人参皂甙Rh2抗肿瘤作用机制的研究
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人参次苷H抗肿瘤活性研究背景与目的:人参是全球最受欢迎的中草药药物之一,人参主要包括三个关键成分,即皂苷、多糖和酚类化合物,其中,人参皂苷在肿瘤化学预防和治疗中研究的最为广泛,被认为是人参中最有效的抗肿瘤成分之一。
根据人参皂苷构效关系分析和已有的研究结果,人参皂苷Rh2推测可能在人参皂苷中具有非常强的抗肿瘤活性。
但人参皂苷Rh2口服制剂生物利用度低,存在首过效应在开发过程中受到限制。
因此,山东绿叶制药有限公司开发人参次苷H乳注射液,其主成分为20(S)-人参皂苷Rh2。
人参次苷H乳注射液通过制剂的改进可增加药物在体内的暴露量,克服Rh2药物生物利用度低的缺点。
本研究对人参次苷H乳注射液的体内外药效学进行了研究探索,并考察了其对免疫系统的影响,最后通过生物信息学的手段探讨人参次苷H的作用机制。
方法:1.采用MTT法检测人参次苷H对实验细胞株A549、Bel-7402、BGC-823、CaEs-17、HCT-8、HO8910、MCF-7、PC-3M、SMMC-7721和U251的增殖抑制作用。
2.采用小鼠宫颈癌U14动物模型对人参次苷H乳注射液单药体内抗肿瘤活性和药物起效剂量范围进行探索。
人参次苷H乳注射液以40,20和10 mg/kg剂量静脉给药,每日给药一次,连续10天。
3.采用小鼠宫颈癌U14动物模型探索人参次苷H乳注射液与化疗药物环磷酰胺联用的协同抗肿瘤药效作用以及联合用药降低白细胞减少的毒性作用。
4.采用小鼠宫颈癌U14动物模型探索人参次苷H乳注射液对免疫系统的影响。
5.采用生物信息学手段探索人参次苷H乳注射液活性成分人参次苷Rh2的药理学作用机制。
结果:1.增殖抑制实验证明,人参次苷H对实验细胞株A549、Bel-7402、BGC-823、CaEs-17、HCT-8、HO8910、MCF-7、PC-3M、SMMC-7721和U251均有明显的抑制作用,半数抑制浓度分别为37.18 mg/mL、33.15 mg/mL、31.02 mg/mL、30.17 mg/mL、30.14 mg/mL、31.27 mg/mL、35.21 mg/mL、32.47 mg/mL、33.93 mg/mL和26.57 mg/mL。
人参皂甙Rh2诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展
郭凤;于广久;康健
【期刊名称】《辽宁医学院学报》
【年(卷),期】2006(027)005
【摘要】人参皂甙Rh2(G—Rh2)属于Rh2类单体(Rh2类包括Rh1、Rh2、Rh3、Rh4),是从人参中提取的一种有效活性成分,具有较强的抗肿瘤作用。
国外学者对其研究颇多,主要从诱导细胞凋亡的角度对其作用机制进行了细胞分子水平上的探讨,并在卵巢癌、黑色素瘤。
肝癌、白血病等方面作了大量报道,国内亦有学者进行报道。
本文结合国内外学者近十年来对G—Rh2的研究状况,对其研究进展综述如下。
【总页数】3页(P52-54)
【作者】郭凤;于广久;康健
【作者单位】齐齐哈尔市第一医院耳鼻咽喉科,黑龙江,齐齐哈尔,161005;齐齐哈尔市第一医院神经外科,黑龙江,齐齐哈尔,161005;锦州医学院附属第一医院耳鼻咽喉科,辽宁,锦州,121000
【正文语种】中文
【中图分类】R2
【相关文献】
1.人参皂甙Rh2对耐药乳腺癌细胞P-糖蛋白和基质金属蛋白酶及其诱导物表达的影响 [J], 朴丽花;韩春姬;金元哲;陈琦;许祖德
2.人参皂甙Rh2诱导黑色素瘤细胞树突生成的机制研究 [J], 姜永生;王芙蓉
3.人参皂甙Rh2和桦木酸协同诱导A549细胞凋亡的研究 [J], 李清;王晓宇;金英花
4.人参皂甙-Rh2对Ara-c诱导HL60细胞增殖抑制和凋亡作用的影响 [J], 侯毅鞠;袁忠海;郭素红;李艳;孙可歆
5.人参皂甙单体Rh2诱导髓性白血病细胞株凋亡的时效与量效 [J], 侯毅鞠;袁忠海;田晶;郭素红;李艳
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参皂苷Rh2抗复发和转移中有很多机制肿瘤在治疗上方法有很多,但是肿瘤还是现在人们恐惧的疾病。
因为复发和转移的可能性非常的高,手术是不能防止复发和转移,中药人参皂苷Rh2在抗复发和转移上发挥很好的效果。
这也是人参皂苷Rh2被更多的应用到肿瘤患者的治疗上。
肿瘤复发和转移和肿瘤组织链接(JAM)蛋白相关。
JAM 家族包括3 个亚型,即JAM -1,JAM - 2 和JAM - 3。
JAM 是细胞间连接蛋白是内皮细胞之间连接复合物的重要成分,参与并介导同种细胞之间的粘附。
研究发现在正常组织多见于血管床与淋巴管丰富的部位。
因此, JAM 必然参与并介导癌细胞之间的黏附。
当细胞间连接被破坏时, JAM 阳性表达必然减弱,细胞间的紧密连接就会断开,导致肿瘤周边出现散在癌细胞,为癌症转移提供了先决条件。
人参皂苷Rh2可能作用于细胞生长周期使肿瘤细胞生长减缓甚至停止或诱导细胞凋亡进而抑制肿瘤生长,还可能由于肿瘤刚生长时还处于代谢较慢的时期,随着肿瘤生长血管与淋巴管初步建立,人参皂苷Rh2 在抑制肿瘤生长中与血管和淋巴管的新生有一定的相关性。
人参皂苷Rh2 保护了淋巴管的完整性,阻止了肿瘤细胞对淋巴管的侵袭,减少了转移趋势。
因此,人参皂苷Rh2抗肿瘤既可以直接抑制肿瘤细胞的生长,还可以减少瘤细胞对淋巴管的侵袭从而降低肿瘤细胞转移机会,达到防治肿瘤的目的。
现在的治疗方法中,手术是最直接的治疗方式,早期手术的治疗成功率很高。
但是复发和转移的情况还是不能控制,这主要是在手术前可能已经是发生了转移,还有一些微小的癌细胞没有看到。
手术后也是需要联合中药的治疗。
放化疗的伤害性很大,晚期有较大的帮助。
人参皂苷Rh2不尽能防止肿瘤的复发和转移,放化疗期间的产生一些毒副作用,人参皂苷Rh2具有一定的减少。
有增效减毒的效果,这是在很多地方都是有相关的报道,但是人参皂苷Rh2非常的稀少,这也是阻滞了人参皂苷Rh2广泛应用于临床的一个原因。
人参皂苷具有很高的抗肿瘤作用肿瘤严重危害人类健康,目前肿瘤的主要治疗方法包括手术、放疗、化疗和生物治疗。
肿瘤化疗的目的在于通过化疗药物杀伤肿瘤细胞,促进肿瘤细胞的死亡或阻止其增殖。
但绝大多数药物其细胞毒性缺乏特异性,造成正常细胞的死亡,特别是增生活跃的造血干细胞,导致骨髓移植及全身毒性等并发症,影响治疗效果和患者依从性。
因而近年来从天然药物中寻找高效低毒的抗肿瘤药物成为研究热点。
人参皂苷Rh2是从人参中提取的天然活性成分,众多研究表明,其具有很高的抗肿瘤活性,而对正常细胞无毒副作用,与其它化疗药物(如顺铂)联合应用有协同作用。
人参皂苷Rh2抗肿瘤机制非常广泛,但主要通过调控肿瘤细胞增殖周期、诱导细胞分化和凋亡来发挥抗肿瘤作用。
将肿瘤细胞诱导分化成正常细胞有利于控制肿瘤发展,诱导肿瘤细胞凋亡使细胞解体后形成凋亡小体,不引起周围组织炎症反应。
人参皂苷Rh2也可以通过调节和增强机体免疫功能,发挥其抗肿瘤作用。
1、人参皂苷Rh2对人肝癌细胞SMMC-7721的诱导分化作用。
曾小莉等以MTT法、光镜、电子显微镜观察人参皂苷Rh2对SMMC-7721细胞增殖、形态、超微结构的影响。
用免疫组化染色和ELISA法检测细胞浆中甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)合成情况,酶促反应试剂盒检测细胞浆中碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和γ谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspeptidase, γ-CT)活性,放射免疫法检测细胞AFP和白蛋白(albumin,Alb)分泌量,并观察人参皂苷Rh2对以上指标的影响。
结果表明人参皂苷Rh2以时间依赖性和浓度依赖性抑制SMMC-7721细胞增殖,10μg/ml人参皂苷Rh2作用6天抑制率达50%;而20μg/ml人参皂苷Rh2作用4天抑制率近50%。
经20μg/ml人参皂苷Rh2作用4天,肝癌细胞形态及亚细胞结构向正常肝细胞方向逆转。
药物经济学与新药研究开发论文人参皂苷rh2的药物作用华南农业大学11经济学2班刘斌201131141611人参皂苷rh2的药物作用华南农业大学11经济学2班刘斌201131141611前言人参皂苷RH2来源为五加科植物人参的干燥根。
它适合早期肿瘤患者及免疫低下预防肿瘤发生人群服用。
急、重、晚期癌症患者,体质较虚弱,服用可提高自身免疫功能,增强抗瘤能力,减轻化疗后毒副作用如:骨髓抑制、外周血象改变、免疫抑制、恶心呕吐、乏力、脱发等;提高生活质量,延长生命期限。
本文通过文献综述的方法,列举了人参皂甙rh2的各种药物效用,说明人参皂甙是一种很重要的经济药物之一。
关键字:人参皂甙抗癌抗疲劳正文人参皂苷RH2是以人参为主要原料的特定提取成份精制而成的复方成分。
人参皂苷Rh2的别名是20(S)-人参皂苷Rh2,化学名为原人参二醇-3-氧-B-D-吡喃葡萄糖苷,英文名为Ginsenoside Rh2,分子式是C36H62O8,分子量622.87,CAS 号78214-33-2,检测方式为高效液相色谱法HPLC≥98%,性质为无色液体。
人参具有大补元气,滋补强壮,安神益智,生津,复脉固脱等功效。
现代医学普遍认为人参对中枢神经系统、心血管系统、消化系统、免疫系统、内分泌系统、泌尿生殖系统有广泛的作用,从而可提高人体力、智力的活动能力,增强机体对有害刺激的非特异性抵抗力。
人参的药理活性常因机体机能状态不同双向作用,因此人参是具有“适应原”样作用的典型代表药。
人参皂苷是从人参中提取出来的一个天然活性多糖总成分,主要成分:Rg、Rg1、Rg2、Rg3、Rh、Rh2、Rh1、Rb1、Rb2等,RH2的抗肿瘤作用在其中是最强的,提高免疫力,缓解疲劳的作用最好。
人参皂苷Rh2——人参皂苷主要活性物质经水解后,最后产物中抑制癌细胞增殖作用的能力最强的成分。
经过众多国际权威专家论证具备良好的抗肿瘤活性功能,抑制肿瘤癌细胞生长。
Rh2 可以有效增强单核巨噬细胞的吞噬功能,诱发肿瘤癌细胞凋亡。
人参皂苷Rh2 抗肿瘤机理的研究进展郭志廷, 禇秀玲, 付本懂, 韦旭斌(吉林大学畜牧兽医学院, 吉林长春130062)摘要: 论述了从人参中提取的有效成分人参皂苷-Rh2 ( G-Rh2) 的抗肿瘤机理的研究进展,并探讨了G-Rh2 在调节肿瘤细胞信号通路系统、逆转肿瘤细胞的异常分化与耐药性、降低肿瘤细胞端粒酶活性、增强机体免疫力、提高抗肿瘤能力以及阻断肿瘤细胞某些重要成分的合成与代谢等方面的抗肿瘤活性及其作用机理。
关键词: 人参皂苷-Rh2 ; 抗肿瘤; 端粒酶中文分类号:S 853.74 文献标识码:A 文章编号:1000-6419(2005)09-0742-04肿瘤是一种严重威胁人类和动物健康甚至危及生命的疾病。
在中医学文献中,很早就有关于中草药防治肿瘤的记载。
人参作为传统中草药,早在二千多年前就被用于防治疾病。
目前已从人参中分离出40 余种人参皂苷单体成分,其中人参皂苷2Rh2 (ginsenoside Rh2 ,G-Rh2) 是从人参中提取的天然活性成分之一,研究证实,该成分具有很强的抗肿瘤活性。
近年来,G2Rh2 的抗肿瘤作用备受国内外科研人员的重视。
笔者仅就G-Rh2 的抗肿瘤作用机理加以综述。
1 调节肿瘤细胞信号通路系统细胞信号通路系统是指细胞接受外界信号,通过一整套特定的机理,将胞外信号传导为胞内信号, 最终调节特定基因表达,并引起细胞的应答反应。
信号系统的研究是细胞生物学研究范畴的前沿,因此,从细胞信号通路的角度来研究G2Rh2 的抗肿瘤机理有着十分重要的意义。
1. 1 蛋白激酶C( PKC) 和胰岛素样生长因子( IG2 Fs) 、胰岛素样生长因子I 受体( IGF IR) 信号通路P KC 是一类依赖于Ca2 + / 磷脂的ser/ Thr 蛋白激酶,参与细胞多种生理功能的信号传导,被认为是众多胞外刺激物诱导产生多种脂类第二信使的“经典信号传递物”。
曾小莉等报道,G-Rh2 可能通过降低细胞内Ca2 + 浓度来抑制P KC 的转位和激活,并通过抑制细胞内P KCα蛋白的表达,最终阻碍P KCα介导的增殖信号传导过程。
・综 述・人参皂甙Rh2抗肿瘤作用的研究赵 越,苏 适(长春生物制品研究所,吉林长春 130062)摘 要 作为中国传统中药的人参在中药史中占有重要的地位,被用于多种古方验方的主药。
其主要成分人参皂甙具有多种药理作用,其中二醇组皂甙Rh2为从人参中提取的天然活性成分,经现代医学研究证明具有很高的抗肿瘤活性,对肿瘤细胞具有分化诱导、增殖抑制、诱导细胞凋亡等作用。
关键词 人参皂甙Rh2;抗肿瘤;细胞凋亡中图分类号 R282.71 文献标识码 A 文章编号 1005-7021(2003)02-0061-03 人参(Panax ginseng C.A)为五加科多年生草本植物,其成分具有诸多生物活性,为研究者所瞩目并进行了深入的研究,现代医学研究表明人参具有抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等多种生物活性作用[1]。
人参皂甙是人参中一类主要的有效成分,迄今已确定结构的至少在30种以上,人参皂甙Rh2是由人参中提取的天然活性成分,属于二醇组皂甙,自从Odashima报告了从红参中提取的有效成分Rh2在体外对黑色素瘤B16细胞具有分化诱导作用后[2],各国学者先后通过多种体内外实验证实,Rh2可以通过诱导分化或调亡,抑制多种肿瘤细胞的增殖与生长,并证明对正常细胞的毒性甚低,现将近几年有关人参皂甙Rh2针对肿瘤细胞生物作用研究综述如下。
肿瘤治疗一般分为外科手术、放射疗法、化学疗法3种。
肿瘤化疗的目的是通过化学药物杀伤肿瘤细胞,促进肿瘤细胞的死亡或阻止其增殖,但是绝大多数化学药物的细胞毒性缺乏特异性,它在杀死肿瘤细胞的同时,无选择的杀伤正常细胞特别是造血组织细胞,正常细胞的损伤常导致严重的并发症。
此外并非所有肿瘤细胞都对化疗敏感,即使对化疗敏感的肿瘤细胞,在停止用药后也易复发。
由于肿瘤分化异常在肿瘤发病学上占有重要地位,所以有学者提出使用药物对肿瘤细胞的异常分化进行逆转,即将肿瘤细胞诱导分化为正常细胞或近似正常细胞,作为抗肿瘤药物研究的新途径,而从天然化合物中寻找分化诱导剂成为学者们研究的热点。
第6卷第1期北华大学学报(自然科学版)Vol.6No.12005年2月JOURNAL OF BEIHUA UN IV ERSIT Y (Natural Science )Feb.2005文章编号:100924822(2005)0120050203人参皂甙Rh 2抗肿瘤作用机制的研究王占峰1,罗毅男1,洪新雨1,鞠 砚1,孙玉芹2,韩海铃2(1.吉林大学第一医院,吉林长春 130021;2.北华大学附属医院,吉林吉林 132011)摘要:恶性肿瘤治疗至今尚无好的方法.传统化疗药因其缺乏特异性的细胞毒性作用,治疗中容易造成正常细胞的损伤,从而引起一系列的并发症.人参皂甙Rh 2是人参中提取的天然活性成分,具有很高的抗肿瘤活性,而对正常细胞无毒副作用.文章从人参皂甙Rh 2的抗肿瘤作用机制(抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、诱导分化、抑制肿瘤DNA 合成、提高荷瘤机体的免疫功能和抑制肿瘤转移、抗肿瘤耐药性增强、其他化疗药物对耐药肿瘤作用)等方面进行研究.关键词:生物提取物;人参皂甙Rh 2;抗肿瘤作用机制中图分类号:R282 文献标识码:A 收稿日期:2004210210作者简介:王占峰(1978-),男,硕士研究生,主要从事脑外伤及颅脑肿瘤的临床治疗及基础研究. 人参作为中国传统中药,在中药史上占有重要的地位,具有大补元气,补气益肺,安神益智的功效,被用于多种古方验方的主药.人参为五加科多年生草本植物,其成分具有诸多生物活性成分,现代医学研究表明,人参具有抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等多种生物活性作用[1,2].人参皂甙是人参中主要的有效成分,迄今已分离出40多种单体,人参皂甙Rh 2是从人参中提取的天然活性成分,属于十二醇皂甙,在体外对黑色素瘤16细胞具有分化诱导作用.通过实验已证实,Rh 2可以通过诱导分化或凋亡,抑制多种肿瘤细胞的增殖和生长,并证明对正常细胞毒性作用甚低[3].肿瘤的常规治疗包括手术治疗、放射治疗、化学治疗.肿瘤化疗的目的在于通过化疗药物杀伤肿瘤细胞,促进肿瘤细胞的死亡或阻止其增殖.但绝大多数药物其细胞毒性缺乏特异性,造成正常细胞的死亡,特别是增生活跃的造血干细胞,导致骨髓移植及全身毒性等并发症,影响治疗效果.因此,迫切需要寻找新的方法弥补和完善常规治疗的不足.肿瘤细胞区别于正常细胞的一个主要特征在于分化障碍,因此,恶性肿瘤被看作是细胞分化异常的疾病.分化异常后,返回原始胚胎细胞表型,即去分化.近来的研究表明,引起细胞分化阻抑特异性的基因改变在一定条件下是可逆的.诱导分化治疗就是基于以上认识,应用分化诱导剂,使恶性肿瘤细胞向正常细胞分化转变,甚至完全转变为正常细胞,即再分化或肿瘤逆转,已成为抗肿瘤药物研究的新途径,从天然化合物中寻找分化诱导剂成为学者们研究的重点[4].细胞凋亡是一个程序化死亡的过程,其与肿瘤发生、发展及其对治疗因子的反应关系密切.近年来,人们逐渐认识到凋亡可维持细胞的形态,减轻周围炎症反应,促进肿瘤细胞的凋亡,并成为恶性肿瘤化疗的新目标.大量研究表明,该药抗肿瘤作用与传统的化疗药物有所不同,深入研究的抗肿瘤作用机制具有重要的现实意义[5].1 抑制肿瘤细胞DNA 合成通过[3H]2TdR 掺入实验检测人参皂甙Rh 2对前列腺癌细胞株PC 23M 细胞核酸合成的影响,发现人参皂甙Rh 2作用的PC 23M 细胞的[3H ]2TdR 掺入率明显少于对照组,这可能是人参皂甙Rh 2作用于细胞后对DNA 合成复制有抑制作用,且作用强度随药物浓度的增高而增强[6,7].2 诱导肿瘤细胞的凋亡和分化2.1 诱导肿瘤细胞的凋亡人参皂甙Rh 2诱导肿瘤细胞凋亡是其抗肿瘤作用机制的重要方面之一,超微结构和DNA 凝胶电泳都发现了人参皂甙Rh2诱导C6胶质瘤细胞凋亡所致的形态学与生化改变.用电镜观察到典型的细胞凋亡特征:核染色体密度增高并凝聚于核膜周边,核固缩,沿核膜孔裂解为核碎裂片,但细胞膜完整,并可见凋亡小体.流式细胞术分析在DNA组方图上出现初小典型凋亡峰(Ap峰),且该作用存在时间与剂量依赖性,随作用时间延长和药物浓度增高,凋亡细胞的比例明显增加[6,7].韩国Hyun2Eui kim等利用小鼠胶质瘤细胞株观察研究人参皂甙Rh2对脑瘤的潜在作用时发现,通过引起细胞形态的改变,DNA断裂,caspe(凋亡活化基因)的激活和活性氧系列(Ros)的产生导致胶质瘤细胞的凋亡,但在应用Rh2处理后,特异性的(ADP2核酶)多聚酶却没有像在其他凋亡实验中断裂成85ku蛋白, Bcl22和Bax表达水平也没有发生改变,且过度表达的抗氧化蛋白质也与亲本细胞相类似[8].从细胞增殖动力学角度研究人参皂甙Rh2诱导人肝癌细胞SK2HEP21的细胞凋亡结果表明,人参皂甙Rh2诱导人肝癌细胞SK2HEP21的细胞凋亡作用,是通过与细胞周期性蛋白A激酶复合物有关的p21WAF/CIPI分裂蛋白的分裂方式导致SK2HEP2 1的细胞凋亡[9].用流式细胞仪研究人参皂甙Rh2对S180肉瘤细胞周期移型性影响,发现人参皂甙Rh2能使肉瘤细胞周期阻止于S期.通过人参皂甙Rh2诱导人肝癌Bel27404细胞凋亡的实验证明,人参皂甙Rh2其抗肿瘤作用是通过诱导肿瘤细胞凋亡而实现其抗肿瘤作用[9,11].2.2 诱导分化诱导分化是恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂的作用下,再分化向正常方向逆转现象.它作为肿瘤生物治疗学的一个新领域,已日益受到关注.各国学者先后通过多种体内外实验证实:Rh2其通过诱导分化凋亡,抑制多种肿瘤.Odashima报告了从红参中提取的有效成分Rh2在体内外对黑色素瘤细胞具有分化诱导作用[12].Rh2作用后,B16细胞不仅在形态上出现分化改变,如细胞呈网状结构,细胞变大变长,多数细胞具有树突状结构,而且功能上也出现了分化改变,表现为黑色素生成能力和酪氨酸酶活力增加.人参皂甙Rh2属非细胞毒性抗肿瘤药物,通过诱导肿瘤细胞分化和凋亡可能是其抗肿瘤主要机制,但对于前者目前的研究还比较少[13].3 抗肿瘤的免疫机制人参皂甙Rh2抗肿瘤免疫机制是近年来研究的另一个热点,人参皂甙Rh2能够通过不同种途径改善和提高机体免疫功能,对免疫系统具有保护作用,这使得该药有可能成为一种独特的新型抗肿瘤药物.人参皂甙Rh2有提高荷瘤机体细胞免疫功能作用.IL22主要是由活化的辅助性T淋巴细胞产生的细胞因子,IL22具有自身正向免疫调节作用.N K 细胞是细胞免疫中非特异部分.在大多数荷瘤机体N K细胞活性明显降低时,IL22系统处于明显的抑制或紊乱[14].通过人参皂甙Rh2诱注射液对核肝癌(H22)小鼠免疫功能的影响实验观察到,(H22)荷瘤小鼠的N K细胞活性处于严重低下状态,而人参皂甙Rh2注射液高中剂量组与荷瘤组比较,N K细胞杀伤活性明显增强.本实验中(H22)荷瘤小鼠的IL22活性低于正常组,人参皂甙Rh2注射液高剂量组显著提高IL22活性.人参皂甙Rh2注射液通过调节和增强机体免疫发挥抗肿瘤作用[15].4 相关研究4.1 抗肿瘤转移通过20(R)2人参皂甙Rh2对抗癌细胞转移实验研究发现,人参皂甙Rh2对小鼠B162BL6黑色素瘤细胞高转移株自发性肺部转移具有显著的抑制作用,Rh2在26,52mg/kg的剂量下的肺系数于对照组有显著的差异,Rh2在8.3,16.6mg/kg的剂量下预先给药,肺转移抑制率为44%,64%,其中16.6mg/kg的剂量下肺转移节结数与对照比较,具有明显差异.4.2 抗耐药性顺铂(Cisplad)为临床广谱抗肿瘤药物,可诱导多种肿瘤细胞凋亡[16].通过人参单体皂甙Rh2增强顺铂对PC23M致凋亡效应的研究发现[17],以顺铂与Rh2皆能促进肿瘤细胞凋亡为理论依据,将二者联合应用,以期能提高顺铂对前列腺癌细胞的致凋亡效应,为前列腺癌治疗提供新线索.人参皂甙Rh2作为人参有效抗癌成分,具有促进多种肿瘤细胞凋亡作用,可提高柔红霉素、长春新碱等抗肿瘤药物对多耐药白血病细胞的细胞毒性.这表明人参皂甙Rh2不易使肿瘤细胞产生抗药性,特别适用于已对其他化疗药物产生耐受性的肿瘤治疗.5 小结和展望人参皂甙Rh2属非细胞毒性抗肿瘤药物,它能有效抑制多种肿瘤细胞的生长增殖.抑制肿瘤细胞核酸合成,诱导肿瘤细胞凋亡和分化是其作用机制15第1期王占峰,等:人参皂甙Rh2抗肿瘤作用机制的研究 的一个主要特点,人参皂甙Rh2能改善和提高荷瘤机体的细胞免疫功能.此外,榄香烯还具有抗肿瘤转移、毒副作用小和不易耐药、增加其他药物抗肿瘤作用等优点,具有良好的应用前景.虽然对人参皂甙Rh2的抗肿瘤作用已有多方面研究,但我们发现本领域的研究还缺少系统和深入,尤其是对于人参皂甙Rh2的作用部位、作用通路,以及榄香烯对癌基因、抑癌基因的影响等还有待阐明.研究中还发现不同肿瘤对该药的敏感性差异较大,人参皂甙Rh2对不同肿瘤细胞的作用以及其诱导分化效应也需进一步的明确和证实.随着人参皂甙Rh2在临床的逐渐应用,其抗肿瘤机制将随着进一步深入研究而逐渐清楚.参考文献:[1]Odiashima ST,K ohmo H.Control of PhcnotypicExpression of Cultured B16Melannoma Cell by PlantG lycosides[J].Cancer Res,1985,45:2781.[2]潘正安.中药大辞典[M].上海:上海科技出版社,2003.3~5.[3]周洪语,钟春龙.神经胶质瘤诱导分化治疗的研究进展[J].国外医学神经病学神经外科学分册,2000,27:3. 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[14]葛迎春.人参皂甙Rh2诱注射液对核肝癌(H22)消暑免疫功能的影响[J].特产研究,2003,(3):5.[15]亓放,张宝泉,徐炎,等.铂诱导的喉癌细胞凋亡及其对细胞周期的影响[J].中华医学杂志,1999,79(4):298~301.[16]孟艳,周桂华,李扬,等.人参单体皂甙Rh2增强顺铂对PC23M致凋亡效应的研究[J].中国病理生理杂志, 2003,19(5):689~692.[17]韩锐.肿瘤化学预防及药物治疗[M].北京:北京医科大学,中国协和医科大学联合出版社,1991.283~290.Study on Anti2tumor Mechanism of Crude ExtractiveG inseng Saponin Rh2WANG Zhan2feng1,L UO Yi2nan1,H ONG Xin2yu1,J U Yan1,SUN Yu2qin2,HAN H ai2ling2(1.Fi rst Hospital of Jili n U niversity,Changchun130021,Chi na;2.A f f iliated Hospital of Beihua U niversity,Jili n132011,Chi na)Abstract:Up to day no obvious progression on the therapy of malignant tumor.The tradition chemotherapy drugs defect specific cytotoxicity can result in inducing normal cell damage and a series of complications.G inseng,as a traditional Chinese herbal drug,plays a leading role in history of herbal drugs,which is used as element drug in all kinds of traitional Chinese medicinal drugs.Protopanaxdiol is the main natural active ingredient in G inseng.The protopanaxdiol not only has high anti2tumor function but also can not damage normal cell.This article describes that the antie2tumor mechanism of G insenoside Rh2in detail(induce differentiation,suppress growth and induce apoptosis of tumor cells,enhance cancer bearing organism immune function,anti2tumor2drug2resistance,enhance the anti2tumor effects of other chemotherapy drugs).K ey w ords:Extract;G insenoside2Rh2;Anti2tumor machanism【责任编辑:陈丽华】25 北华大学学报(自然科学版)第6卷。
〔文章编号〕 0253-3707(2000)04-0342-03〔收稿日期〕 1999-12-26〔作者简介〕 李殿友(1971-),男,吉林省蛟河市人,助教,医学硕士,主要从事功能立体定向神经外科及胶质瘤的综合治疗。
人参皂甙R h 2对C 6胶质瘤细胞的增殖抑制和诱导凋亡作用李殿友1,杨 红2,罗毅男1(1 第一临床学院神经外科 吉林长春130021; 2 基础医学院药理教研室)〔提 要〕 目的:观察人参皂甙R h 2对C 6胶质瘤细胞的增殖抑制和诱导凋亡作用,并在分子水平探讨其作用机理。
方法:细胞计数法检测细胞增殖,流式细胞仪分析细胞周期和凋亡。
结果:①R h 22,4,8Λm o l L 对C 6胶质瘤细胞有增殖抑制作用,且呈明显量效关系;②R h 2作用72h 后,4Λm o l L 浓度对C 6胶质瘤细胞诱导凋亡作用最为明显;③R h 2作用后,G 0 G 1期细胞百分率明显下降,而S 期细胞百分率显著增加。
结论:R h 2对C 6胶质瘤细胞有明显的增殖抑制和诱导凋亡作用,且这种作用有周期特异性。
〔关键词〕 人参皂甙R h 2;胶质瘤;凋亡;细胞周期〔中图分类号〕 Q 81315; R 28515〔文献标识码〕 A 人参(Panax gin seng C .A m eyer )为五加科多年生草本植物,现代医学表明人参具有抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等多种生物学活性〔1〕。
人参皂甙R h 2(Gin seno side 2R h 2,R h 2)属于二醇组皂甙,是由人参中提取的天然活性成分,近年来体内外实验证实,它可以通过诱导分化或凋亡抑制肿瘤细胞的增殖与生长,并证明其对正常组织毒性甚低〔2〕。
目前国内尚未见R h 2对胶质瘤细胞作用的报道。
本研究首次观察了R h 2对C 6胶质瘤细胞的增殖影响,并应用流式细胞术探讨其作用机理。
1 材料与方法111 细胞培养 C 6胶质瘤细胞株购自美国A TCC 公司,由基础医学院病原生物教研室冻存。
人参皂苷Rh2对肿瘤细胞增殖周期和凋亡的影响————————————————————————————————作者:————————————————————————————————日期:浅谈人参皂苷Rh2对肿瘤细胞增殖周期和凋亡的影响郭志廷1,王鲁1,褚秀玲2,王春元1,韦旭斌*基金项目:国家自然科学基金(项目编号: 30471272)作者简介:郭志廷(1979-),男,内蒙古人,在读硕士。
研究方向:临床兽医中药学。
*为通讯作者,教授,博士生导师(1·吉林大学临床兽医教研室,吉林长春130062; 2·河北北方学院,河北张家口075131)摘要:人参皂苷Rh2是人参中具有抗肿瘤活性的有效成分之一,其抗肿瘤的机理比较广泛,本文着重就其对肿瘤细胞增殖周期调控和诱导凋亡两方面的最新研究作一综述。
关键词:人参皂苷Rh2;抗肿瘤;细胞凋亡人参皂苷-Rh2(ginsenoside Rh2)是从人参中分离得到的原人参二醇型低糖链皂苷单体。
它是生晒参加工红参时,由于某些原人参二醇组人参皂苷受热分解产生的次皂苷。
大量的研究表明,其具有良好的抗肿瘤活性,可以补充手术、放疗、化疗的不足和防止毒副作用的发生。
近年来,逐渐成为众多学者所瞩目的焦点。
Rh2抗肿瘤的机制非常广泛,但对肿瘤细胞增殖周期进行调控和诱导凋亡是其抗肿瘤机制中最基本、最有效的途径。
正常情况下细胞增殖与细胞凋亡之间保持着一种动态平衡。
这种平衡是维持多细胞生物自身稳定的重要因素。
细胞增殖失控或细胞凋亡受阻均可导致肿瘤发生,通过人工启动肿瘤细胞死亡来治疗或消除肿瘤是目前许多抗肿瘤药物的主要作用机制之一。
1增殖周期调控细胞增殖周期一般分为G1、S、G2和M期,其中最为关键的是DNA倍增和染色体复制的S期。
大多数抗肿瘤药物为细胞周期特异性药物,主要杀伤处于增殖期的肿瘤细胞,特别是对S期和M期细胞最为敏感。
研究发现, G -Rh2在体外浓度为10 ~60μmol/L间能够以剂量依赖方式抑制各种已知人类卵巢癌细胞株的增殖,并且在IC50(半抑制浓度)浓度左右导致细胞凋亡[1]。
人参与人参皂苷Rh2 ———恶性肿瘤治疗的新视点高 峰(吉林人参研究所·通化·134001) 人参(Panax ginseng C.A.meyer)是五加科(Araliaceae)人参属(Panax Linn)植物,对很多疾病的治疗有很好的效果,是一种传统的名贵药材。
近十几年来,有许多学者报告了人参的抗肿瘤作用。
研究发现:人参中的抗肿瘤有效成分主要是人参多糖和人参皂苷。
人参多糖的抗肿瘤机制可能是通过调节机体的免疫功能来实现的。
实验研究证明:人参多糖对正常机体或荷瘤机体的免疫功能都有增强作用,是一种免疫刺激剂,可以增强网状内皮系统的吞噬功能,对血清补体,IGg及抗体生成等具有促进作用,对肿瘤细胞具有抑制作用,但无直接杀伤作用,也缺乏明显的量效关系。
其毒性很小,口服应用十分安全。
提示人参多糖可以作为具有抗肿瘤作用的功能食品应用。
人参总皂苷的抗肿瘤作用,多有学者进行研究。
其抗肿瘤作用的可能机制是调节机体的免疫功能,抑制或杀伤肿瘤细胞。
人参总皂苷对天然杀伤细胞(NKC)的活性具有增强作用,使NKC更有效的发挥对肿瘤细胞的杀伤作用,同时又促进NKC 分泌干扰素(IFN)和白细胞间素—2(I L—2)进一步增强其抗肿瘤作用。
而IFN可使NKC前体细胞加速成熟,使NKC结合肿瘤细胞的速度加快,使重复杀伤肿瘤细胞的周期缩短;IL—2可以诱生IFN和LAK(淋巴因子激活的杀伤细胞)的产生而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。
人参总皂苷还可以提高T细胞和巨噬细胞的功能,也促进特异性体液免疫和非特异性体液免疫,从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。
随着人参研究的深入,日本学者首次从红参(人参经蒸制、烘干后得到的制成品)中发现了人参皂苷Rh2(ginsenoside-Rh2)。
这种皂苷是一种次生苷,是鲜人参加工制成红参时,由于某些二醇组皂苷受热降解后生成的,其在红参中的含量约十万分之一左右。
笔者经多年的研究,发明了人参皂苷Rh2(以下简称Rh2)的工业化生产工艺,为Rh2的实际应用提供了可行性。
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2019.23.025人参皂苷Rh2免疫调节作用研究进展黄容容 钱 颖 向 明 (华中科技大学同济医学院药学院生物药学系,武汉430030) 中图分类号 R967 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2019)23⁃2936⁃06作者简介:黄容容,女,在读硕士,主要从事免疫药理方面的研究,E⁃mail:1105887072@㊂通讯作者及指导教师:向 明,女,博士,教授,博士生导师,主要从事慢性炎症如胰腺炎㊁肝炎及肝纤维化发病机制方面的研究,E⁃mail:xiangming @㊂[摘 要] 人参皂苷Rh2是一种四环三萜类皂苷单体,是人参中主要活性成分之一,越来越多的实验研究报道其具有显著的免疫调节活性㊂本文拟通过查阅国内外文献,系统总结Rh2的免疫调节作用㊂研究表明Rh2既可调节肿瘤微环境中T 细胞㊁巨噬细胞㊁NK 细胞等免疫细胞功能及多种细胞因子分泌,又能抑制LPS 诱导的炎症反应,并对阿尔茨海默症㊁过敏性皮炎㊁哮喘等炎症相关免疫性疾病有潜在的治疗作用㊂总之,本文主要综述了Rh2在调节肿瘤免疫及治疗炎症相关免疫性疾病等方面的作用,以期为后续深入地研究和开发利用Rh2提供参考㊂[关键词] 人参皂苷Rh2;免疫调节;肿瘤免疫;抗炎Advances in immunomodulatory effects of ginsenoside Rh2HUANG Rong⁃Rong ,QIAN Ying ,XIANG Ming .Department of Tongji Medical College ,Huazhong University of Science and Technology ,Wuhan 430030,China[Abstract ] Ginsenoside Rh2is a tetracyclic triterpenoid saponin monomer,which is one of the main active ingredients in gin⁃seng.More and more studies have reported Rh2has significant immunomodulatory activity.It can not only regulate the immune function of T cells,macrophages,NK cells and cytokines in the tumor microenvironment,but also inhibit the LPS⁃induced inflammatory response.At the same time,Rh2has potential therapeutic effects on inflammation⁃related immune diseases such as Alzheimer′s disease,atopic dermatitis and asthma.This article mainly reviews the role of Rh2in tumor immunity regulation and treatment of inflammation⁃related immune diseases,in order to provide a reference for further research and development of Rh2.[Key words ] Ginsenoside Rh2;Immune regulation;Tumor immunity;Anti⁃inflammation 人参皂苷Rh2是一种四环三萜类皂苷单体,按结构分类属于二醇型人参皂苷(Protopanaxadiol,PPD),是人参中的稀有皂苷[1]㊂Rh2最早发现于红参中,后来亦在西洋参㊁三七等多种中药中分离得到[2],目前Rh2的获取方法有提取分离法㊁酸处理转化法和生物转化法[3,4],这些技术为Rh2的工业生产奠定了基础㊂药理学研究表明Rh2对免疫系统㊁中枢神经系统㊁内分泌系统㊁心血管系统等均有调节作用,具有抗肿瘤㊁抗过敏㊁抗抑郁㊁抗衰老及改善心肌缺血等功效[5,6]㊂由于免疫系统在许多人类疾病的发生发展及转归中扮演重要角色,因此Rh2的免疫调节活性研究及其在防治免疫性疾病中的应用价值引起人们的关注㊂在抗肿瘤方面,Rh2不但可以通过促进肿瘤细胞凋亡㊁阻滞肿瘤细胞周期等机制抑制多种肿瘤的发展[7,8],还可以增强机体抗肿瘤免疫应答㊁改善化疗药的免疫抑制作用[9]㊂Rh2还有显著的抗炎作用,可以抑制细菌内毒素(Lipopolysaccharide,LPS)诱导的炎症反应,并对阿尔兹海默症㊁过敏性哮喘㊁过敏性皮炎等具有潜在治疗作用[10,11]㊂本文就Rh2在免疫调节方面的作用作如下综述㊂1 Rh2对肿瘤免疫的调节作用目前Rh2肿瘤免疫调节作用的研究主要集中于对肿瘤微环境中免疫细胞功能及细胞因子分泌的影响,表现为促进T 淋巴细胞增殖,诱导肿瘤周围M2型巨噬细胞向M1型分化,增强NK 细胞㊁CD8+T 细胞对肿瘤细胞的杀伤活性,调节肿瘤微环境中的细胞因子分泌等㊂1.1 Rh2增强肿瘤环境中效应性T 细胞活性 免疫反应是机体对抗肿瘤的基本途径,效应性T 淋巴细胞是免疫反应中具有抗肿瘤作用的最主要的效应细胞之一,分为CD4+辅助性T 细胞和CD8+细胞毒性T 细胞㊂CD4+辅助性T 细胞通过促进B 细胞活化㊁激活NK 细胞等杀伤肿瘤细胞,CD8+细胞毒性T细胞(Cytotoxic T lymphocytes,CTL)通过分泌能介导肿瘤细胞溶解或凋亡的穿孔素/颗粒酶㊁TNF⁃α㊁IFN⁃γ等直接或间接发挥抗肿瘤作用[12,13]㊂研究发现Rh2可以促进黑色素瘤小鼠肿瘤组织中CD4+T和CD8+T淋巴细胞浸润,增加肿瘤周围T细胞数量;同时该研究的非放射性细胞毒性实验发现与模型组小鼠相比,Rh2处理组小鼠T细胞具有较高的杀伤活性,提示Rh2提高肿瘤周围T细胞数量的同时还能增强T细胞活性[14]㊂Rh2及其主要代谢产物R⁃PHQ和S⁃PHQ上调环磷酰胺诱导的免疫功能低下小鼠的免疫应答:Rh2阻止荷瘤小鼠免疫器官萎缩,促进ConA刺激的脾细胞增殖,恢复CD4+/CD8+T比例,并抑制CD4+CD25+T细胞水平[15]㊂临床研究表明Rg3可以上调鼻咽癌放疗患者的CD4+T/CD8+T细胞比例,Rh2是Rg3体内降解的主要活性产物,这提示Rh2也可能增加鼻咽癌患者的CD4+T㊁CD8+T细胞[16]㊂另外,Rh2的硫酸化修饰产物Rh2⁃B1激活CD8+T细胞株CTLL⁃2中p38MAPK和ERK依赖的信号通路并抑制p56Lck 和STAT5蛋白表达,从而促进CTL⁃2细胞增殖和IFN⁃γ的分泌,增强抗肿瘤免疫应答[17]㊂1.2 Rh2调节肿瘤相关巨噬细胞表型及活性 巨噬细胞是非特异性免疫防御的重要成员,具有吞噬㊁递呈抗原,调控局部组织微环境等多种功能,按作用及所处环境不同可分为M1型巨噬细胞㊁M2型巨噬细胞㊁肿瘤相关巨噬细胞(Tumor⁃associated macroph⁃ages,TAMs)等[18,19]㊂TAMs存在于肿瘤组织中,在肿瘤微环境下TAMs向M2型极化促进肿瘤的发展与转移,M1型巨噬细胞可通过分泌活性氧和氮中间体来杀死肿瘤细胞,同时分泌TNF⁃α和IL⁃1β招募CTL来攻击肿瘤细胞[20],研究表明逆转肿瘤组织TAMs向M1极化,有助于抑制肿瘤生长[21]㊂Li等[22]报道,Rh2通过调节TAMs与非小细胞肺癌(Non⁃small cell lung cancer,NSCLC)之间的相互作用阻止肿瘤迁移和侵袭,用Rh2处理TAMs与NSCLC共培养的细胞系A549㊁H129,发现Rh2减少M2型巨噬细胞标记物CD206分子和血管内皮生长因子VEGF,增加M1型巨噬细胞标记物CD16/32分子,同时减少NSCLC中基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)MMP2和MMP9㊂除了Rh2外,另有研究报道参芪扶正注射液也有促进TAMs 向M1型极化的作用[23]㊂Rh2还可以增强环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠的巨噬细胞吞噬能力,H22荷瘤小鼠巨噬细胞吞噬能力和碳清除率测试结果显示,与环磷酰胺组比较,Rh2及其代谢物R⁃PHQ和S⁃PHQ预处理组增强腹膜巨噬细胞的吞噬功能和碳清除指数[15]㊂1.3 Rh2增强肿瘤周围NK细胞毒性 NK细胞是一种非特异性免疫细胞,其抗肿瘤方式包括直接杀伤肿瘤细胞和介导T细胞杀伤肿瘤:一方面,NK细胞识别靶细胞后释放颗粒酶B和穿孔素,穿孔素在肿瘤细胞膜上形成 孔道”使水㊁电解质和颗粒酶B 进入肿瘤细胞,从而直接诱导肿瘤细胞凋亡;另一方面,激活的NK细胞促进DC成熟,诱导Th1细胞极化并提高细胞毒性T细胞的杀伤活性,从而介导特异性抗肿瘤免疫[24,25]㊂文献报道人参总皂苷能提高肝脏肿瘤组织中浸润NK1.1+细胞数量,上调NK 细胞穿孔素㊁颗粒酶B释放,从而增强对肿瘤的杀伤作用[26]㊂H22荷瘤小鼠的NK细胞活性处于严重低下状态,而人参皂苷Rh2干预处理明显增强NK细胞杀伤活性[27]㊂从健康女性的外周血中分离出NK细胞,用二醇型人参皂苷PPD处理,发现NK 细胞群(NKG2A)的受体NKp30㊁NKp46增加,IFN⁃γ产生增加,IL⁃10表达降低[28]㊂1.4 Rh2调节肿瘤微环境中细胞因子分泌 肿瘤微环境中的细胞因子极为复杂,按功能不同分为两大类:一类是促炎症细胞因子,包括IL⁃2㊁IL⁃7㊁IL⁃12㊁IFN⁃γ㊁TNF⁃α等;另一类是抑炎症因子,包括IL⁃10㊁IL⁃13和TGF⁃β等[29]㊂促炎症细胞因子由T细胞㊁M1型巨噬细胞㊁NK细胞等免疫细胞产生,其中IL⁃2㊁IFN⁃γ㊁TNF⁃α在抑制肿瘤生长过程中起着重要作用:IFN⁃γ主要由活化T细胞产生,能激活巨噬细胞,诱导TNF⁃α的表达从而杀伤肿瘤细胞[30]; TNF⁃α由巨噬细胞㊁肿瘤浸润的CD8+T细胞和NK 细胞产生,促进肿瘤凋亡[31]㊂抑炎症因子由Treg㊁M2型巨噬细胞㊁髓系抑制性细胞(Myeloid⁃derived suppressor cell,MDSC)等免疫抑制细胞和肿瘤细胞产生,具有抑制免疫和促进肿瘤生长的作用:例如IL⁃10㊁IL⁃6㊁TGF⁃β抑制DC成熟,抑制效应性T细胞及NK细胞活化,同时诱导MDSCs增殖,造成肿瘤细胞免疫逃逸[32]㊂有研究报道Rh2有效抑制人白血病细胞HL⁃60和多种肿瘤细胞如K562㊁A549和MCF7的生长增殖,微阵列分析发现Rh2明显上调HL⁃60的TNF⁃α表达,抗TNF⁃α抗体减弱了Rh2诱导的细胞凋亡,提示Rh2通过TNF⁃α信号传导途径诱导细胞凋亡[33]㊂Wang等[34]报道Rh2上调结肠癌小鼠血清中IL⁃6㊁IL⁃18㊁TNF⁃α的分泌水平,缓解肿瘤相关的免疫抑制现象,延长结肠癌小鼠的生存期㊂Han 等[35]报道20(S)⁃Rh2通过抑制JAK2/STAT3通路和MMP⁃1㊁MMP⁃2和MMP⁃9的表达而抑制结肠癌细胞侵袭,IL⁃6刺激HCT116细胞显著增加JAK2的酪氨酸磷酸化,20(S)⁃Rh2处理则抑制这种磷酸化,表明Rh2能抑制炎症环境下的肿瘤生长[35]㊂2 Rh2治疗炎症相关免疫性疾病炎症是机体自身的防御反应,适度炎症有利于机体抵御感染㊁异物入侵㊁清除损伤组织等,但过度炎症则会导致组织损伤和多种疾病的发生,即造成炎症相关免疫性疾病,例如变态反应㊁阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease,AD)等,异常严重时甚至导致器官衰竭㊂研究发现Rh2具有抗炎作用,对AD㊁变态反应等炎症相关免疫性疾病有治疗作用㊂2.1 Rh2抑制细菌内毒素诱导炎症反应 巨噬细胞既是机体重要的固有免疫细胞,又是介导炎症反应的主要细胞之一㊂LPS通过巨噬细胞表面TLR4受体激活细胞进而促进炎症介质释放,引起巨噬细胞中iNOS㊁COX⁃2的高表达和NF⁃κB信号通路的活化,炎症蛋白和PGE2过量产生,促炎症细胞因子NO㊁TNF⁃α㊁IL⁃6㊁IL⁃1β等大量分泌[36,37],进一步激活其他免疫细胞并释放相应的细胞因子,这些免疫细胞及炎性因子过度堆积造成组织炎症及免疫疾病的发生㊂而抑炎因子IL⁃10和TGF⁃β能够抑制炎症细胞因子的产生,降低LPS造成的炎症反应和组织损伤㊂据报道富含人参皂苷Rh2的人参根部水提物可以抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞释放活性氧(ROS)[38],推测Rh2对细菌内毒素引起的炎症反应具有抑制作用㊂而另外几项研究报道证实了上述的推测,其中Bi等[39]报道增加水溶性基团修饰后的Rh2⁃B2显著抑制RAW264.7巨噬细胞TNF⁃α㊁IL⁃6㊁IL⁃1β的释放,同时增加IL⁃10的产生,其作用机制是Rh2⁃B2显著抑制p38MAPK和c⁃Jun N末端激酶的磷酸化以及NF⁃κB入核,通过阻断丝裂原活化蛋白激酶和NF⁃κB信号通路抑制由LPS诱导的巨噬细胞炎症[40]㊂除此之外,Rh2能够抑制LPS 刺激的RAW264.7巨噬细胞中PGE2㊁ROS和原基质金属蛋白酶⁃9(pro⁃MMP⁃9)的产生,以及抑制人HaCat角化细胞ROS水平和MMP⁃9㊁MMP⁃2活性,抑制角质形成细胞中TNF⁃α诱导的MMP⁃9明胶酶活性[41]㊂由于LPS诱导的炎症反应参与感染性或部分自身免疫性疾病(例如炎症性肠病)的病理进程,因此Rh2的抗炎功效提示其可能在防治该类疾病上具有一定的作用㊂2.2 Rh2对AD的治疗作用 AD是一种中枢神经系统退行性疾病,特征性病理改变为细胞外β淀粉样蛋白沉积㊁细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结以及小神经胶质细胞活化造成神经元损伤[42]㊂Aβ纤维能够诱发神经小胶质细胞介导的慢性炎症反应,激活的神经小胶质细胞释放毒性产物,包括前炎性因子㊁氧自由基㊁蛋白激酶㊁化学趋化因子和兴奋性毒素等,损伤周围神经元,从而引起神经元凋亡,突触丢失,进而发生神经退行性改变[43,44]㊂AD患者脑内老年斑周围大量活化的小神经胶质细胞和星形胶质细胞中核转录因子NF⁃κB增高,引起多种炎性相关基因的转录,促使炎症细胞因子TNF⁃α㊁IL⁃6㊁IL⁃1β和NO等产生[45];同时,环氧合酶COX1/2也参与了小神经细胞活化和PGs合成,对神经细胞造成炎性损伤[46]㊂总之,AD成因众多,免疫系统进行性衰竭和慢性炎症是重要的诱因及病理变化㊂Qiu等[47]通过原代神经细胞和Tg2576转基因小鼠体内实验证明Rh2能调节淀粉样前体蛋白APP内吞作用,减少脑内Aβ积聚,改善Tg2576转基因小鼠的学习和记忆功能㊂Kumar等[48]报道Rh2可抑制LPS引起的炎症反应及小胶质细胞神经毒性,显著增加小胶质细胞中TGF⁃β的表达,降低NO㊁TNF⁃α㊁IL⁃6㊁IL⁃1β㊁COX⁃2和iNOS的生成,有效地抑制小胶质细胞的活化和促炎细胞因子的产生,改善神经变性㊂Hou等[49]报道Rh2能显著降低三甲基锡(Trimethyltin,TMT)诱导的小鼠癫痫发作频率,同时Rh2处理能减少TMT诱导的星形胶质细胞死亡及炎症细胞因子IL⁃1α/β㊁IL⁃6㊁TNF⁃α㊁MCP⁃1的活化,保护少突胶质细胞并减少氧化应激和神经炎症,其作用机制是选择性上调PI3K/AKT通路和抑制ERK活化㊂2.3 Rh2对变态反应性疾病的治疗作用 变态反应是机体受到抗原刺激引起组织损伤或功能紊乱的病理性免疫反应,常发生于呼吸道㊁皮肤㊁消化道等部位,引发哮喘㊁过敏性皮炎㊁过敏性鼻炎㊁湿疹等疾病㊂过敏性哮喘是一种慢性炎症疾病,发病机制是过敏原与它们的互补免疫球蛋白IgE结合,激活IgE受体肥大细胞和嗜碱性粒细胞,致使Th1/Th2型细胞失衡,Th2细胞分化增加,炎症细胞因子IL⁃4㊁IL⁃5㊁IL⁃10㊁IL⁃13等产生增多[50,51],进一步导致肺内嗜酸性粒细胞㊁嗜中性粒细胞浸润[52],在该过程中NF⁃κB参与Th2细胞㊁嗜酸性粒细胞㊁嗜中性粒细胞及巨噬细胞的炎症反应[53,54]㊂过敏性皮炎是由过敏源引起的皮肤炎症,发病过程与过敏性哮喘类似,该过程有NF⁃κB/STAT6信号通路的参与[55,56]㊂在过敏性哮喘小鼠模型中,Rh2减轻气道炎症反应,降低总卵清蛋白特异性IgE水平以及肺组织和肺泡灌洗液中IL⁃4㊁IL⁃5㊁IL⁃13蛋白水平,增加IFN⁃γ蛋白水平,其分子机制是阻止小鼠肺组织IκB⁃α的磷酸化降解和NF⁃κBp65易位入核,抑制MAPKp38磷酸化,从而抑制炎症,缓解哮喘[57,58]㊂有报道Rh2抑制过敏性炎症:在小鼠接触性皮炎模型中,Rh2有效抑制耳肿胀,降低小鼠耳朵组织中COX⁃2㊁IL⁃1β㊁IL⁃4㊁TNF⁃α和IFN⁃γ的mRNA表达水平,表现出抗炎和治疗过敏性皮炎的活性[59]㊂此外,Rh2可治疗LPS诱导的动物急性肺损伤,通过阻断iNOS㊁COX⁃2㊁IκB⁃α㊁ERK㊁JNK㊁p38MAPK㊁Raf⁃1和MEK蛋白的磷酸化,降低促炎介质NO㊁TNF⁃α㊁IL⁃1β的产生,发挥抗炎作用[60]㊂人参皂苷Rg3也可治疗小鼠急性肺损伤,显著抑制小鼠体内促炎细胞因子TNF⁃α㊁IL⁃1β和IL⁃6水平,同时防止抗炎细胞因子IL⁃10和TGF⁃β的减少,降低肺部炎症[61]㊂3摇总结与展望目前研究表明人参皂苷Rh2具有调节肿瘤免疫及治疗炎症相关免疫性疾病的活性或潜能㊂值得注意的是,Rh2在不同疾病背景中对免疫系统的调节作用不尽相同:在肿瘤微环境导致的免疫抑制情况下,Rh2提高CD4+T㊁CD8+T细胞比例,通过p38 MAPK通路激活CTL细胞并使其INF⁃γ产生量增加,Rh2作用于VEGF分子促进M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化,产生TNF⁃α㊁INF⁃γ㊁IL⁃6等正向免疫因子,提高机体免疫应答;然而在炎症㊁AD㊁变态反应等免疫亢进情况下,Rh2通过COX1/2㊁NF⁃κB㊁p38MAPK/JNK和PI3K/AKT等信号通路抑制NO㊁TNF⁃α㊁IFN⁃γ㊁IL⁃6㊁IL⁃1β等炎症因子水平,同时增加抗炎因子IL⁃10和TGF⁃β的产生,抑制机体免疫亢进㊂关于Rh2在肿瘤免疫和炎症相关免疫性疾病中对免疫细胞及细胞因子调节情况不同的疑问,根据现有资料推测这可能与不同疾病背景下Rh2对不同免疫细胞群具有选择性调节作用有关,具体原因有待探讨㊂Rh2的免疫调节功能虽然得到了大量体内外实验数据的支持,但是其作用靶点及具体机制仍未得到完全阐释:一方面Rh2调节肿瘤免疫的分子机制(如调节巨噬细胞极化)有待进一步深入研究;另一方面Rh2具有的抗炎作用,提示其可能对感染性㊁慢性炎症性疾病(如2型糖尿病)及急性肺损伤等炎症相关免疫性疾病有防治作用,疗效尚需验证㊂此外,目前Rh2增强肿瘤免疫的药效学研究主要处于动物实验阶段,临床研究有待加强,以拓展其临床转化应用㊂参考文献:[1] Zhuang Y,Yang G,Chen X,et al.Biosynthesis of plant⁃derivedginsenoside Rh2in yeast via repurposing a key promiscuous microbial enzyme[J].Metab Eng,2017,42:25⁃32. 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人参皂苷Rh2的人类内靶点鉴定及抗肿瘤分子机制研究人参皂苷Rh2的人类内靶点鉴定及抗肿瘤分子机制研究(20S)G-Rh2是人参加工成红参过程中产生的次级皂苷,具有出色的抗肿瘤活性。
研究表明,(20S)G-Rh2可诱导人白血病细胞、人宫颈癌细胞、人卵巢癌细胞、人肺癌细胞、人肝癌细胞和人乳腺癌细胞在内的多种肿瘤细胞的细胞凋亡,并且(20S)G-Rh2同时启动线粒体途径和和膜死亡受体途径高效杀死癌细胞。
(20S)G-Rh2还可通过抑制JNK、Akt、MAPK和β-catenin信号通路诱导肿瘤细胞周期G1期阻滞,抑制肿瘤细胞的生长。
在乳腺癌细胞中,(20S)G-Rh2可以抑制microRNA介导的多重药物抵抗。
在人多形型恶性胶质瘤细胞中,(20S)G-Rh2通过下调血管内皮生长因子A,抑制EGFR/PI3k/Akt/mTor信号通路,降低肿瘤细胞的侵袭转移能力。
动物水平研究表明,(20S)G-Rh2同样抑制多种种植瘤在小鼠中的生长。
本文旨在通过对(20S)G-Rh2相互作用蛋白质的研究,揭示(20S)G-Rh2的细胞内靶点,并最终阐述(20S)G-Rh2抗肿瘤作用的分子机制。
为探索与(20S)G-Rh2相互作用的蛋白质,我们分别使用(20S)G-Rh2-PEGA树脂和(20R)G-Rh2-PEGA树脂对人肝癌细胞HepG2的全细胞裂解液进行了pull-down分析,通过液相色谱串联质谱分析获得了381个蛋白质。
通过比较上述蛋白质在(20S)G-Rh2-PEGA树脂和(20R)G-Rh2-PEGA树脂的相对丰度,我们获得了113个与(20S)G-Rh2具有较强结合能力的蛋白质。
通过检索上述蛋白质在肝细胞癌中的相对表达水平,我们确定了13个在肝癌细胞中高表达的蛋白质。
结合(20S)G-Rh2相互作用蛋白质组的GO分析,最终选择Annexin A2进行深入的功能研究。
Annexin A2蛋白质是重要的多功能蛋白质,在细胞增殖、细胞迁移、细胞粘附等过程中发挥重要作用。
人参皂甙Rh2对人脑恶性胶质瘤SHG-44细胞抗肿瘤作用的蛋白质组学分析洪新雨;崔佳乐;李文臣;陈勃;罗毅男【摘要】目的:利用蛋白质组学研究技术分离、鉴定人脑恶性胶质瘤SHG-44细胞经人参皂甙Rh2(G-Rh2)作用后差异表达蛋白,探讨G-Rh2抗胶质瘤作用机制.方法:提取32 μmol·L~(-1) G-Rh2处理72 h后的SHG-44细胞及空白对照组细胞总蛋白;通过双向凝胶电泳分离蛋白质,选取2D图谱中差异表达≥1.5倍且P<0.05的蛋白质斑点,使用基质辅助激光解析离子飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)进行肽指纹图谱(PMF)鉴定.结果:与空白对照组比较,SHG-44细胞经G-Rh2作用后,双向电泳发现了20个差异蛋白质点,其中16个蛋白质点表达下调.4蛋白质点上调.质谱分析了前5个差异显著的下调蛋白质点,分别为丝切蛋白1(cofilin 1)、磷酸甘油酸激酶(phosphoglycerate kinase,PGK)、过氧化物氧化还原酶1(peroxiredoxin 1,Prx 1)、热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)和增殖细胞核抗原(proliferation cell nuclear antigen,PCNA).结论:差异表达的蛋白质可能参与了G-Rh2对人脑恶性胶质瘤的抗肿瘤作用.【期刊名称】《吉林大学学报(医学版)》【年(卷),期】2009(035)006【总页数】4页(P1036-1039)【关键词】人参皂甙;神经胶质瘤;蛋白质组学【作者】洪新雨;崔佳乐;李文臣;陈勃;罗毅男【作者单位】吉林大学第一医院神经外科,吉林,长春,130021;吉林大学基础医学院组织学与胚胎学教研室,吉林,长春,130021;吉林大学第一医院神经外科,吉林,长春,130021;吉林大学第一医院神经外科,吉林,长春,130021;吉林大学第一医院神经外科,吉林,长春,130021【正文语种】中文【中图分类】R285.5;R739.41脑胶质瘤是神经外科最常见的严重威胁生命的恶性肿瘤,呈浸润性生长,手术难以彻底切除,术后常需要辅以放射治疗和化学治疗,易复发,预后差。
人参的抗癌作用及其机制研究进展高文芹1,贾力2,赵余庆1*1. 沈阳药科大学,辽宁沈阳 1000162. 美国国家癌症研究所,马里兰州罗克维尔 20852,美国摘 要:总结人参抗癌作用的研究,并就其作用机制进行简述和讨论。
人参可以做为一种辅助药品或免疫增强剂用于化疗后的癌症患者,提高机体免疫力,增加食欲和增强身体素质。
尽管人参皂苷(尤其是Rh2、Rg3、化合物K和25-OCH3-PPD)可以通过各种途径杀伤多种肿瘤细胞,但是其临床效果却有待检验。
关键词:人参;抗癌;作用机制;人参皂苷;免疫增强剂中图分类号:R979.1 文献标志码:A 文章编号:1674 - 6376 (2011) 01 - 0053 - 06Advance in study on antitumor effect of Panax ginseng and its active mechanismGAO Wen-qin1, JIA Li2, ZHAO Yu-qing11. Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110006, China;2. National Cancer Institute, Rockville MD 20852, USAAbstract: This paper concerns the observation and experimental investigation of antitumor effect of Ginseng Radix et Rhezoma. Its mechanism of action are narrated and critically discussed. Ginseng Radix et Rhezoma is used as an adjuvant or immunotherapeutic agent to enhance immune activity, appetite, and life quality of cancer patients during their chemotherapy and radiation. Although the apoptotic effect of ginsenosides, especially Rh2, Rg3, compound K, and 25-OCH3-PPD on various tumor cells has been shown via different pathways, their clinical effectiveness remains to be tested.Key words:Panax ginseng C. A. Mey.; antitumor effect; mechanism of action; ginsenosides; immunotherapeutic agent人参Panax ginseng C. A. Mey在最畅销中草药的名单上占据着显著位置,作为一种能够增强人体对物理、化学、生理压力的抵抗能力及全面提升人体元气的药物,人参的使用已经有数百年历史。