仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)

仿制药晶型研究的技术指导原则英文Technical Guidance Principles for the Study of Generic Drug Polymorphs1. Comprehensive Literature Review:Conduct a thorough review of existing literature on the polymorphic forms of the reference drug substance. Identify the different polymorphs reported and their characterization methods, including X-ray diffraction, thermal analysis, and spectroscopic techniques.2. Sample Preparation:Ensure that the sample preparation technique maintains the integrity and purity of the reference drug substance. Use appropriate methods such as crystallization, recrystallization, or solvent evaporation to obtain the desired polymorphs for characterization.3. Controlled Crystallization Conditions:Conduct crystallization experiments under controlled conditions to promote the formation of specific polymorphs. Factors such as temperature, solvent selection, cooling rate, and agitation should be considered and optimized to achieve reproducible results.4. Polymorph Characterization:Employ a combination of analytical techniques to characterize the obtained polymorphs. X-ray diffraction is essential to confirm the crystalline nature and determine the crystal structure. Use thermal analysis techniques such as differential scanning calorimetry and thermogravimetric analysis to investigate thermal behavior. Complement these techniques with spectroscopic tools like infrared spectroscopy and solid-state nuclear magnetic resonance to confirm structural differences.5. Physical Property Comparison:Compare the physical properties (e.g., melting point, solubility, density) of the newly formed polymorphs with those of the reference drug substance. Any significant differences may indicate a new polymorphic form.6. Stability Studies:Conduct stability studies to evaluate the stability of the polymorphs under different environmental conditions, including temperature, humidity, and light exposure. Monitor changes in physical properties and assess any potential degradation or transformation.7. Bioavailability Studies:Perform bioavailability studies to determine if the newly formedpolymorphs exhibit similar or improved bioavailability compared to the reference drug substance. In vitro dissolution testing and in vivo pharmacokinetic studies can provide valuable insights into the drug's performance.8. Regulatory Compliance:Ensure that the research and development of generic drug polymorphs adhere to applicable regulatory guidelines, such as those set by the Food and Drug Administration (FDA) or European Medicines Agency (EMA). Demonstrate the equivalence or superiority of the polymorphs through rigorous scientific evidence.9. Documentation and Reporting:Maintain detailed records of all experimental procedures, data, and observations. Prepare comprehensive reports that summarize the research findings and provide sufficient evidence to support the conclusions drawn.10. Intellectual Property Considerations:Respect existing patents and intellectual property rights when conducting research on generic drug polymorphs. Ensure compliance with applicable legal requirements and consider seeking legal advicewhen necessary.Note: It is important to consult specific guidelines and requirements from regulatory authorities or professional organizations when conducting research on generic drug polymorphs.。

同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。

如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。

晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。

3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。

4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。

注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。

批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。

2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。

共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。

3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。

质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。

对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。

cde 仿制药研究技术指导原则仿制药是指在原研药品专利保护期届满后，其他企业通过对原研药品的仿制研究，生产出与原研药品相同或相似的药品。

仿制药研究技术指导原则是为了规范仿制药的研究开发工作，保证仿制药的质量、安全性和有效性，保障患者的用药权益，同时促进我国仿制药产业的健康发展而制定的指导方针。

仿制药研究技术指导原则主要包括以下几个方面：一、遵循法律法规和伦理原则。

仿制药研究应当遵循国家药品监管法律法规的要求，严格符合药品生产的伦理规范，确保研究过程中的合法合规。

二、充分理解原研药品的特性和研究材料。

在进行仿制药研究之前，要对原研药品的药物特性、药理学特点、质量控制标准等进行全面了解，并获取原研药品的样品和相关研究资料。

三、确保研究的严谨性和可靠性。

在仿制药研究过程中，要严格按照临床试验指导原则，进行药理学、药代动力学、安全性和有效性评价等研究，确保数据的准确性和可靠性。

四、制定科学合理的研究方案。

仿制药研究应当制定科学合理的研究方案，包括样品采集、实验设计、数据分析等内容，确保研究工作的顺利进行和结果的科学可信。

五、重视技术创新和知识产权保护。

在仿制药研究过程中，要重视技术创新，尊重原研药品的知识产权，并严格遵守相关法律法规，保护自己的研究成果和知识产权。

六、注重与国际接轨和学术交流。

仿制药研究要注重与国际接轨，积极参与国际学术交流和合作研究，吸收国际先进技术和经验，不断提高自身的研究水平和能力。

以上是仿制药研究技术指导原则的主要内容，通过遵循这些原则，可以有效规范和引导我国仿制药研究工作，推动仿制药产业的持续健康发展。

同时，也可以提高仿制药的质量和安全性，保障患者的用药权益，最终促进我国医药产业整体水平的提升。

仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。

该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。

具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。

实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。

在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。

1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。

2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。

3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。

仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。

该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。

具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。

实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。

在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。

1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。

2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。

3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。

仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。

该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。

具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。

实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。

在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。

1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。

2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。

3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。

仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。

晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。

首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。

在中国药典中，以上检测项目各有归属。

红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。

在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。

1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。

USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。

对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。

仿制药晶型研究的思考一、晶型研究的重要性在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

二、多晶型药物的定义及分类同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。

该类药物一般可分为以下几种情况：1、新化学实体的药物：应进行药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究。

2、已有文献报道存在多晶型的药物：应明确药物晶型的类型和纯度。

对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。

对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。

三、晶型的测定方法药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射（XRPD）、红外吸收光谱、热分析、熔点、光学显微镜法等。

1、粉末X-衍射（XRPD）：该项测试是判断化合物（药物）晶型的首选方法。

X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。

X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。

每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。

该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。

9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用 优势药物晶型物质状态 作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性㊁安全性与质量可控性㊂当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性㊁安全性与药品质量时,应对固体制剂㊁半固体㊁悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性㊁定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性㊂由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体㊁半固体㊁悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致㊂当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性㊁安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂㊁半固体制剂㊁混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制㊂药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性㊁安全性与质量可控㊂优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳㊁安全㊁稳定性高等,且适合药品开发的晶型㊂1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数㊁分子对称性㊁分析排列规律㊁分子作用力㊁分子构象㊁结晶水或结晶溶剂等)组成㊂当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象㊂通常,难溶性药物易存在多晶型现象㊂固体物质是由分子堆积而成㊂由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态㊁玻璃体)㊂晶态物质中分子间堆积呈有序性㊁对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性㊂晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)㊂优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用㊂2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品㊂常用化学方法主要包括:重结晶法㊁快速溶剂去除法㊁沉淀法㊁种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法㊁晶格物理破坏法㊁物理转晶法等㊂晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法㊂各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型㊁组成㊁配比等)㊁浓度㊁成核速率㊁生长速率㊁温度㊁湿度㊁光度㊁压力㊁粒度等㊂鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件㊂3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态㊁亚稳定态㊁不稳定态三种状态,晶型物质亦如此㊂化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度㊁湿度㊁光照㊁压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象㊂由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究㊂研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒㊁成型㊁干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等㊂通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择㊁药物制剂处方㊁制备工艺过程控制㊁药品贮存条件等提供科学依据㊂稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性㊂根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温㊁高湿㊁光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象㊂4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法㊁已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征㊂故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据㊂5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法㊂当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究㊂以溶解度或溶出度㊁溶解速率或溶出速率作为评价指标㊂原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较㊂6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法㊂(1)晶型种类鉴别 定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法,㊃833㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则可通过供试品的成分组成(化合物,结晶水或溶剂)㊁晶胞参数(a,b,c,α,β,γ,V)㊁分子对称性(晶系,空间群)㊁分子键和方式(氢键,盐键,配位键)㊁分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别㊂方法适用于晶态晶型物质的鉴别㊂相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型鉴别的方法,适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别㊂利用相对方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对,属相对晶型鉴别方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂方法1粉末X射线衍射法(P X R D)晶态物质呈锐峰,无定型态物质呈弥散峰㊂晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量㊁位置(2θ或d)㊁强度(相对或绝对)㊁各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于晶态与晶态㊁晶态与无定型态㊁无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别㊂若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同㊁二者2θ值衍射峰位置误差范围在ʃ0.2ʎ内㊁相同位置衍射峰的相对峰强度误差在ʃ5%内,衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致㊂方法2红外光谱法(I R)利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化,引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别,对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法,制样时应注意避免研磨㊁压片可能造成的转晶现象㊂方法3拉曼光谱法(R M)利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法4差示扫描量热法(D S C)利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量㊁位置㊁形状㊁吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法5热重法(T G)利用供试品不同晶型物质特有的质量 失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法6毛细管熔点法(M P)利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程㊁透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别㊂熔距可反映晶型纯度,熔距小于1ʎC时表明供试品的晶型纯度较高㊂制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象㊂方法7光学显微法(L M)当供试品不同晶型具有不同的固体外形特质时,可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法8偏光显微法(P M)供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,进行晶型物质状态的鉴别㊂不同晶型判断当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型变为另外一种晶型㊁或混晶物质种类或比例发生改变㊂(2)晶型含量分析 定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百分数表示晶型含量㊂晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分析㊂晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法㊂定量分析方法有单晶X射线衍射法(S X R D)㊁粉末X射线衍射法(P X R D)㊁差示扫描量热法(D S C)㊁红外光谱法(I R)等㊂方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合‘药品质量标准分析方法验证指导原则“的准确度㊁重复性㊁专属性㊁定量限㊁线性㊁范围㊁耐用性等内容㊂鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的1~3个参数作为定量或限量分析的特征性参量㊂晶型分析方法方法1单晶X射线衍射法(S X R D)定量分析方法,获得原料药100%晶型纯品数据㊂S X R D分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果㊂S X R D法可以揭示供试品晶型成因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据㊂采用S X R D分析数据,通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据,作为晶型物质标准图谱㊂方法2粉末X射线衍射法(P X R D)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂P X R D是表征供试品对X射线的衍射效应,即衍射峰位置(d或2θ值)与衍射强度关系的图谱㊂晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个衍射峰位置用d (Å)或2θ(ʎ)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示,其绝对强度值等于每秒的计数点C P S单位,相对强度值等于(其他峰绝对值ː最强峰绝对值)ˑ100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化㊂(a)晶型原料药分析:为实现对原料药晶型物质的定量㊃933㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则控制目的,需要①选取能够反映原料药晶型物质含量变化的1~3个特征衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量(或晶型质量)呈线性关系;②建立混晶原料药样品标准曲线:通过配制两种或多种晶型比例的混晶样品,建立混晶样品中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,可以实现对原料药的混晶晶型种类和比例的含量测定;③为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,以实现对不同时间点供试品的晶型成分含量测定㊂(b)制剂中晶型原料药分析:为实现对制剂中晶型原料药的定量控制目的,①需要固体制剂㊁晶型原料药㊁空白片;②选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的1~3个衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系;③建立制剂中原料药晶型含量标准曲线:利用空白片与晶型原料药配制成不同比例的混合样品,建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,利用标准曲线可实现对固体制剂中原料药的晶型含量测定目的;④为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定㊂(c)方法说明①定量方法需要借助S X R D数据通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据作为晶型物质标准或使用晶型标准品获得标准图谱作为晶型物质标准㊂②实验用样品需经前处理步骤,有机供试品应过100目筛,无机供试品过200目筛;定量检测时应精密称定实验用样品量㊂③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内㊂④应使用外标标准物质A l2O3对仪器及数据进行校正㊂方法3差示扫描量热法(D S C)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用D S C定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值,且晶型样品质量与吸热量呈正比关系㊂(a)晶型原料药分析:精密称量不同质量晶型样品,建立质量与热量的热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定样品晶型纯度㊂(b)混晶原料药分析:当不同晶型含量与热焓呈正比关系,采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品,建立晶型含量与热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定混晶样品中的晶型含量㊂(c)方法说明:①仅适用于晶型原料药定量分析㊂②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品,建立标准曲线时线性范围较宽;熔融吸热峰值相差小的混晶样品,建立标准曲线时线性范围较窄㊂③有时D S C法仅能作为限量检测方法㊂方法4红外光谱(I R)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用I R法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析,常用的方法为相对峰强度法㊂晶型特征峰选取原则:①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰㊂②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰㊂③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系㊂对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品,制样时应避免压片法㊂(a)晶型原料药分析:采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置b1与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析㊂(b)制剂中晶型原料药成分分析:采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置b1与空白辅料的特征吸收峰位置b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析㊂备注:其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性定量分析㊂㊃043㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则。

指导原则编号:【】化学药仿制药研究技术指导原则二OO七年月目录一、前言 (2)二、仿制药研究的基本原则 (2)（一）安全、有效和质量可控原则 (2)（二）等同性原则 (3)（三）仿品种而不是仿标准原则 (5)三、质量控制研究 (6)（一）原料药制备工艺研究 (7)（二）结构确证研究 (9)（三）制剂处方筛选及工艺研究 (10)（四）质量研究与质量标准 (12)（五）稳定性研究 (16)四、安全性、有效性研究 (19)（一）口服给药制剂 (20)（二）注射给药制剂 (23)（三）局部给药制剂 (24)五、参考文献 (26)六、化学药仿制药研究技术指导原则起草说明 (28)七、著者 (33)一、前言根据《药品注册管理办法》，仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。

我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则涵盖了仿制药研究的一般性技术要求。

本指导原则在此基础上，结合我国仿制药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了仿制药研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在仿制药研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制仿制药时能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则。

本指导原则适用于仿制药申请中的化学药品。

在仿制药研发和评价中，建议参考本指导原则，对具体问题作具体分析，以保证研究的系统性、科学性。

二、仿制药研究的基本原则（一）安全、有效和质量可控原则无论新药还是仿制药，对其安全性、有效性和质量可控性的要求是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。

而仿制药的研究有别于新药之处在于可以利用已上市药品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工作。

如果研制的仿制药与被仿制药的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证仿制药与被仿制药质量一致、生物等效，则仿制药可以桥接被仿制药的安全性、有效性以及质量控制信息。

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则摘要：药品晶型是指药品分子的结晶形式，晶型研究对于掌握药品的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面至关重要。

本文主要探讨了药品晶型的研究方法以及晶型质量控制的指导原则，并提出了晶型质量控制的重要性。

关键词：药品晶型；晶型研究；晶型质量控制；指导原则引言药品晶型是药物分子结晶的特定形态，对于药物的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面有着重要影响。

因此，研究药品晶型并进行晶型质量控制对于药品的研发和生产具有重要的意义。

一、药品晶型研究方法1.1X射线衍射（XRD）XRD是一种常用的晶型分析方法，通过测定药品样品的X射线衍射图谱，可以得到药品晶型的特征峰。

通过比对特征峰的位置和强度，可以确定药品的晶型。

XRD可以在非破坏性的情况下进行晶型分析，对于高温下晶型转变的研究也有一定的优势。

1.2热分析法热分析法包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）等。

DSC 可以通过测量样品在不同温度下的热容变化，得到药品晶型的热学性质，如熔点和热分解温度等。

TGA则可以测量药品样品在加热过程中的质量变化，通过分析质量变化曲线可以得到药品的热分解参数。

1.3显微镜观察显微镜观察是一种直观的晶型检测方法。

可以通过光学显微镜或电子显微镜观察样品的形貌和结晶特征，从而确定晶型。

显微镜观察可以直接观察晶型的形态，对于不同晶型的识别有一定的便利性。

2.1合理选择晶型在药物研发的早期阶段，应该进行多晶型筛选和优选实验，选择合适的晶型作为产品的稳定性和生物利用度的指标。

合理的晶型选择可以确保产品的质量和疗效。

2.2控制晶型转变晶型转变是晶型质量控制中一个关键的方面。

不同晶型的转变可能会导致药物的物化性质的改变，甚至导致药物失效。

因此，需要通过合适的技术手段和条件控制晶型的转变，确保产品的一致性和稳定性。

2.3开展晶型稳定性研究晶型的稳定性是晶型质量控制的重要依据。

应该开展晶型的稳定性研究，包括湿热稳定性、光稳定性和氧化稳定性等。

仿制药研发指导原则仿制药研发指导原则一、引言仿制药是指在原创药获得专利保护期满后，依据原创药的临床数据和药物信息进行研发和生产的药物。

仿制药的研发对于保障人民群众的用药需求、降低药品费用、提高医疗服务质量具有重要意义。

本文旨在提供仿制药研发的指导原则，以促进我国仿制药的发展与创新。

二、明确研发目标1. 确定研发药物的治疗需求：通过市场调研和医疗需求分析，确定所要仿制的药物是否满足临床和患者的实际需求。

2. 确定技术难点：根据对原创药的分析和评估，明确仿制药的技术难点，针对性地进行研发。

三、合理选择研发策略1. 选择合适的同类原料药：根据仿制药的特点和研发需求，综合考虑原料药的市场供应、质量可控性、生产工艺等因素，选择合适的同类原料药。

2. 选择合适的研发路径：根据原创药的特点和临床数据，选择适宜的仿制药的研发路径，包括等效仿制、修饰型仿制、新剂型研究等。

3. 制定合理的研发时间表：根据仿制药的研发目标和技术难点，合理评估研发时间，确保研发工作的高效进行。

四、加强数据采集和分析1. 收集原创药的临床数据：充分了解原创药的临床数据，包括药理学、药代动力学、药效学等，为仿制药的研发提供基础数据支持。

2. 分析原创药的药物信息：对原创药的成分、药效、剂型等信息进行全面系统的分析，为仿制药的优化改进提供思路和方向。

3. 评估仿制药的等效性：通过临床试验和生物等效性研究等手段，评估仿制药与原创药的等效性，确保仿制药在有效性和安全性方面与原创药相一致。

五、加强质量管理和审核1. 严格遵守药品生产质量管理规范：确保仿制药的生产过程严格按照相关质量管理规范进行，确保药物质量的可控性和稳定性。

2. 建立完善的审核制度：建立严格的仿制药审核制度，包括研发计划审核、临床试验审核、生产工艺审核等环节，确保研发过程的合规性和可追溯性。

六、加强知识产权保护1. 注意对原创药的专利情况进行评估：在研发之初，对原创药的专利情况进行全面评估，避免研发过程中侵犯他人的知识产权。

化学药仿制药研究技术指导原则随着医药科学的发展，越来越多的原创药品进入市场，为了降低药价，提高患者的用药可及性，以及推动医药产业的创新能力，仿制药的研发逐渐成为众多药企的重要策略之一、化学药是仿制药的一类，其仿制药研究技术指导原则主要包括以下几个方面。

一、确保质量一致性在进行化学药仿制药研究时，首先要确保仿制药和原创药在质量上具有一致性，即在药物的质量指标、活性成分、制剂特性、稳定性等方面与原创药相似或接近。

为了达到这一目标，研究人员在仿制药研究过程中应遵循以下原则：1.选择合适的原料和工艺：原料的选择对仿制药的质量至关重要，应选择与原创药相同或相似的原料，并合理确定工艺流程，确保药物的纯度和活性。

2.控制制剂特性：仿制药的制剂特性与原创药相似，包括剂型、药物的溶解度、稳定性、释放速度等，这些因素对药物的治疗效果和安全性具有重要影响。

3.确保稳定性：仿制药的稳定性是其质量一致性的重要组成部分，研究过程中应进行稳定性评价，确保药物在储存和使用过程中的稳定性，延长其有效期。

二、加强质量控制仿制药的质量控制是保证其质量一致性的关键，为了确保质量控制的有效性和可靠性，化学药仿制药研究应遵循以下原则：1.建立有效的质量控制方法：包括药物成分分析方法、质量评价方法和污染物检测方法等，确保仿制药的质量符合相关标准。

2.制定严格的质量控制标准：根据仿制药和原创药的质量特性，制定和完善相应的质量控制标准，明确各项指标的要求和范围。

3.加强质量控制过程的监督和管理：通过建立标准操作规范、推行质量管理体系、加强质量控制人员的培训和管理等措施，保证质量控制过程的有效性和可靠性。

三、加强技术创新为了提高仿制药的研发水平和降低生产成本，化学药仿制药研究应加强技术创新，包括以下几个方面的原则：1.合理选择仿制药的研究策略：针对不同药物的特性和市场需求，制定合理的仿制药研究策略，包括仿制药的合成路线优化、新工艺的开发等。

2.推行绿色合成技术：采用绿色化学合成技术，减少废物产生，优化反应条件，提高药物合成的效率和产率。

化学仿制药晶型研究技术指导原则(征求意见
稿)
化学仿制药晶型研究技术指导原则是医药行业的重要技术标准，
对于保障仿制药品的质量和疗效具有重要意义。

下面，我将分步骤为
大家阐述这一技术指导原则。

第一步，指导原则的起草背景和目的。

指导原则是由国家药监局
牵头起草，目的是为了促进化学仿制药研究和生产的标准化和规范化，进一步提高仿制药的质量和疗效水平。

第二步，指导原则的主要内容和要求。

对于化学仿制药晶型研究，指导原则要求从晶型检测、晶型鉴定、晶型稳定性、晶型转化等方面
对仿制药晶型进行研究，建立相应的技术规范。

第三步，指导原则的意义和作用。

化学仿制药晶型研究是化学药
品制剂质量控制的重要环节之一，可以保障药品的疗效，并降低药品
的不良反应和副作用，从而保障患者的健康和安全。

第四步，指导原则的社会影响和发展趋势。

随着仿制药质量和疗
效的逐步提高，越来越多的患者将选择使用仿制药，这对于减轻患者
用药负担和提高医疗服务水平具有重要意义。

同时，化学仿制药晶型
研究技术也将不断拓展和更新，提高仿制药品的质量和疗效水平，为
人类健康事业做出更大的贡献。

综上所述，化学仿制药晶型研究技术指导原则是医药行业的重要
技术标准，对于促进化学仿制药研究和生产的标准化和规范化具有重
要作用，将继续引领医药行业的发展方向。

仿制药晶型研究的技术指导原则随着仿制药市场的快速发展，药物晶型研究变得日益重要。

药物晶型在药物研发中扮演着至关重要的角色，对药物的物化性质、稳定性、溶解度和生物利用度等都有重要影响。

因此，遵循一些技术指导原则对于成功进行仿制药晶型研究非常重要。

1.确定研究目标：在开始研究之前，需要明确目标，确定想要获得的晶型类型，如多晶、单晶、同质或多型。

明确目标将有助于指导后续的研究方向和方法选择。

2.使用合适的实验技术：根据研究目标选择合适的实验技术。

目前，常用的晶型分析技术包括X射线衍射、热差示扫描量热法、核磁共振、红外光谱等。

根据具体情况选择合适的技术，以获得准确、可靠的结果。

3.优化实验条件：对于成功获得或稳定晶型的实验条件进行优化是非常重要的。

优化条件可以包括溶剂种类和浓度、温度、搅拌速度等。

通过合理优化条件，可以提高晶型研究的效率和成功率。

4.合理选择晶体生长方法：晶体生长是获得晶型的关键步骤。

根据药物的物理化学特性选择合适的晶体生长方法，如溶剂结晶、蒸发结晶、凝胶法等。

同时，在晶体生长的过程中，要注意控制结晶过程，以获得所需的晶型。

5.考虑晶型转变的可能性：在进行晶型研究时，应意识到药物晶型转变的可能性。

晶型转变是指晶体从一种晶型转变到另一种晶型的现象，常常伴随着结构和性质的改变。

在研究过程中要密切关注可能的晶型转变，并及时采取相应的措施，如使用稳定剂、调整实验条件等。

6.合理解释研究结果：在获得实验结果后，要对结果进行合理解释。

对于研究药物晶型的含义和可能的影响进行分析，为后续的研究和开发提供依据。

在进行仿制药晶型研究时，需要遵循上述技术指导原则，以保证研究结果的准确性和可靠性。

同时，还应在实践中不断积累经验，不断改进研究方法和技术，以推动仿制药晶型研究的进一步发展。

化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行) 全国药典委员会
化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)
一、前言
仿制药晶型的鉴定，是判断仿制药品是否与原研药品相完全一致的重要性评价方法。

晶型鉴定是一个综合的研究，涉及许多科学学科。

有效分析仿制药晶型，需要化学计量学，理论计算化学，物性测定，物理化学，结构化学，计算机科学等领域的综合应用。

所以，正确、准确的晶型鉴定，既受到技术要求，又受到设备、实验室和分析技术等条件的制约。

为了适应国内外制药业对仿制药晶型鉴定的日益增多的需求，全国药典委员会编制了本《化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)》（以下简称本原则），作为我国化学仿制药品晶型研究技术指导方针，为仿制药晶型鉴定准备尽可能完善的技术和设备条件。

二、目的
本原则旨在提供一个系统的技术指导，协助从事仿制药晶型研究的科研机构和企业建立仿制药晶型研究室，以满足国家相关法律、法规和标准的要求，按照业界公认的质量标准，使仿制药晶型研究能达到良好结果。

- 1 -。

化学仿制药晶型研究技术指导原则摘要：化学仿制药晶型研究是一项重要的技术工作，具有严密的操作规范和技术指导原则。

本文基于文献调研和实验实践，总结了化学仿制药晶型研究中的技术指导原则，包括样品的选择、实验条件的控制、仪器设备的选择等方面，旨在提供有益的指导和参考。

引言化学仿制药的晶型研究是制药工业中的一项重要技术，晶型的选择对药物的疗效、稳定性和品质都具有重要影响。

由于晶型的结构和物理性质可能会对药物的药代动力学、毒性等产生显著影响，因此，准确地确定药物的晶型对于研发过程中的药物稳定性和性能评估具有重要意义。

本文将结合化学仿制药晶型研究的实践经验，总结出以下的技术指导原则。

一、样品的选择样品的选择是化学仿制药晶型研究的起点。

为了确定合适的晶型研究对象，需要从多个角度全面了解样品的信息，包括其药代动力学特性、结构特点、已知晶型信息等。

同时，应注意样品的纯度和含水量，以确保研究结果的准确性和可靠性。

二、实验条件的控制实验条件的控制对于化学仿制药晶型研究至关重要。

首先，应注意温度和湿度的控制，以免发生晶型相转变或晶型不稳定的情况。

其次，应合理选择溶剂和溶剂浓度，以及搅拌速度等条件，以实现晶体的有效溶解和晶型的稳定。

此外，实验过程中还应注意对空气和光线的防护，以免受到氧化或光敏性的影响。

三、仪器设备的选择在化学仿制药晶型研究过程中，合适的仪器设备对于提高实验效率和准确性具有重要作用。

例如，X射线粉末衍射仪可以用于分析样品的晶体结构，热差示扫描仪可以用于测量晶体的热稳定性，气相色谱仪可以用于分析晶体的残留有机溶剂等。

合理选择并正确操作仪器设备可以提高实验结果的可靠性和准确性。

四、数据分析与解释化学仿制药晶型研究需要对实验数据进行准确分析和正确解释。

在数据分析的过程中，应注意消除实验误差和系统误差对结果的影响，并采用合适的统计方法进行数据处理。

同时，应结合已有的文献和理论知识对结果进行解释，以得出合理的结论。

结论化学仿制药晶型研究技术指导原则是保证实验结果准确性和可靠性的基础。

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性与药品质量产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、悬浮剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制, 药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时, 晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等, 且适合药品开发的晶型。

1 . 药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态, 由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等) 组成。

当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism) 或称同质异晶现象。

通常,难溶性药物易存在多晶型现象。

固体物质是由分子堆积而成。

由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体) 和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。

晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性; 非晶态物质中分子间堆积呈无序性。

晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序) 和无定型态物质状态(分子无序) 。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种, 故可选择一种晶型作为药用晶型物质, 亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

2 . 晶型样品的制备采用化学或物理方法, 通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。

常用化学方法主要包括: 重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等; 常用物理方法主要包括: 熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。

晶型样品制备方法可以采用直接方法或者间接方法。

各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括溶剂（类型、组成、配比等) 、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。

鉴于每种药物的化学结构不同, 故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同, 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。

仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。

该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。

具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。

实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。

在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。

1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。

2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。

3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。