要的应用之一。

目前用于载药的高分子纳米材料通常在10-1000nm间，而且具有多种形态结构如胶束、脂质体、树枝状高分子与聚合物纳米粒子等，由于较小的尺寸,使得其可以较为方便的将药物带入细胞,而药物的释放可通过其在聚合物中的扩散或聚合物自身降解来实现控制,聚合物对药物的包封能够起到保护药物不会提前被代谢掉的作用,而药物释放后,载体材料便可通过聚合物的降解排出体外。

最关键的是,聚合物比较容易被化学基团修饰,因此可以把一些具有靶向性、生物活性以及刺激响应性的组分结合到聚合物材料上，而这也是科学家一直致力研究的关键领域。

在设计聚合物纳米材料用于载药时，我们希望它同时具有靶向性、生物活性以及刺激响应性，从而相应使药物能最大限度释放在病灶部位，提高载体的生物相容性，并且能在相应刺激下精确响应。

生物医用智能高分子材料刺激响应性研究一、概括随着科学技术的不断发展，生物医用智能高分子材料在生物医学领域发挥着越来越重要的作用。

这类材料具有良好的生物相容性和生物活性，能够实现对生物环境的感应和调控，从而为医疗器械、药物递送等领域带来革命性的变革。

本文将对生物医用智能高分子材料的刺激响应性进行简要概括，包括其概念、特点、分类及应用前景。

药物递送：通过刺激响应性高分子材料的设计，可以实现药物的有针对性释放，提高药物的疗效和降低副作用。

生物成像：刺激响应性高分子材料可以作为荧光探针或光热剂，用于生物成像和诊断。

组织工程：根据不同组织细胞的特异性刺激响应性，可以设计出具有靶向治疗作用的智能高分子材料支架，促进组织再生和修复。

人工器官：生物医用智能高分子材料可用于制造人工心脏、血管、皮肤等人工器官，提高其功能和生物相容性。

尽管生物医用智能高分子材料具有巨大的应用前景，但目前仍面临一些挑战，如生物相容性、生物降解性以及智能化程度等方面的问题。

未来研究需要进一步探讨材料的生物相容性和生物降解机制，提高材料的智能化水平，并探索其在生物医学领域的实际应用途径。

1. 生物医用智能高分子材料的意义和重要性在生物医学领域，智能高分子材料作为一种具有广泛应用前景的新型材料，正受到越来越多的关注。

生物医用智能高分子材料不仅能够模拟生物体内的各种生物化学反应和过程，还能通过其独特的刺激响应性实现对生物环境的感知、响应和控制。

本文将对生物医用智能高分子材料的意义和重要性进行探讨。

生物医用智能高分子材料在医学领域具有重要的应用价值。

随着生物医学科技的不断发展，人们对疾病治疗和康复手段的要求也越来越高。

生物医用智能高分子材料能够实现药物精确控制释放、生物分子分离与纯化、生物组织工程等，为临床治疗提供有力支持。

智能高分子材料可以作为药物载体，实现药物的缓释、靶向输送和智能监控，从而提高药物的治疗效果和降低副作用；智能高分子材料还可以用于生物分子的纯化和分离，提高生物分子研究的准确性和效率。

中国科学: 化学 2010年第40卷第3期: 197 ~ 209 SCIENTIA SINICA Chimica 《中国科学》杂志社SCIENCE CHINA PRESS评述刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展李永勇①②, 董海青①②, 王康①, 时东陆②, 张先正①*, 卓仁禧①①武汉大学生物医用高分子材料教育部重点实验室, 化学与分子科学学院, 武汉 430072;②同济大学先进材料与纳米生物医学研究院, 上海200092* 通讯作者, E-mail: xz-zhang@收稿日期: 2009-11-29; 接受日期: 2009-12-13摘要近十几年来, 纳米科学的发展极大地推动了纳米材料在生物医用领域的应用. 聚合物纳米粒子由于其独特的性能在药物传递、医学成像等医用领域备受关注. 其中, 刺激响应型聚合物纳米粒子是一类可以在外界信号刺激下(包括pH、温度、磁场、光等)发生结构、形状、性能改变的纳米粒子. 利用这种刺激响应性可调节纳米粒子的某种宏观行为, 故而刺激响应型聚合物纳米粒子也被称为智能纳米粒子. 因为其特有的“智能性”, 刺激响应型聚合物纳米粒子的研究已成为当前生物材料领域的研究热点. 本文综述了几类重要的生物医用刺激响应型聚合物纳米粒子, 侧重介绍双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子的制备及其生物医学应用. 关键词聚合物刺激响应纳米粒子药物载体细胞成像1 引言目前纳米科学领域的重要研究方向之一是纳米技术在生物医学领域的应用, 随着生物医用纳米材料表现出越来越诱人的应用前景, 近年来, 全世界纳米技术的研究热点正由半导体芯片领域转向生物医学领域, 纳米生物医学技术已经被列入各国的优先科研计划, 越来越多的研究经费正在投入这一领域[1].聚合物纳米材料引起人们的关注始于20世纪90年代. 由于纳米粒子比血红细胞还小许多, 因此可以在血液中自由运行. 将药物或成像剂负载在纳米粒子中, 用于药物传递和疾病诊断, 是目前纳米材料在生物医用领域最重要的应用.迄今为止, 用于药物输送的纳米材料主要以聚合物为主体. 目前文献报道用于药物载体的聚合物纳米粒子大小通常在几纳米到1000纳米之间, 具有多种形态结构, 药物既可以通过物理包埋、也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中. 用于药物传递的聚合物纳米粒子主要有以下优势[2~5]: (1)由于尺寸较小, 纳米粒子可以较为方便的将药物带入细胞内, 从而提高药效; (2)聚合物有较大的分子量, 作为药物载体能使药物在病灶部位停留较长时间, 由于药物通常被包封于聚合物内部, 因此聚合物还能起到保护药物不会被提前代谢的作用; (3)药物的释放可通过药物在纳米粒子内的扩散或聚合物自身的降解进行控制; (4)聚合物比较容易被化学修饰, 因此可以把一些具有靶向作用或具有生物活性的组分结合到聚合物粒子表面; (5)药物释放后载体材料可通过聚合物的降解被排除体外.聚合物纳米粒子用作药物控释载体时, 我们希望它同时具有靶向性以及刺激响应性, 从而最大限度的降低药物副作用、提高药物的生物利用度[6]. 刺激响应型纳米粒子可以在外界信号刺激下产生物理或化学变化, 包括分子链结构、溶解性、表面结构、溶胀、解离等行为. 利用的刺激信号可分为物理与化学信号两类, 其中物理信号包括温度、电场、磁场、超声等, 而化学信号包括pH、离子强度、化学物质等[7~11]. 这些信号可以从分子水平上改变聚合物分子链之间或聚合物分子链与溶剂的相互作用, 从而调控药物的释放. 近十几年以来, 关于单信号刺激响应纳米粒子领域李永勇等: 刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展198已有大量研究工作, 最近不少研究者将双重、甚至双重/多重刺激响应行为引入到同一种纳米粒子, 从而设计制备出多功能的纳米药物载体. 本文主要综述几种重要的生物医用刺激响应型聚合物纳米粒子, 并侧重介绍双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子.2 不同响应性的刺激响应型纳米粒子“刺激响应”也经常被称为“环境响应”, “智能”等. 其智能行为主要体现在其可以根据外界刺激信号从而产生各种特殊的宏观行为. 根据刺激信号的不同, 刺激响应型纳米粒子可分为pH 、温度、磁场、光、超声、酶、化学物质等类型. 其中以pH 、温度、磁场、光、超声等最为常见.2.1 pH 敏感纳米粒子pH 敏感纳米粒子是最受关注的纳米粒子之一. 这主要是因为人体内各组织的环境pH 各有差别, 比如人体胃的pH 值呈酸性 [12, 13], 一般肿瘤组织的pH 环境是呈酸性的, 大约为6.75, 明显低于正常组织的pH 7.23[14~17]; 另外, 当纳米粒子进入细胞内部后, 粒子会遇到pH 值更低的溶酶体和内涵体(pH 5.0~5.5). 利用这种pH 环境的差异可设计出众多针对肿瘤组织或其他特定器官进行药物传递的pH 敏感药物载体[18~26], 并被广泛用于药物、基因、蛋白质等的控制释放[27~31].pH 敏感聚合物的典型特点就是含有可作为质子给体或受体的可电离部分. 弱酸性聚合物, 比如聚丙烯酸(PAAc), 在pH 较低时可以接受质子, 在pH 较高时可以提供质子; 而弱碱性聚合物, 比如聚4-乙烯基吡啶的性质就刚好相反[32]. 通常的pH 敏感聚合物纳米药物载体正是通过在载体中引入pH 敏感单元而达到pH 响应的目的. 随着pH 的改变, 载体中的pH 敏感部分会诱导纳米粒子发生聚集或者溶解, 从而调控所负载药物的释放.pH 敏感聚合物纳米粒子的一个重要应用就是利用肿瘤组织及细胞内涵体、溶酶体的弱酸性将抗癌药物运送到达肿瘤部位. 例如, Kataoka 和Park 等将阿霉素(ADR)通过pH 敏感的腙键连接于聚合物制得了一系列的pH 敏感纳米粒子[33~35]. 最近Kataoka 将阿霉素键合于嵌段聚合物(聚乙二醇－聚天冬氨酸, PEG-b- PAsp, 结构如图1所示)[36]. 其中ADR 与PEG-b-PAsp 的连接键可以在弱酸性环境下迅速离解, 从而发挥药效, 阿霉素是一种广泛使用的抗癌药, 同时键接的阿霉素还为两亲聚合物自组装提供了疏水作用, 从而使其能够自组装成纳米胶束. 研究发现: 在生理pH 值下(7.4), 该载药聚合物纳米粒子非常稳定, 而当pH 值降到5~6之间时(对应内涵体及溶酶体的环境pH), ADR 开始迅速释放; 进一步的研究显示该载药纳米粒子在T βR-I 抑制因子存在的情况下可以有效应对多种难处理癌症(比如胰腺癌及弥散型胃癌)的治疗, 在作为临床肿瘤治疗药物载体方面显示出广阔的应用前景. 另外, Bae 等通过引入pH 敏感的磺胺药物及组氨酸制备出众多具有良好pH 敏感的聚合物纳米粒子[24, 37, 38]. 这类pH 敏感类聚合物药物载体能够在较窄的pH 范围内(pH 6.5~7.2)调控对药物的释放.绝大部分的pH 刺激响应聚合物纳米粒子随pH 的变化, 粒子的粒径发生变化或者粒子开始形成或瓦解. 最近, Jiang 等制备出了一种不同行为的pH 敏感纳米粒子[39]. 这种纳米粒子由基于壳聚糖与乙二胺四乙酸的聚合物构成, 比较有趣的是其表面电荷及组成根据pH 值可以发生可逆变化, 类似于某些病毒.2.2 温度敏感纳米粒子温度敏感药物载体一般由热敏性聚合物制备而成. 此类聚合物都有一个临界溶解温度(CST). 在CST 温度上下, 热敏感聚合物在溶液中会经历一个相转变过程. 其转变有两种类型, 当低于某个温度时聚合物是水溶性的, 但当温度高于此温度时却变成水不溶性的, 这种现象称之为具有较低临界溶解温度(LCST). 反之, 则具有较高临界溶解温度(UCST). 其中报道最多的是氮取代的丙烯酰胺类聚合物, 最常见的为聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAAm). PNIPAAm 的LCST 为32℃左右, 在溶液中具有非常明显的可逆相变过程[32, 40]. 由于PNIPAAm 的温度敏感性, 含有PNIPAAm 链段的两亲性嵌段共聚物胶束具有温度敏感性.用于药物输运的温度敏感胶束在人体内除了能通过被动靶向机理产生作用之外, 也能通过温敏主动靶向机理产生作用. 这方面的研究主要集中在具有亲- 疏水结构的温敏嵌段共聚物. 例如, 采用大单体合成 技术可制备PNIPAAm 与疏水聚合物的嵌段共聚 物[40~43], 在20℃时, 将溶于有机溶剂的嵌段共聚物对水透析, 能形成稳定的温敏核-壳结构的聚合物胶束, 并可将疏水药物包入胶束的内核中. 其中, 外壳是温敏的PNIPAAm, 内核是疏水聚合物. 当改变温度时,中国科学: 化学 2010年 第40卷 第3期199图1 阿霉素键接聚乙二醇-聚天冬氨酸纳米胶束的结构及其在细胞环境下的pH 敏感药物释放示意图[36]PNIPAAm 外壳的亲水性可发生改变. 在LCST 以下,亲水的外壳可阻止内核与生物实体如蛋白质、细胞以及其他胶束的相互作用. 而当温度超过LCST 时, 外壳会突然变得疏水, 导致胶束聚集甚至沉淀, 从而起到药物释放的“开关”作用, 其释药机理如图2所 示[44]. Zhuo 等在温度敏感性两亲性载药聚合物纳米粒子方面做了大量的工作[45~50], 包括系统考察了聚合物结构对载药率的影响、核壳交联对聚合物纳米粒子稳定性的影响、引入亲水单体调节纳米粒子的相转变温度、引入靶向配体和其他功能基团等. 这类聚合物纳米粒子主要由嵌段、接枝、无规两亲性聚合物制备图2 载药温敏胶束的温度控制药物释放示意图[44]而来. 例如, 他们设计合成了Y 型及星型共聚物[47, 49], 发现由它们自组装形成的胶束均展现出较高的载药率和持续的药物缓释性, 主要归因于它们独特的结构得到的胶束具有松散的疏水性内核. 通过将荧光成像剂与PNIPAAm 基的聚合物结合, 可得到具有荧光性的纳米粒子[45]. Yang 等[51]制备出了一类基于PNIPAAm 的核壳胶束, 其LCST 正好为生理温度(37℃). 该载药胶束在酸性情况下会产生结构形变, 从而可以诱导被包封药物的释放. 此外, Gao 等[52] 开发了一种基于PNIPAAm 接枝三甲基壳聚糖共聚物的温敏纳米粒子, 并将其用于基因载体. 通过改变温度, 比如在25℃时, 该温敏的基因载体转染效果大为提高. 2.3 光敏感纳米粒子光由于其具有独有的清洁、可远程控制等优点被认为是最理想的控制手段之一, 然而利用光作为刺激信号调控纳米粒子行为的工作目前处于起始开发阶段. 光刺激响应纳米粒子的制备通常是在聚合物的主链中引入光敏基团, 比如偶氮苯, 二苯乙烯, 三苯甲烷 等[53~56]. 在光照条件下, 以上基团会发生结构、极性等变化并进一步引起整个纳米粒子产生形态变化, 从而引李永勇等: 刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展200起药物的释放. 以偶氮苯为例, 该分子有顺式、反式两种异构体, 其构象可以通过光照来控制, 在可见光照射下偶氮分子为顺式结构, 而顺式结构可以在紫外光照射下转变为反式结构. 例如Kim 等[13]以一类末端含有两种光敏基团2-硝基苯酯或偶氮苯的一种枝化分子为前驱体(结构见图3(a)), 将药物载入其空腔, 制备成载药纳米胶囊. 研究发现该载药纳米胶囊在紫外光照射下形态发生改变从而明显加速药物的释放(图3(b)). Zhao 等制备了一系列基于偶氮苯和硝基苯的光敏聚合物纳米粒子[57~60]. 例如, 他们将偶氮苯引入图3 含光敏基团的枝化分子的结构及其载药纳米胶囊的药物控释示意图[13] 两亲性聚合物的疏水段制得了一类光敏聚合物. 在可见光照射下, 该两亲性聚合物可以形成胶束, 有趣的是作者发现经过紫外光照射后, 胶束变成了囊泡, 并且该变化是可逆的[57].2.4 磁敏感纳米粒子磁敏感就是将磁性材料, 如最常用的氧化铁包封到聚合物载体中, 并对药物进行示踪或者捕捉. 具有磁性的聚合物纳米粒子能够在磁场的导向下被引导到靶向部位, 然后通过聚合物载体的降解或药物自身的扩散作用将装载的药物缓慢释放出来[61]. 同时, 当磁纳米粒子被吞噬到肿瘤组织或特定的肿瘤细胞中后, 还可以通过外加磁场提高这些磁纳米粒子的温度, 进而加热肿瘤组织达到杀死癌细胞的目的[62].2.5 超声波敏感纳米粒子超声波在医学中是用于诊断和成像的常用工具. 随着医学的发展, 超声波响应的药物载体和靶向系统也开始被研究. 超声波的应用根据参数设置的不同分为两个类型: 加热型和机械型. 需要加热时一般采用连续超声方式, 而需要产生机械行为时一般采用脉冲式超声. 加热式超声主要是和温度敏感的药物载体联用, 对所载药物进行控释, 而机械式超声主要用于加速药物的扩散. 聚合物胶束是目前超声应用最广泛的对象[63~67].Rapoport 课题组发展了一种针对肿瘤组织的超声敏感聚合物胶束载体, 研究表明超声不仅可以诱导胶束中药物的释放, 并且还可以引起肿瘤细胞膜的不稳定, 从而使得药物更好的扩散进细胞内. 其他研究表明超声也可以帮助高分子量的药物穿过如皮肤等屏障, 成功的例子包括对基因治疗药、化学治疗和溶解血酸的药物等的输送[67].3 双重刺激响应纳米粒子3.1 pH/温度双重刺激响应纳米粒子pH 和温度是最常见的刺激信号, 相应的刺激响应型纳米粒子也研究最多, 同时在纳米粒子中引入pH/温度双重敏感单元可以赋予纳米粒子双重刺激响应性能[12, 46, 68~78]. 其中, 最常见的是采用聚丙烯酸及PNIPAAm 分别作为pH 敏感及温度敏感单元的双重中国科学: 化学 2010年 第40卷 第3期201敏感纳米粒子[4, 27, 69, 79]. 例如, Liang 等[69]同时引入以上两种敏感单元, 在无需添加表面活性剂的条件下制备出pH/温度双重敏感纳米凝胶. 所得纳米凝胶尺寸可通过丙烯酸的含量进行调节, 在60~230 nm 范围. 并且, 凝胶的粒径可以同时受到pH 和温度的调控. Zhang 等将pH 敏感单元十一烯酸引入PNIPAAm, 制得了一种新型pH/温度双重敏感聚合物[80]. 该两亲聚合物可以自组装成60 nm 左右的纳米胶束. 醋酸泼尼松被作为模型药物载入该纳米胶束, 释药实验表明该载药胶束表现出明显的pH 、温度响应释药行为: 在体温和弱碱性环境下表现出明显快于常温及中性条件下的药物释放行为. 考虑到一般人体肠道为弱碱性环境, 因此此类药物控制释放体系可用于肠道给药. 氨基是另一种常用的pH 敏感基团. 例如Chirachanchai 等[77]将一种叔胺类pH 敏感单元引入高分子制备了一种pH/温度双重敏感荧光聚合物(PNIPAAM-co-PNVC)-b-PDMAEA, 其纳米胶束的尺寸随着pH 值从碱性变到酸性在40~65 nm 范围变化.以上体系同时将pH 及温度敏感单元引入同一种聚合物, 从而实现双响应性能. 这种设计有时会导致pH 及温度敏感单元相互干扰, 特别是温度响应性质常会受到较大影响. 这主要是因为一般温度响应的本质是温度的变化导致亲疏水平衡的移动, 从而引起纳米粒子的宏观行为发生改变, 而pH 敏感单元的引入会诱导响应温度的升高或降低, 甚至消失[40, 81]. 为了克服这一缺点, Zhang 等分别合成温度及pH 响应荧光聚合物, 然后将两种两亲性的聚合物通过氢键复合制备出一种复合胶束. 该复合胶束在不同温度和pH 条件下显示出不同的颜色变化. 如图4所示: 保持pH 不变, 随着温度升高, 复合胶束红色荧光基团逐渐进入复合胶束内核, 导致荧光基本消失, 而绿色荧光无此变化, 基本维持不变; 保持温度不变, 随着pH 升高, 复合胶束的绿光基团由于共轭结构改变, 荧光逐渐增强, 而红色荧光基团无此变化, 基本维持不变; 两种聚合物不同质量配比下的荧光照片也显示出明显的颜色变化. 更为重要的是复合胶束在细胞内环境时其荧光也表现出类似的温度和pH 敏感性, 没有受到细胞内复杂环境的影响, 显示该多彩胶束可用于探测复杂微环境下的pH 或温度, 在生物检测和药物传递等方面具有较大的应用前景[46].绝大部分的pH/温度双重敏感聚合物纳米粒子都是不可降解的, 最近也有研究者通过对壳聚糖中图4 两种pH 及温度敏感聚合物(FC-1, FC-2)形成复合胶束的示意图及复合胶束在不同温度、pH 、配比下的颜色变化照片[46]的糖环进行氧化产生的自由基引发NIPAAm 单体聚合得到一种pH 及温度双重敏感的聚合物, 并进一步在聚合物的相转变温度之上时将其制备成以壳聚糖为壳、PNIPAAm 为核的纳米胶束[78]. 壳聚糖中的氨基及PNIPAAm 分别提供pH 及温度敏感性. 研究显示: 温度升到35℃, 纳米粒子开始形成, 继续升高温度, 纳米粒子核层中的PNIPAAm 发生收缩, 粒径明显减小; 40℃下, pH 逐渐升高, 纳米粒子由于疏水性增强, 粒径逐渐增大. 药物控释实验结果显示载药胶束在酸性情况下表现出明显的加速释放行为.3.2 磁场/(温度或pH)双重刺激响应纳米粒子 在聚合物纳米粒子中引入磁性物质可使得该杂化纳米粒子同时具有磁响应性及聚合物纳米粒子本身所具有的特有性能[82]. 其中最常用到的磁性物质之一是超顺磁性物质. 超顺磁性纳米粒子在交变磁场作用下, 因受到涡电流效应、磁滞效应、磁后效应、畴壁共振以及自然共振等众效应的协同作用而吸收磁场能量, 发生磁损耗而产生热量[61]. 因此, 磁性纳米粒子经常被包封在温度敏感的聚合物纳米粒子中, 从而可以利用其热效应控制温敏聚合物纳米粒子的行为. 与传统通过加热的方式相比, 该方法仅通过外李永勇等: 刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展202源磁场就可以控制温度敏感聚合物纳米粒子的宏观行为. 如将磁性纳米粒子和药物一起包埋到温敏性聚合物纳米粒子后, 通过磁热效应诱导释药系统温度升高, 从而使得药物从系统中缓慢释放. 另外, 热效应非常显著时还可以使得聚合物纳米粒子发生解体, 可以起到快速释放药物的目的[82], 其释药机理如图5所示. 在这种技术中, 交变磁场是药物释放的开关, 可以便利地控制温热效应, 因此比单纯依靠动物自身局部温度不均匀(如肿瘤部位温度略高于身体其他部位)来控制药物释放要优越的多. 另外, 除了通过热效应来控释药物, 还可以通过在肿瘤部位外加磁场的方法, 使超顺磁性磁性纳米粒子聚集到肿瘤部位, 达到靶向治疗的作用[82].作为一种研究较多的温度敏感聚合物, PNIPAAm 经常被用作包覆磁性纳米粒子、在其表面形成聚合物层, 从而制得磁场/温度敏感聚合物纳米粒子[83~88]. 例如, 采用共沉淀法可制备一种表面含功能双键的磁性纳米粒子, 并以该磁性纳米粒为核, 在其表面引入PNIPAAm 类温度敏感两亲性聚合物, 即可制备出一种以磁性纳米粒和两亲性聚合物为壳的磁性/温度敏感聚合物复合纳米粒子. 所得纳米粒子分散均匀, 粒径分布较窄[84]. 图6为其透射电镜照片及结构示意图. 由于其表面为两亲性聚合物, 该复合纳米粒子能够负载疏水性药物, 进行温控释放. 另外研究发现该复合纳米粒子具有良好的磁敏感性.与PNIPAAm 两亲性聚合物类似, 聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-b-PPO-b-PEO)在水溶液中也具有温度敏感的胶束化行为[89, 90]. 因此PEO-b-PPO-b-PEO 也被经常用于制备磁性/温度敏感聚合物纳米粒子[82, 87]. Liu 等将磁性纳米粒子包封于PEO-b-PPO- b-PEO 胶束内部, 考察了所得新型双敏纳米粒子的图5 磁性热敏聚合物纳米载药系统在交变磁场控制下的释药机制[82] 温度响应行为, 发现该纳米粒子在大约40℃时开始发生收缩. 对负载药物维他命B12的纳米粒子在磁场调控下的药物释放行为研究表明未加磁场时, 药物释放缓慢; 而在磁场作用下, 被包封的药物迅速暴释[87].磁性纳米粒子除了与温度敏感聚合物相结合从而同时赋予纳米粒子磁场及温度响应性质之外, 也经常与pH 敏感聚合物相结合从而同时赋予纳米粒子磁场及pH 响应性能[91~95]. 例如Guo 等利用共沉淀法制备出了一类磁性/pH 双敏感的聚合物纳米粒子[91]. 该纳米粒子以磁性纳米粒为核, 以pH 敏感聚甲基丙烯酸甘油酯-聚甲基丙烯酸-聚氧乙烯(PGMA-b- PMAA-b-PEO)为壳, 磁性纳米粒通过嵌段聚合物中PGMA 链段相互作用从而连接上三嵌段聚合物, 通过离子键作用将模型药物－阿霉素载入以上双敏纳米粒子, 载药纳米粒子在弱酸性(pH5.5)情况下表现出更快的药物控释行为, 该环境正好与细胞内的溶酶体及内涵体的pH 环境类似. 由于双敏纳米粒子具有较小的粒径(约20 nm)及特有的磁性性质, 因此在药物传递领域具有广泛的应用前景. 另外Yang 等[93]制备了一种以pH 敏感的羧基化壳聚糖为壳, 以磁性纳米粒子为核的磁性/pH 双敏纳米粒子, 在酸性环境下该纳米粒子可以大量吸附蛋白质, 并可在弱碱性情况下释放出来, 可应用于蛋白质分离.3.3 光/(pH 或温度)双重刺激响应纳米粒子光刺激响应是另一类引起较多关注的聚合物纳图6 磁性/热敏聚合物纳米粒子透射电镜及结构示意图[84]中国科学: 化学 2010年 第40卷 第3期203米粒子. 这主要归因于光信号具有优越的可控性、非破坏性、清洁性等优点. 由于光敏聚合物设计合成方面的挑战性, 目前基于光的双刺激响应聚合物纳米粒子的研究仍不多见[54, 96~100]. 然而基于光的双刺激响应的聚合物纳米粒子与其他聚合物纳米粒子相比, 优势明显, 因此研究开发新型的基于光的双刺激响应纳米粒子将具有突出的研究意义. 最近, Zhao 等[99]设计制备了一种光/pH 双刺激响应纳米粒子. 该纳米粒子所涉及的聚合物采用可逆加成-链转移聚合(RAFT)及原子转移自由基聚合(ATRP)制备而成. 作者首先采用RAFT 聚合合成网络结构中含有卤元素的微凝胶, 然后利用卤元素引发pH 敏感单体进行ATRP 聚合连接上具有pH 刺激响应聚合物, 随后再引入含光敏基团－芘的聚合物, 进而制得了光/pH 双刺激响应性的聚合物纳米粒子. 在光信号刺激下, 该纳米粒子中的光敏基团－芘可以逐渐从纳米粒子中被降解出来, 从而导致荧光强度显著减弱; 同时纳米粒子中的pH 敏感聚合物在不同的pH 环境下链的伸展状态不一样, 从而导致聚合物纳米粒子的尺寸表现出明显差别.香豆素是一类在光信号刺激下可发生二聚化的光敏分子(如图7所示). Jiang 等[101]设计制备了一种光/ 温度双刺激响应的聚合物纳米粒子. 所采用的聚合物通过亲核加成以及开环聚合制得, 成分主要由温度敏感的聚氧乙烯以及光敏感的香豆素构成. 该聚合物具有两亲性, 在水溶液中, 可自组装成以疏水的香豆素为核及亲水的聚氧乙烯为壳的纳米胶束. 所得纳米胶束在254 nm 紫外光照射下, 处于核层的香豆素会发生二聚, 从而得到核交联的纳米胶束, 而再经365 nm 光照辐射, 核交联状态可解离. 室温下的纳米粒子呈均匀分散状态, 粒径约为50~60 nm; 高温下呈聚集状态, 粒径约为300 nm, 比较有趣的是, 如果在高温下对聚集体进行紫外照射后, 再将温度降到室温, 聚集体的状态不会发生改变, 表明该过程不可逆. 此类双敏纳米粒子在新型药物传送系统, 蛋白分离等领域具有较大的应用前景.4 三重刺激响应纳米粒子近来, 三重刺激响应纳米粒子也开始逐渐出现. 三重刺激响应纳米粒子可实现的功能更多, 可调控的手段也更多, 但从技术角度讲, 三重刺激响应纳米粒子的设计制备也更有难度. 在pH/温度刺激响应聚合物纳米粒子中引入磁性纳米粒子是一种比较容易实现制备三重刺激响应纳米粒子的途径. 例如, Bhattacharya 等制备出pH/温度敏感的聚合物微凝胶, 再利用其作为模板, 采用共沉淀法在凝胶内部原位生成磁性纳米粒子, 从而得到同时对三种刺激信号(pH/温度/磁场)敏感的聚合物纳米粒子[102]. 该刺激响应纳米凝胶在不同温度、pH 下具有明显不同的溶胀度, 并且纳米粒子的运动可以受到磁场的控制.一般多重敏感聚合物的敏感单元是无规分布于整个纳米粒子中, 最近Isojima 等[103]设计制备了一种温度/pH/磁分离的三重刺激响应纳米粒子. 其中温图7 基于温敏聚氧乙烯及光敏感香豆素的双敏聚合物纳米粒子在不同信号刺激下的自组装示意图[101]。

刺激响应型药物输送系统的研究引言近年来，为了提高药物的疗效和减少副作用，研究者们开始关注刺激响应型药物输送系统。

这种系统可以根据疾病特征或外部刺激来释放药物，从而实现药物的精确治疗和控制释放。

本文将重点讨论刺激响应型药物输送系统在不同类别的药物输送中的应用和研究进展。

第一章：温度响应型药物输送系统温度响应型药物输送系统是一种常见的刺激响应型系统。

高温、低温或温度变化可以引发输送系统中药物的释放。

这种系统可通过溶胀效应或相变等机制实现药物的控制释放。

例如，温度敏感凝胶能够在体内受到局部温度的影响而溶胀，从而释放药物。

另外，一些研究者还利用温度敏感纳米粒子作为药物的载体，当体内温度超过设定的阈值时，药物被释放。

第二章：pH响应型药物输送系统pH响应型药物输送系统可以根据不同的pH值来控制药物的释放。

由于疾病部位的酸碱度不同于正常组织，可以利用这种差异来设计刺激响应型系统。

例如，在肿瘤组织中，pH值通常较低，许多研究者针对这一特点设计了pH响应型纳米粒子。

这些纳米粒子可以通过pH值的变化来实现药物的释放，从而提高药物在肿瘤组织内的疗效。

第三章：化学刺激型药物输送系统除了温度和pH值外，一些化学性质的变化也可以作为药物的释放触发器。

例如，氧化物、还原物或酶等化学物质在体内具有地区特异性，可以被用来控制药物的释放。

许多研究者利用这些物质设计了化学刺激型药物输送系统。

这种系统通过化学反应来改变药物的释放性能，从而实现对疾病的治疗。

第四章：光敏刺激型药物输送系统光敏刺激型药物输送系统是近年来备受关注的一种刺激响应型系统。

这种系统利用可见光、紫外线或红外线等光敏材料对药物的释放进行控制。

光敏荧光物质或光敏纳米粒子可以吸收特定波长的光能并将其转化为热能，从而引发药物的释放。

这种药物输送系统具有空间定位性强、非侵入性和可控性好等优点，对于某些疾病的治疗有着广阔的应用前景。

结论刺激响应型药物输送系统是一种具有潜力的技术，可以提高药物的疗效和减少副作用。

刺激响应性嵌段聚合物的制备、自组装及对DOX的控释研究刺激响应性嵌段聚合物的制备、自组装及对DOX的控释研究摘要：刺激响应性嵌段聚合物具有优良的控释性能，可用于药物的载体材料。

本研究以聚乙二醇（PEG）为水溶性片段，以聚乙烯醇（PVA）为水溶性片段，合成一种刺激响应性嵌段聚合物，并探究其在药物控释方面的应用。

通过调节反应条件，获得一系列具有不同水溶解性的嵌段聚合物。

利用聚乙二醇片段的水溶性和聚乙烯醇片段的水溶性，使嵌段聚合物在水溶液中能够自组装成纳米颗粒。

此外，将化学反应引入嵌段聚合物纳米颗粒的结构中，使其具有温度响应性和酸碱响应性。

最后，将聚合物纳米颗粒与药物多柔比星（DOX）结合，研究聚合物的控释性能。

结果显示，刺激响应性嵌段聚合物纳米颗粒能够实现对DOX的可控释放，具有潜在的药物传递应用价值。

关键词：刺激响应性嵌段聚合物，自组装，药物控释，多柔比星引言：随着纳米技术的快速发展，纳米材料在生物医学领域的应用日益受到关注。

刺激响应性嵌段聚合物由于其独特的控释性能，在药物传递领域具有巨大的潜力。

刺激响应性嵌段聚合物能够通过外界刺激（例如温度、pH值、光照等）的作用改变其结构和性能，从而实现对药物的可控释放。

本研究采用合成方法，制备了一种刺激响应性嵌段聚合物，并将其应用于药物多柔比星（DOX）的控释研究中。

实验方法：首先，以聚乙二醇（PEG）和聚乙烯醇（PVA）为单体，通过反应合成了刺激响应性嵌段聚合物。

通过调节反应条件、单体比例和反应时间等因素，获得一系列具有不同水溶解性的嵌段聚合物。

之后，将所得嵌段聚合物溶解于水溶液中，并通过加热或酸碱调节等方法进行自组装。

通过粒径仪和透射电子显微镜观察和测量纳米颗粒的粒径和形貌。

结果与讨论：在本研究中，通过合成方法获得了一系列具有不同水溶解性的嵌段聚合物。

通过粒径仪的测量，发现所得的嵌段聚合物纳米颗粒具有较小的粒径，且分散性良好。

透射电子显微镜观察结果显示，嵌段聚合物纳米颗粒呈现出均匀的球形结构。

刺激响应型电荷翻转纳米材料在药物递送中的应用近年来，各种纳米材料的发展使得药物递送变得更加有效、靶向、安全和可控。

针对药物递送中存在的各种问题，利用刺激响应型电荷翻转纳米材料(CRINMs)进行药物递送是一个解决方案。

CRINMs由正常和反转状态的外壳分子组成，它们能够在给定的外部刺激（如pH和温度）下迅速翻转分子结构，从而改变它们的物理性质。

CRINMs具有独特的优势，使其在药物递送中非常有效，可以有效地控制药物释放，实现更高的药效和毒性。

CRINMs的发展让药物递送更加有效安全。

由于CRINMs可以根据外部刺激调节结构，因此它们可以有效地受控地释放药物，实现更高的疗效和毒性。

此外，CRINMs还可以有效减少药物定位和结构的复杂性，帮助实现更精准的药物递送。

此外，CRINMs还能够有效解决药物控释中的毒性问题，可以有效降低有害物质在药物递送中的毒害。

CRINMs还可以有效调节小分子的递送，以及包含药物的多肽和抗原的递送。

针对药物递送中药物效价的调节，CRINMs可以通过调节药物释放的时间和速度来实现。

例如，当CRINMs用于抗原或药物的递送时，它们可以根据外部刺激有效调节抗原或药物释放的速度和时间，从而实现抗原或药物的有效递送。

另外，CRINMs的发展也为药物递送提供了更大的可控性和灵活性。

CRINMs可以根据外部刺激（如pH）有效调节控释的速度和时间，从而实现药物的靶向递送和可控释放。

由于CRINMs具有较高的稳定性和耐受性，因此它们也可以应用于各种恶劣的生物环境中，如高酸和高碱环境等。

总之，CRINMs具有众多独特的特性，使得它们在药物递送中非常有效，可以有效地控制药物释放，实现更高的药效和毒性，更有效地实现药物的靶向递送和可控性。

随着CRINMs技术的进一步深入研究，它们将有助于解决药物递送中的各种问题，为药物递送开发提供新的途径。

刺激响应抗肿瘤药物载体的构建及性能探究专业品质权威编制人：______________审核人：______________审批人：______________编制单位：____________编制时间：____________序言下载提示：该文档是本团队精心编制而成，期望大家下载或复制使用后，能够解决实际问题。

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刺激响应型电荷翻转纳米材料在药物递送中的应用20世纪30年代首次提出的Warburg效应说明了肿瘤细胞在氧含量正常的情况下糖酵解活跃，导致代谢产物乳酸含量增加。

因此，肿瘤微环境呈pH6~7的弱酸性，肿瘤细胞内pH更可低至4~6。

目前针对Warburg效应设计的药物递送系统主要有以下3种：1）当纳米材料的pKa（酸解离常数）与肿瘤间质的pH相近时，将触发纳米材料官能团的质子化，进而诱发载体材料的亲疏水性改变，实现药物的快速释放，如含有组氨酸、聚组氨酸、叔胺和磺酰胺等基团的材料；2）通过pH响应的敏感键连接药物，在近中性环境下这类化学键保持相对稳定，在肿瘤间质酸性环境中稳定性降低或电荷解离甚至断裂，释放药物，进而提高纳米粒的递药效率，比较典型的pH敏感键有缩醛键、酯键、腙键、亚胺键、肟键等；3）利用具有pH响应性插入肽修饰的纳米载体，在肿瘤间质酸性环境中，这类响应肽的构象发生改变，形成稳定的跨膜复合物，进而促进纳米粒的内吞。

1.1亲水性-疏水性转化在弱酸性环境中，pH响应性基团发生质子化，使得其结构的亲水性-疏水性发生转化，降低了药物分子与载体材料之间的作用力，促进了药物的释放，进而提高纳米粒的递药效率。

Ramasamy等采用自主设计的多肽即聚（苯丙氨酸）-b-聚（L-组氨酸）-b-聚乙二醇），构建了溶酶体酸性pH环境响应型的Dox和槲皮素（QUR）的共递送纳米系统（DQ-NV）。

在聚合物中，聚苯丙氨酸嵌段提供了稳定的疏水核心，而聚组氨酸是pH响应型多肽，在不饱和氮上具有孤对电子，在细胞内环境中发生质子化-去质子化过程，产生的亲疏水性质变化及静电斥力导致DQ-NV的解体，促进了药物的胞内释放。

Zhang等用两亲性聚（β-氨基酯）（TPGS-PAE）制备了pH敏感纳米粒（NPs），用于Dox与姜黄素（Cur）的共递送给药。

通过优化TPGS-PAE共聚物，制备的NPs具有增强的pH敏感性和生理环境稳定性。

2019.30科学技术创新功率波动的主要原因。

风力机风轮尺寸和输出功率的增加是必然趋势，然而这会使载荷不均以及输出功率波动的现象越发严重。

健康发展风电产业的前提是可以有效地解决这些问题，随伴随电力系统软件上的进步，建立更适合和更实际的三维模型将是未来发展的方向之一。

参考文献[1]Dr.Sherif El -Henaou.Individual Pitch Control and it ’s Impact[R].Unna ，Germany ，2012.[2][2]Hughes F.M.,Anaya Lara O,Ramtaran G,et al.Influence of tower shadow and wind turbulence on the performance of power system stabilizers for DFIG -Based wind farms [J].IEEE Transactions on Energy Conversion,2008,23(2):519-528.[3]Fadaeinedjad Roohollah,Moschopoulos Gerry,Moallem Mehrdad.The impact of tower shadow,yaw error,and wind shears on power quality in a wind-diesel system[J].IEEE Transactions on Energy Conversion,2009,24(1)：102-111.[4]李本立,宋宪耕,贺德馨,等.风力机结构动力学[M].北京:北京航空航天大学出版社,1999.[5]陈欣，孙翰墨，等.新投产风电场的短期风速预测模型建立[J].电测与仪表,2014,51(9):57-60.[6]孔屹刚,王杰,等.基于风切变和塔影效应的风力机风速动态建模[J].太阳能学报,2011,32(8):1237-1244.[7]张尚云.风力发电机独立变桨距功率调节问题研究[D].太原:太原科技大学,2012.[8]熊礼俭.风力发电新技术与发电工程设计、运行、维护及标准规范实用手册[M 〕.北京:中国科技文化出版社,2005.[9]Dolan D S L,Lehn P W.Simulation model of wind turbine 3P torque oscillations due to wind shear and tower shadow.[J].IEEE Transactions on Energy Conversion,2006,21(3):717一724.[10]Chinchillam,Amaltes S,Carlos J B.Control of permanent-magnet generators applied to variable speed wind energy systems connected to the grid.IEEE Transactions on Energy Conversion,2006,21(1):130~135.作者简介:郑金雨(1994-),男,硕士研究生,研究方向为过程检测技术及控制技术,指导老师:卢。

纳米药物传递系统最新进展概述纳米药物传递系统作为现代医药科技的前沿领域，正逐步革新药物治疗的范式，通过精准递送药物至病灶部位，减少副作用，提高疗效，展现了巨大的应用潜力。

以下是关于纳米药物传递系统最新进展的六个核心要点概述：一、纳米载体材料的创新与优化近年来，纳米药物载体材料的研发取得了显著进步，从传统的脂质体、聚合物胶束，拓展到更为复杂的树枝状大分子、无机纳米粒子如金、二氧化硅以及生物相容性良好的天然高分子材料等。

这些新型载体不仅增强了药物负载能力，还通过表面功能化策略改善了生物分布特性和细胞摄取效率，为个性化医疗和靶向治疗提供了更多可能性。

二、智能化响应释放机制智能化响应释放是纳米药物传递系统的一大突破，它允许药物在特定生理或病理条件（如pH值、酶浓度、温度、光照或磁场）下被激活释放。

例如，利用肿瘤微环境的酸性pH值敏感性设计的纳米载体，能够在肿瘤部位精确释放药物，减少对正常组织的损害。

此外，外部物理刺激响应如近红外光、超声波等也逐渐应用于纳米药物的远程调控释放，进一步提高了治疗的精确度和安全性。

三、精准医疗与个性化纳米药物随着基因组学、蛋白质组学的发展，精准医疗的概念日益深入人心，纳米药物传递系统也开始朝向个体化定制方向发展。

通过分析患者遗传信息和疾病生物标志物，科学家能够设计出针对特定患者的纳米药物，实现治疗方案的精准匹配，这不仅提高了治疗效果，也减少了不必要的药物暴露，降低了不良反应风险。

四、多模式成像引导下的药物递送结合分子影像技术，如荧光成像、磁共振成像(MRI)、光声成像等，纳米药物递送系统可实现递送过程的实时监控，帮助医生准确评估药物分布、积累及疗效，进而调整治疗策略。

这种多模式成像引导策略，大大提高了治疗的可视化水平，促进了治疗方案的动态优化。

五、纳米疫苗与免疫疗法纳米技术在疫苗开发和免疫疗法中展现出巨大潜力。

通过将抗原或免疫调节剂封装在纳米载体中，可以增强免疫细胞的识别和应答，提高疫苗的免疫原性。

研究刺激响应性材料的制备及应用刺激响应性材料是一种非常重要的材料，在许多领域都有着广泛的应用。

在生物医学、智能材料、传感器等领域，刺激响应性材料都有着不可替代的作用。

本文就来探讨一下刺激响应性材料的制备方法和应用领域。

一、刺激响应性材料的定义刺激响应性材料是指在外界刺激下能够发生物理化学变化的材料。

这种材料的特殊性质就在于它在吸收或者辐射光、电、热、化学物质或者机械力量等各种外界刺激下，具有快速、可逆的响应。

二、刺激响应性材料制备方法刺激响应性材料的制备方法有很多种，常用的包括物理交联法、化学交联法、自组装法、共聚合法、聚合物复合法、模板法、表面修饰法等。

物理交联法和化学交联法是一种将高分子材料通过共价键或者非共价键将其交联成网状结构，这种方法可以改变高分子自身的力学性质和物化性质，从而制备出响应性高分子材料。

自组装法是指通过自组装来制备响应性高分子材料，例如通过自组装来制备胶束、微胶囊、纳米粒子等材料。

共聚合法是指将具有响应性功能的单体与常规单体一起进行聚合反应，例如将响应性单体与丙烯酸酯一起聚合生成响应性聚合物。

聚合物复合法是指将具有响应性的高分子材料与其它材料复合，例如将响应性纳米粒子与石墨烯进行复合。

模板法是指将材料置于模板中，在模板的作用下进行反应，例如制备具有颜色响应性的聚苯醚材料。

表面修饰法是指通过化学修饰表面上的官能团，改变表面性质，进而实现响应性。

三、刺激响应性材料的应用领域刺激响应性材料是一种非常有前途的材料，可以在许多领域进行应用，下面介绍一下刺激响应性材料的应用领域。

1、生物医学刺激响应性材料在生物医学领域中有着广泛的应用，例如在药物传递、组织工程和诊断方面。

其中药物传递是一个重要的应用领域，响应性材料可通过吸光、pH值和温度变化等刺激来实现控制释放药物，从而增加药物的疗效并减少药物的副作用。

2、智能材料刺激响应性材料在智能材料领域有着广泛的应用前景，例如智能控制、智能窗帘、智能车窗、智能软件等。

刺激响应型纳米材料在药物传递中的应用研究第一章引言纳米材料的出现引起了药物传递领域的广泛关注，特别是刺激响应型纳米材料的应用。

本章将介绍纳米材料在药物传递中的重要性以及刺激响应型纳米材料在药物传递中的应用前景。

第二章纳米材料在药物传递中的优势本章将探讨纳米材料在药物传递中的优势。

首先，纳米材料具有较大比表面积，可以提高药物的载量。

其次，纳米材料可以通过改变粒径和结构来调控药物的溶解度，提高其生物利用度。

同时，纳米材料还能够保护药物免受生物降解和肝脏代谢的影响，延长药物在体内的停留时间。

第三章刺激响应型纳米材料的设计与制备本章将介绍刺激响应型纳米材料的设计和制备方法。

首先，根据药物的性质和需要实现的响应形式，选择合适的纳米材料作为载体。

然后，通过改变材料的化学结构、表面修饰以及调控材料之间的相互作用来实现刺激响应性。

最后，采用适当的制备方法，如溶剂挥发法、共沉淀法等，制备刺激响应型纳米材料。

第四章刺激响应型纳米材料在药物传递中的应用本章将重点介绍刺激响应型纳米材料在药物传递中的应用。

首先，针对药物传递中的一些难题，如靶向性、缓释性，设计了相应的刺激响应型纳米材料。

然后，通过外界刺激，如温度、pH值等，触发纳米材料释放药物，实现精确的药物传递。

最后，利用纳米材料本身的生物活性以及与药物的协同作用，提高药物的疗效。

第五章刺激响应型纳米材料在药物治疗中的挑战与展望本章将探讨刺激响应型纳米材料在药物治疗中面临的挑战以及未来的发展方向。

首先，由于纳米材料的复杂性，在其设计和制备过程中仍存在一些问题，如材料的稳定性、药物的选择等。

其次，对刺激响应型纳米材料的毒理学评价和安全性研究也亟需加强。

最后，未来的发展方向包括进一步优化纳米材料的性能和功能，提高其在药物传递中的应用效果。

第六章结论本章将对全文进行总结，并展望刺激响应型纳米材料在药物传递中的未来发展前景。

刺激响应型纳米材料在药物传递中具有重要的应用价值，可以实现精确的药物传递，提高治疗效果。

剌激响应型纳米载体在肝癌治疗中的研究进展t|学术研究v_China Science & Technology Overview张昕宁王岩松华宇轩李朋菲暴大林孙维彤(佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯154007)摘要：肝癌是我国一种最常见的恶性肿瘤，其特点是预后差，对化疗不敏感，发病隐匿，这些给临床治疗带来了严峻挑战。

近年 来，随着纳米技术的发展，越来越多的纳米药物被开发并应用于生物医学领域。

通过合理的设计，纳米药物可被制备成具有适宜尺寸、表 面修饰特异性肝癌靶向配体以及同时负载多种不同作用机制的治疗剂，从而提高药物的生物利用度，增强对肝癌的靶向性，降低药物对正 常组织的毒副作用，这为肝癌的治疗带来了新的希望。

本文将对纳米药物的靶向设计策略及其刺激响应药物载体应用进展等方面进行综述。

关键词：肝癌；纳米药物；靶向治疗；刺激响应载体中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1671-2064(2020)24-0162-03肝癌是我国最常见的肿瘤之一，根据统计结果，在我 国癌症病死率中位居第二U1。

临床目前治疗肝癌的手段主 要有：药物化疗、生物治疗、射频消融、手术切除、冷 冻、激光和中医中药治疗。

一般情況下，若患者被诊断为 早期肝癌，手术治疗会作为肝癌治疗的首选，肝癌患者大 多伴有肝炎和肝硬化等病症，使得手术切除率较低；射频 消融治疗是对肿瘤小于3c m的患者较为适用，但肝癌早 期没有明显症状，大部分病患在首诊时就已经被诊断为晚 期肝癌，错过了最佳治疗时期；晚期肝癌患者或不可手术 切除部位肿瘤的治疗方案主要是化疗[2'31,大多数小分子化疗药物缺乏靶向性，在杀死癌细胞的同时，对正常的细 胞组织也有很大的毒副作用，限制了在临床上的应用H1。

为改善肝癌的临床治疗现状，提高药物治疗肝癌的敏 感性及靶向性，纳米载药系统作为一种新兴的治疗手段正 在迅速发展|51。

与传统化疗药物相比，其具有许多优势，例如延长药物血浆流通时间、提高疏水小分子的水溶性、降低毒性和提高药物生物利用度等。

pH敏感药物传递系统的研究进展人们已经认识到，在许多治疗方案中，药物比如抗癌药等要想发挥高效作用。

药物运载系统要想将药物运载到靶向部位，需要克服重重困难，总体概括为细胞外与细胞内。

在细胞外，运载体在血液中的稳定性，血液中的循环时间，靶向组织部位的累积情况等等。

在细胞内，运载体如何高效进入细胞，内含体逃逸问题，药物可控释放等等。

下面简单介绍几种具有酸敏感的聚合物分子的合成以及特点。

首先是在主链上引入酸敏感基团。

在主链上引入酸敏感基团，设计合成的聚合物分子在中性条件（pH=7.4）具有稳定的结构，而在酸性条件（pH=5.0-6.0）下会发生降解为小分子的行为。

缩醛结构在pH敏感药物运载体中得到了广泛的研究，这是由于其在酸性条件下比较快速的水解反应，而且其水解产物为可生物降解的醇与醛。

Jin-Ki Kim等合成出一种新颖的pH敏感的基于缩醛结构的两亲性嵌段聚合物的药物运载分子PEG–PEtG–PEG，同时使用水溶性极差的药物分子紫杉醇PTX作为药物控制释放实验。

经实验得知，该嵌段聚合物由于具有缩醛结构，所以在酸性条件可酸催化水解[1]。

在不同的pH条件下，经过24h，考察释药环境的pH对载药体释药的影响。

通过实验结果可以看出，pH很大程度上影响着药物分子的释放行为。

在PEtG–PEG500聚合物胶束中，在pH=5.0时，1h内的PTX释药量达到了50%，而对于pH=7.4，在1h内的PTX释药量仅仅为20%。

在释药6h后，对应pH=7.4，6.5以及5.0的条件下，PTX的累积释放百分率分别为49.3%，71.7%以及94.1%。

对于聚合物胶束PEtG–PEG750而言，其释药行为也有类似的趋势。

在释药6h后，对应不同的pH=7.4，6.5以及5.0，其PTX释药率分别为54.4%，68.3%以及89.1%。

总的实验结果证明，具有缩醛结构的聚合物胶束搭载药物后的释药行为是收到释药体系的pH条件控制的。

两种多重刺激响应性药物共输送系统及其抗多药耐药的研究金纳米立方笼（Au Nanocages）在光热治疗、荧光标记和药物输送等生物医药领域具有巨大的应用前景。

其内部的空腔结构可以有效的负载药物。

姜黄素（Curcumin）和槲皮素（Quercetin）具有广泛的药理作用。

近年来其克服多药耐药的作用引起了越来越多的关注。

姜黄素和槲皮素可以从多种途径克服多药耐药,如通过下调外排泵P-gp的表达,从而抑制药物的外排,或者克服凋亡相关基因介导的多药耐药等。

但是由于姜黄素和槲皮素的水溶性差,稳定性不够等因素限制了它们的使用。

本论文在制备合适粒径金纳米笼的基础上,系统地研究了以金纳米笼为载体的两种纳米给药系统的各种性质,评价了这两种纳米给药系统克服多药耐药的效果,并探讨了作用的机制。

首先采用NaHS介导的多羟基合成法合成银纳米立方体（Ag Nanocubes）。

通过控制反应时间调节银纳米立方体的形貌和粒径大小,从而调控金纳米笼的粒径,使其粒径在60 nm左右。

此外,通过调控氯金酸的浓度,使得金纳米笼的LSPR峰处于近红外区域,使其具有更好的光热效应。

其次,根据聚合活性药物成分poly（active pharmaceutical ingredient）（PAPI）的策略,以姜黄素为活性药物,制备聚合物Biotin-PEG-PCDA,与游离姜黄素相比,Biotin-PEG-PCDA在生理条件下具有稳定性。

金纳米笼采用相变材料（十四醇）负载DOX,然后聚合物Biotin-PEG-PCDA以Au-S键结合到金纳米笼上,纳米粒。

形成DBPP@AuNCs此复合纳米粒LSPR峰处于近红外区,粒径均一,表面带负电,在血液循环中纳米粒的光热效应表明,溶液温度随着近红外激光照射功率、稳定。

DBPP@AuNCs照射时间和金纳米笼的浓度的增加而升高,综合各种因素,选取的金纳米笼浓度为0.1 nM,照射功率为 5.0 W/cm²,照射时间为20 min。