仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)

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3、多晶型的特性与表征
3.2 表征
• 单晶X-射线衍射 – 对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。 – 若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单 晶X-射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。
• 粉末X-射线衍射 – 是常用的研究和区分不同晶型的有效方法 – 该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量 之间的定量关系后，粉末X-射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。
于一些原因（包括提高生物利用度）可能会选择亚稳态。 药物稳定性还受到其他很多因素的影响，包括处方、生产
工艺和包装，所以药物制剂的稳定性而非原料药多晶型稳定 性才应该是药品质量评价最关心的问题。
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6、多晶型与仿制药的一致性
即仿制药的活性成分必须与原研药的活性成分相同。 如果符合相同的鉴别标准，即认为仿制药中的原料药和原研药的是相
生影响的可能性较小； 低渗透性药物 —当多晶型表观溶解度足够高，并且相比胃排空速度药物溶解迅速，
多晶型不同的溶解度不大会影响药物的BA/BE。 高溶解性药物 一旦证实仿制药和标准药品（RLD）具有体内生物等效性，体外溶出 试验可用于评价仿制药的批质量。
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5、多晶型对原料药和制剂的影响
仿制药晶型研究技术指导 原则的要求与说明
2019-05-15
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Hale Waihona Puke Baidu
Contents
1. 指导原则的出发点 2. 多晶型的概念 3. 多晶型的特性与表征 4. 影响多晶型的因素
5. 多晶型的影响 6. 与仿制药的一致性 7. 对多晶型的考虑 8. CDE审评建议
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6、多晶型与仿制药的一致性
FDA 已经批准的仿制药中具有与 RLD 不同晶型的药物物质（如华法林纳， 法莫替丁和雷尼替丁），以及仿制药中所用的药物物质的溶剂化形式或水 合物形式与对应的RLD 不同（例如盐酸特拉唑嗪，氨苄西林和头孢羟氨苄）。
多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异：法莫替丁是一种 高效组胺 H2 受体拮抗剂，由于工艺条件不同，药物有 A、B两种晶型，A型 稳定，熔点略高于 B型，溶解度和溶出速率较 B型小。
晶溶剂中Ⅱ型和一水合物晶型可相互转化，在氯仿中结晶和高温熔融 可得到 I型结晶。 研磨的影响
研磨粉碎使药物颗粒变小，表面能量变化，将多晶型晶体状态变为 无定型状态。另外研磨时间长短、研磨物形状等对晶型转变也会产生 影响。
研究研磨对加巴喷丁4 种晶型影响时发现，晶型Ⅰ先脱水再慢慢转变 成晶型Ⅱ; 晶型Ⅱ先转变成晶型Ⅲ，最后转变成晶型Ⅳ; 晶型Ⅲ和Ⅳ转 变都是先转变成晶型Ⅱ，再到晶型Ⅲ，最后变成晶型Ⅳ。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。
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4、影响多晶型的转变因素
温湿度的影响 在药物生产、运输、贮存过程中会有不同的温度湿度。 通过热重分析和 X 射线衍射及其原位高温装置对米诺膦酸分析，发现存在 一水、半水和无水结晶结构， 一水米诺膦酸在加热过程中会分步失去结晶水后 转变为无水米诺膦酸。 采用重结晶方法制备盐酸贝那普利两种晶型 A 和 B，从 DSC和XRD结果看B 晶型热处理后会转变成 A 晶型。 添加物的影响 HB-β-CyD 在晶型转变中能稳定和隔离亚稳态中间体，有利于形成新晶型。 在甘露醇喷雾干燥体系中加入溶解霉素，能得到亚稳态晶型甘露醇。 pH 值变化也能影响新晶型形成，通过调节 pH 值得变化，得到替安乃亭三种 晶型，一种是氨基羧酸形态，另一种是两性离子形态，还有一种无定形态。
在上述情况下，给药物制剂中的多 晶型制定质量标准通常被认为对于 确保药物性能是不重要的。只有非 常罕见的情况，我们建议为药物制 剂中的晶型建立质量标准。
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8、CDE审评对多晶型的建议
全新药物 为了解药物的理化性质和药代动力学性质，一般要求进行有限的
晶型方面的研究。 1、研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 2、比较各晶型间的有关理化性质的差异：
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5、多晶型对原料药和制剂的影响
（1）对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 — 不同的多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。 —吸收仅受溶出速度限制，不同晶型之间表观溶解度的
较大差异很可能影响BA/BE； 高渗透性药物 —吸收仅受肠渗透性影响，不同晶型间表观溶解度的差异对BA/BE发
障、压片使用的压力等。 • 假如对工艺过程中晶型转化情况进行了充分研究，工艺重现性得到了
充分验证，制剂的生物利用度和生物等效性(BA/BE)也得到了证实， 则工艺过程中的晶型转化是可以接受的。
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5、多晶型对原料药和制剂的影响
（3）对稳定性的影响 在研发时，通常选择一个原料药最稳定热动力学形态，由
A． 评价建立多晶型质量标准的 重要性
当所有多晶型具有相同的表观 溶解度或者高溶解性，多晶型对 生物利用度/生物等效性不太可 能有显著影响。
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7、仿制药申请中对多晶型的考虑
B． 原料药多晶型质量标准的建立 当已知原料药至少有一个多晶型
具有低溶解性时，如果药典中收载 了相关的和适当的多晶型质量标准， 仿制药申请的申请者可以采用这些 标准作为原料药多晶型的标准。否 则，建议为原料药多晶型建立一个 新的标准。
可是两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度比较无显著性差异。 原因可能是法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速 溶出，成为溶液状态，晶体差别的影响已经消失，因此法莫替丁的 A、B两 种晶型对生物利用度没有显著影响
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7、仿制药申请中对多晶型的考虑
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3、多晶型的特性与表征
3.1 特性
熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、 蒸气压和密度。 •原料与制剂的生产工艺过程 •制剂的稳定性、溶解度和生物利用度 形貌(如针状、片状、柱状等) • 在物理化学性质方面产生差异，对后续处理过程有一定的影响(如 不同形貌的晶体具有不同的流动性和过滤性能等)。
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
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1、指导原则的出发点
旨在协助原料药存在着多晶型时的ANDA，为企业就最常见 的多晶型问题提供帮助。 一个原料药可能存在很多的多晶型，建议申请者仅考虑在 原料药生产、药物制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏 过程中可能会形成的多晶型。
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8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 2、被仿制药为非晶型选择性药物，但有多晶型的研究报道
此类药物为上市的并无晶型的选择性，即未确定其晶型，但有多晶型研究 的文献报道的仿制药。 ①原则上认为，在与上市品制备工艺文献等充分比较的基础上，只要能证明所 提供样品的晶型的一致性，可不进行有关晶型方面的研究和质量标准的控制。 ②若研究文献报道了不同晶型间的理化性质、生物药剂学性质有较大的差异， 虽然被仿制品种无晶型的确定性，仍建议进行一定条件下的晶型研究，并说明 晶型的选择性。 3、无任何晶型报道和晶型选择性的药物
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，进而影响原料药及
制剂的制备。 – 吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等 • 多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的工艺。 – 对于采用直接压片工艺的片剂，主药的固态性质可能是影响制
剂制备工艺的关键因素，特别是当主药占片重比例较大时； – 对于采用湿法制粒工艺的片剂，主药的固态性质通常被制粒过
对于无任何晶型报道和晶型选择性的药物，一般不考虑“晶型”问题。但对于 难溶性的药物，建议注意此问题，应能证明并保证药物晶型的一致性。
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抓住问题关键
• 一种药物可能存在许多种晶型，但某些晶型可能不易形成或得到， 只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成
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多晶型/多晶态 （ Polymorphic forms/ polymorphs ）
一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象 。 又称同质多象或同质异象 。 1798年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳酸钙， 方解石属于三方晶系，是在较低温度下形成的，文石属于正交 晶系，是在较高温度下形成的；是最早发现的多晶型现象。 1912 年 M.von劳厄发现X射线衍射后，就可以从晶体结构的角 度认识多晶型现象。
• 其他方法 – 包括显微观察、热分析(差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等)、光谱法 (红外光谱、拉曼光谱、固相磁共振)等，均有助于进一步研究多晶型现象。
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4、影响多晶型的转变因素
溶剂的影响 采用不同溶剂结晶可能使药物晶型发生转变。 在氟康唑多晶型及其相互转化研究中发现，在不同温度、湿度和结
同的。要求每个仿制药申请的申请者证明药物制剂足够稳定，并且和原研 药生物等效。
虽然多晶型会影响药物稳定性和生物等效性，但是这些特性还与处方、 生产工艺以及原料药和辅料其他物理化学特性（例如：粒度，吸湿性）有 关。使用一个多晶型与原研药不同的原料药不一定会妨碍仿制药申请的申 请者开发出生物等效并且稳定的仿制药，仿制药中的原料药不需要与原研 药中原料药的多晶型相同。
程所掩饰，故对制剂制备工艺影响较小。 • 关于多晶型现象对制备工艺的影响，需要考虑的重点是如何保证
药品质量的一致性。
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5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
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7、仿制药申请中对多晶型的考虑
C． 评价建立药物制剂中多晶型质量 标准的重要性
通常，如果使用热动力学最稳定的 晶型或者与已批准的同一剂型使用 相同结构的晶型，不需要为药物制 剂中的晶型制定质量标准。
对药物制剂进行检测（例如：溶出 度检测）通常可以对多晶型比率改 变提供足够的控制。