重酒石酸去甲肾上腺素得杂质检验研究方法
C8H11NO3、C4H6O6
本品为(R)4(2 氨基1 羟基乙基 )1,2苯二酚重酒石酸盐一水合物。
按无水物计算,含C8H11NO3、C4H6O6不得少于99、0%。
【1、性状】
1、1重酒石酸去甲肾上腺素为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦。遇光或遇空气易变质。(本品分子结构中具有邻苯二酚结构,露置空气中或遇光、热易氧化,色泽变深,故因注意贮藏条件。)
1、2溶解度易溶于水,微溶于乙醇,难溶于乙醚、氯仿。(去甲肾上腺素含有酚羟基,氨基等亲水基团,极性偏大;其在酸性条件下较稳定,故一般与重酒石酸形成得形式;)
1、3熔点熔点为100~106℃,熔融时同时分解,并显浑浊。(可以用熔点,熔程鉴别化合物,但本品熔融时同时分解,故用热分析法分析鉴别较适宜)
1、4比旋度取本品精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg得溶液,比旋度为10、0°至1
2、0°(左旋去肾上腺素得活性就是右旋去甲肾上腺素得27倍,药用常用左旋体,根据比选度得测量也可作为其鉴别得方法之一) 【2、鉴别】
重酒石酸去甲肾上腺素属于儿茶酚胺类药物,根据其根结构与性质,可采取如下方法进行鉴别试验。
2、1 与三氯化铁反应
2、1、1原理
重酒石酸去甲肾上腺素分子结构中具有邻苯二酚,其酚羟基极易被Fe3+氧化而现色;碱性条件氧化加剧,加入碳酸氢钠试液后产物颜色加深。
2、1、2方法
取本品约10mg,加水1ml溶解后,加三氯化铁试液1滴,振摇,即显翠绿色:再缓缓加碳酸氢钠试液,即显蓝色,最后变成红色。
2、1、3方法学考察
专属性:应不受可能共存得物质干扰,其她结构相似得物质均应呈负反应(本法专属性差)
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化
不大
2、2 氧化反应
2、2、1原理
本品结构中具有酚羟基,易被碘氧化而呈色。加硫代硫酸钠过剩得碘被还原。
2、2、2方法
取本品约1mg,加酒石酸氢钾得饱与溶液10ml溶解后,加碘试液1ml,放置5分钟后,加硫代硫酸钠试液2ml,溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。
2、2、3方法学考察
专属性:应不受可能共存得物质干扰,其她结构相似得物质均应呈负反应。(本法专属性差)
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大
2、3紫外分光光度法(UV)
2、3、1原理
比较重酒石酸去甲肾上腺素在最大吸收波长与最小吸收波长处吸光度得比值。
2、3、2方法
对照品比色法:分别制备标准对照品与样品溶液,进行紫外分光光度测定,对比对照品与样品分别在最大与最小吸收波长处吸光度得比值。
2、3、3方法学考察
专属性:考察其她可能共存得物质在去甲肾上腺素最大与最小吸收波长处得吸收行为,不应有干扰。(本法专属性较好)
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大
2、4红外分光光度法(IR)
2、4、1原理
化合物分子通过分子转动与振动能级得跃迁吸收红外光而形成红外吸收光谱,通过比较标准对照品德红外谱图来进行鉴别分析。
2、4、2方法
与标准对照品图谱进行对比,观察其吸收峰,应一致。
2、4、3方法学考察
专属性:其她可能共存得物质得红外吸收图谱应不对其造成干扰。(本法专属性好)
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大
2、5 HPLC法
2、5、1原理
HPLC法以一定得流动相将样品输入色谱柱,根据各组分得不同极性而实现分离,再进入检测器进行检测。
2、5、2方法
与对照品图谱进行对比,供试品峰得保留时间应与对照品峰一致。(本法专属性较好)
2、5、3方法学考察
专属性:考察其她可能共存得物质与主成分得分离度,应大于1、5。
耐用性:不同厂牌、不同批号同类型得色谱柱,柱温,流动相组分、pH值,流速等因素发生微小变动后,考察理论塔板数,分离度,拖尾因子等能否通过系统适用性实验,保留时间就是否一致。
2、6 TLC法
2、6、1原理
利用对照品及样品溶液在薄层板上得展开行为对比,根据其比移值与分离效能进行鉴别。
2、6、2方法
选用同浓度得对照品与供试品溶液在同一波层上点板,观察斑点得大小、位置、颜色就是否一致
2、6、3方法学考察
专属性:其她可能共存得物质应与主斑点能良好分离。(本法专属性较好) 耐用性:不同批号同类型得薄层板,流动相组分、温度等因素发生微小变动后,考察分离度等能否通过系统适用性实验,比移值就是否一致。
2、7 鉴别方法得最终确定
在众多得鉴别方法中,本文仅简单阐述了以上几种。与三氯化铁显色反应以及氧化反应操作简便,耗时短,但存在专属性差得缺点;UV法与TLC法操作简便,准确度较高,专属性较显色反应与氧化反应好;IR法与HPLC法具有特征性强,专属性好得优点。
在综合考虑各种方法之后,最终选用与三氯化铁试液得显色反应,IR与HPLC 法进行重酒石酸去甲肾上腺素得鉴别试验,通过这三种原理不同得方法,可以对重酒石酸去甲肾上腺素得鉴别试验达到良好得效果。
【3、检查】
3、1 溶液得澄清度与颜色
依据:去甲肾上腺素极易氧化变质,可能产生沉淀,颜色改变,故应对其进行澄清度与颜色检查
方法:目测其液体制剂应澄清无色,其原料药用适宜得溶剂溶解后,应澄清无色。专属性:由于目测,本法专属性低
检测限:人视觉可以判断得限度
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大
3、2 酮体
依据:药物在生产中均由其酮体氢化还原制得,若氢化不完全,易引入酮体杂质。酮体在310nm处有最大吸收
方法:取本品,加水制成每1ml中含2、0mg得溶液,照紫外可见分光光度法,在310nm得波长处测定,吸光度不得超过0、05。
专属性:其她可能共存得物质与去甲肾上腺素在310nm处没有吸收,本法专属性较好。
检测限:不同仪器不同方法有不同检测限。
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大
3、3 水分
依据:利用碘将二氧化硫氧化为三氧化硫时,需要一定得水分参与反应,根据消耗碘得量来测定水分得含量。
方法:取供试品适量,加入无水甲醇,不断搅拌下,用费休氏试液滴定至终点。另取无水甲醇同量,按同法进行空白试验。水分应为5、0%6、0%。
专属性:原料药中去甲肾上腺素易与水结合,其她可能共存得物质不含结合水,本法测定水分含量专属性较高。
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大
3、4炽灼残渣
依据:有机药物经炭化后,高温炽灼,能产生非挥发性得无机杂质得硫酸盐。
方法:取供试品适量,置已炽灼至恒重得坩锅中,精密称定,缓缓炽灼至完全炭化,放冷,加硫酸0、5～1ml使湿润,低温加热至硫酸蒸气除尽后,在700～800℃炽灼至恒重,不得过0、1%。
专属性:本法检测样品中得金属含量专属性较好
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大3、5 有关物质
取本品,加流动相A溶解并稀释制成每1 ml中约含5 mg得溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相A定量稀释制成每1 ml 中约含15 ug得溶液,作为对照溶液。
高效液相色谱法试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0、05%庚烷磺酸钠得溶液(用磷酸调节PH值至2、2)为流动相A;乙腈0、05%庚烷磺酸钠溶液(1:1)(用磷酸调节pH值至2、4)为流动相B,照下表进行梯度洗脱,检测波长为280 nm;流速为每分钟1、5 ml。
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
0 98 2
1 98 2
20 70 30
25 50 50
25、1 98 2
35 98 2
取本品10 mg,加0、1mol/L盐酸溶液5 ml使溶解,取1 ml,加30%过氧化氢溶液0、1 ml,摇匀,在紫外灯光(254 nm)下照射90分钟,加流动相A 9ml,摇匀,作为系统适用性试验溶液,取系统适用性试验溶液20 ul,注入液相色谱仪,主成分峰得保留时间约为11 分钟,主成分峰后应出现一个未知降解产物峰与去甲肾上腺酮峰,去甲肾上腺酮峰得相对保留时间约为1、3,理论板数按去甲肾上腺素峰计算不低于5000,主成分峰与相邻杂质峰之间得分离度应符合要求,取对照溶液各20 ul,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
供试品溶液得色谱图中如有与去甲肾上腺酮峰保留时间一致得色谱峰,其峰面积乘以0、3后不得大于对照溶液主峰面积得1/3(0、1%);其她单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积得1/3(0、1%);杂质总量不得过0、3%。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积1/6倍得峰可忽略不计。
专属性:其她可能共存得物质与去甲肾上腺素分离良好,本法专属性好。
检测限:一般以信噪比(S/N)=3:1时相应得浓度或注入仪器得量确定检测限
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大;不同厂牌、不同批号同类型得色谱柱,柱温,流动相组分、pH值,流速等因素发生微小变动后,考察理论塔板数,分离度,拖尾因子等能否通过系统适用性实验,保留时间就是否一致。
4、含量测定
4、1 非水溶液滴定法
4、1、1 原理
重酒石酸去甲肾上腺素分子结构中含有显弱碱性得N原子,可采用非水溶液滴定法测定其含量。
4、1、2方法
取供试品适量,精密称定,用冰醋酸溶解,加结晶紫试液,以高氯酸滴定液滴定至显蓝绿色,同法进行空白试验校正。以消耗高氯酸滴定液得体积与相应滴定
度计算供试品含量。实验条件控制:1、采用非水溶液滴定法进行含量测定时,如果测定药物碱性较弱,终点不够明显可加入醋酐,以提高其碱性,使终点突越明显。2、如果测定氢卤酸盐时,常常需要加入醋酸汞试液以消除氢卤酸得干扰。本品为重酒石酸盐,产生得重酒石酸不会对测定产生干扰。
4、1、3 方法学考察
专属性:应不受可能共存得物质干扰,并制备模拟样品,其她结构相似得物质均应呈负反应。
精密度:精密称取重酒石酸去甲肾上腺素供试品适量,配制成溶液,分别取样6次,进行滴定,考察结果得RSD值。
重现性:分别精密称取6份适量得重酒石酸去甲肾上腺素供试品,配制成6份溶液溶液,同法依次分别滴定,考察结果得RSD值。
稳定性:配制已知浓度得重酒石酸去甲肾上腺素供试品溶液,在室温下放置,于0,1,2,3,4,5,6 h分别滴定,计算含量,考察其RSD值。
耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大。4、2 高效液相色谱法
4、2、1色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0、14%庚烷磺酸钠溶液甲醇(65:35),用磷酸调节pH值至3、0±0、1,作为流动相;检测波长为280nm;流速:1ml/min;柱温:30℃;进样量:20μl。理论板数按重酒石酸去甲肾上腺素峰计算不低于3000。
4、2、2 方法
精密量取本品适量(约相当于重酒石酸去甲肾上腺素4mg),置25ml量瓶中,加醋酸溶液(1→25)稀释至刻度,摇匀,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取重酒石酸去甲肾上腺素对照品适量,精密称定,加醋酸溶液(1→25)制成每1ml 中含0、16mg得溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
4、2、3 方法学考察
专属性试验:取空白辅料溶液及重酒石酸去甲肾上腺素注射液得供试品溶液、对照品溶液各20μl,进样测定,空白辅料应不干扰重酒石酸去甲肾上腺素注射液得含量测定。
线性关系及范围:分别精密称取重酒石酸去甲肾上腺素适量,分别配成6种不同浓度得溶液,测定,记录色谱图。以重酒石酸去甲肾上腺素峰面积(X)对其质量浓度(Y,mg/ml)进行回归,得重酒石酸去甲肾上腺素得回归方程,从而得出线性关系与范围。
检测限得考察:按信噪比3:1测得重酒石酸去甲肾上腺素得最小检测限。
精密度试验:配制含量测定供试品溶液共 6 份,分别进样20μl,测定重酒石酸去甲肾上腺素注射液得标示量 RSD 值。
准确度试验:按处方量得 80%、100%、120%分别配制三种不同浓度得重酒石酸去甲肾上腺素溶液,依法测定,计算重酒石酸去甲肾上腺素得平均回收率及RSD值。耐用性:将样品试液放置一段时间后(样品稳定性),用本法测量结果变化不大;不同厂牌、不同批号同类型得色谱柱,柱温,流动相组分、pH值,流速等因素发生微小变动后,考察理论塔板数,分离度,拖尾因子等能否通过系统适用性实验,保留时间就是否一致。
4、3紫外分光光度法
4、3、1原理
基本原理在鉴别项中已述,利用其吸光度在一定浓度范围内与吸光度成正比,测定280nm处得吸光度,所得结果进行定量分析,再进一步确定其含量。
4、3、2方法
选用对照品比色法。
重酒石酸去甲肾上腺素对照品溶液得配制:精密称定重酒石酸去甲肾上腺素对照品适量,以去离子水配制成一定浓度得对照品溶液。
供试品溶液得配制:精密称定重酒石酸去甲肾上腺素试品适量,以去离子水配制成供试品溶液。
含量测定:分别测定对照品与供试品在280nm处得吸光度,利用朗博比尔定律计算供试品得含量。
4、3、3方法学考察
专属性:考察其她可能共存得物质在280nm处得吸收行为,不应有干扰。
线性范围:精密称取重酒石酸去甲肾上腺素对照品适量,配制成一定浓度得对照品储备液;精密量取该贮备液1、0,2、0,3、0,4、0,5、0ml,分别置于25ml容量瓶中,加水稀释至刻度,制成一系列不同浓度得标准液,分别测定在280nm处得吸光度,以吸光度对浓度进行线性回归,得回归方程。
精密度:精密称取重酒石酸去甲肾上腺素供试品适量,配制成溶液,在280nm处连续测定6次,考察结果得RSD值。
重现性:精密称取重酒石酸去甲肾上腺素供试品适量,配制成6份溶液溶液,在280nm处分别测定其吸光度,考察结果得RSD值。
准确度(回收率试验):配制已知浓度得重酒石酸去甲肾上腺素供试品溶液,分别加入高、中、低3种浓度得重酒石酸去甲肾上腺素对照品溶液,每种浓度各3份,置于10ml容量瓶中,加水稀释至刻度。分别取适量进行测定,连续测定3次,取平均值计算回收率。
稳定性试验:配制已知浓度得重酒石酸去甲肾上腺素供试品溶液,在室温下放置,于0,1,2,3,4,5,6 h分别测定在280nm波长处得吸收度,计算含量,考察其RSD 值。
4、4 含量测定方法得最终确定
根据药物得特点以及各种含量测定方法得特点,非水溶液滴定法对原料药得测定已有好得准确度与精密度,故决定最终选用非水溶液滴定法测定药物含量。
【药物名称】重酒石酸去甲肾上腺素Norepinephrine Bitartrate [国家基本药物] 【药物类别】抗休克药 【药物别名】正肾上腺素Noradrenaline,Levarterenol 【分子式成分】化学名称为：(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐—水合物。分子式： C 8H 11 NO 3 ·C 4 H 6 O 6 ·H 2 O。分子量：337.28。 【制剂规格】注射液：1ml:2mg、2ml:10mg。本品为无色或几乎无色的澄明液体；遇光和空气易变质。 【药理毒理】本品为肾上腺素受体激动药。是强烈的α受体激动药，同时也激动β受体。通过α受体激动，可引起血管极度收缩，使血压升高，冠状动脉血流增加；通过β受体的激动，使心肌收缩加强，心排出量增加。用量按每分钟0.4μg/kg时，β受体激动为主；用较大剂量时，以α受体激动为主。 【药动学】静脉给药后起效迅速，主要在肝内代谢，经肾排泄。 皮下注射后吸收差，且易发生局部组织坏死。临床上一般采用静脉滴注，静脉给药后起效迅速，停止滴注后作用时效维持1-2分钟，主要在肝内代谢成无活性的代谢产物。经肾排泄，仅微量以原形排泄。 【适应证】α受体激动剂。急性心肌梗死、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压，或椎管内阻滞时低血压及心跳骤停复苏后血压维持。亦可辅助用于血容量不足所致的休克或低血压。 【不良反应】静滴时间过长浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。亦可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤。逾量时可出现头痛及高血压、心率缓慢、呕吐甚至抽搐。其他有注射局部皮肤脱落、皮肤紫绀、皮疹、面部水肿、眩晕等。 【相互作用】不可与碱性溶液混合，也不能混入血浆或全血中滴注。与其他拟交感胺类同用时，心血管作用增强。与卤素类全麻药、洋地黄类同用，易致心律失常。 与全麻药如氯仿、环丙烷、氟烷等同用，可使心肌对拟交感胺类药反应更敏感，容易发生室性心律失常，不宜同用，必须同用时应减量给药。 1. 与β受体阻滞剂同用，各自的疗效降低，β受体阻滞后α受体作用突出，可发生高血压，心动过缓。 2. 与降压药同用可抵消或减弱降压药的作用，与甲基多巴同用还使本品加压作用增强。 3. 与洋地黄类同用，易致心律失常，需严密注意心电监测。 4. 与其他拟交感胺类同用，心血管作用增强。 5. 与麦角制剂如麦角胺、麦角新碱或缩宫素同用，促使血管收缩作用加强，引起严重高血压，心动过缓。 6. 与三环类抗抑郁药合用，由于抑制组织吸收本品或增强肾上腺素受体的敏感性，可加强本品的心血
休克的治疗——多巴胺和去甲肾上腺素如何选择 近期，《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心随机试验，多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较（Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock）。1679例休克患者随机分组，多巴胺(Dopamine，DA)组858例和去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)组821例。分别使用多巴胺20μg/（kg·min）或去甲肾上腺素0.19μg/（kg·min）作为恢复和维持血压的一线升压疗法。当使用20μg/(kg·min)剂量的多巴胺或0.19μg/(kg·min)剂量的去甲肾上腺素仍不能维持患者的血压时，则可增加开放标签的去甲肾上腺素、肾上腺素或加压素。主要转归是随机分组后28天的死亡率，次要终点包括不需要器官支持的天数和不良事件的发生率。结果显示，两组的基线特征相似。28天死亡率没有显著的组间差异(多巴胺组为52.5%，去甲肾上腺素组为48.5%，多巴胺组的比值比为1.17,95%可信区间为0.97～1.42,P=0.10)。然而，接受多巴胺治疗病人中的心律失常事件多于接受去甲肾上腺素治疗的病人[207起事件（24.1%）对102起事件（12.4%），P<0.001] ,多巴胺组和去甲肾上腺素组分别有52例和13例患者因严重心律失常而退出研究（P＜0.001）。亚组分析显示，与去甲肾上腺素相比，多巴胺与280例心源性休克病人中的28天死亡率增加相关，但在1044例感染性休克病人或263例低血容量性休克病人中无此相关性[卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）分析显示，心源性休克P=0.03，感染性休克P=0.19，低血容量性休克P=0.84]。结论，在使用多巴胺作为一线升压药物治疗的休克病人与接受去甲肾上腺素治疗的病人之间，尽管死亡率没有显著差异，但使用多巴胺与不良事件数较多相关。 研究者认为，多巴胺和去甲肾上腺素抗休克的总体死亡率无显著差异，但多巴胺导致更多不良反应，尤其是房颤。多巴胺作为一线抗休克药物的地位或因此动摇[1]（N Engl J Med，2010,362:779）。 文章一经刊出，引起了纷纷讨论，不仅是多巴胺与去甲肾上腺素在休克治疗中总体死亡率无差异及其多巴胺导致更多的不良反应，这一颠覆传统观念的重要研究结果。还有值得关注的“遗憾”，没有证
多巴胺和去甲肾上腺素之争 休克时血管活性药物应该如何选择呢？多巴胺还是去甲肾上腺素。 多巴胺的作用机理比较复杂，传统理论认为： 小剂量[3～5μg/（kg·min）]兴奋多巴胺受体，扩张肾血管，增加肾血流量，增加尿量；中等剂量[5～10 μg/（kg·min）]主要兴奋β受体，正性肌力作用使心肌的收缩力加强及增加了心排血量，并收缩外周血管，从而既能维持血压水平，又能改善心脏功能。大剂量多巴胺[>10 μg/（kg·min）]使用时，α1受体激动效应占主要地位，致体循环和内脏血管床动、静脉收缩，全身血管阻力增高，就会出现微循环障碍。因此治疗心源性休克，多巴胺剂量不宜超过10 μg/（kg·min）。 而事实上在休克状态下多巴胺没有扩张肾脏血管的作用，其观察到的增加的尿量的作用也是由于血压升高肾灌注增加的结果。这一点已经被越来越多的临床实验证明。 去甲肾上腺素具有肾上腺素α受体强烈激动作用，引起血管极度收缩，血压升高，冠状动脉血流增加；同时也激动β受体，使心肌收缩加强，心排血量增加。小剂量每分钟0.4μg/kg时，β受体激动为主；用较大剂量时，以a受体激动为主。一般采用静脉滴注（外渗易发生局部组织坏死），静脉给药后起效迅速，停止滴注后作用时效维持1～2分钟。 但人们一直认为去甲肾上腺素是一个强烈的α受体激动剂, 尽管它能迅速改善休克的血流动力学状态, 但由于其强大的缩血管效应, 仍然有可能减少内脏血流,导致灌注下降。即去甲肾上腺素缩血管升高血压的同时会增加血管阻力，减少组织灌注，影响肠系膜、肺脏和肾脏等重要脏器血供，使得其在临床的应用受到很大限制，尤其是许多临床医生对在休克期间应用去甲肾上腺素一直顾虑重重。 越来越多的研究表明，去甲肾上腺素并不会损害肾功能，甚至可以改善肾功能。大剂量去甲肾上腺素虽然可以诱发急性肾衰竭，但只有直接注入肾动脉才会出现，且诱导所需剂量是普通用量的2～3倍，而临床常规使用剂量的去甲肾上腺素静脉注射并无此作用。理论上，去甲肾上腺素作为强效血管收缩药，在升压的同时可增加血管阻力，减少组织灌注，然而，与正常循环状态下不同，在休克及感染性休克等血管扩张情况下，去甲肾上腺素可通过增加外周循环阻力升高血压，从而增加脏器血流。
去甲肾上腺素（缩写NE或NA ）是强烈的a受体激动药，对B1受体作用较弱，对3 2受体几无作用。通过a受体的激动作用，可引起小动脉和小静脉血管收缩，血管收缩的程度与血管上的a 受体有关，皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾血管，对冠状动脉作用不明显，这可能与心脏代谢产物增加，扩张冠脉对抗了本品的作用有关。通过31受体的激动，使心肌收缩加强，心率上升，但作用强度远比肾上腺素弱。a 受体激动所致的血管收缩的范围很广，以皮肤、黏膜血管、肾小球为最明显，其次为脑、肝、肠系膜、骨骼肌等，继心脏兴奋后心肌代谢产物腺苷增多，腺苷能促使冠状动脉扩张。a受体激动的心脏方面表现主要是心肌收缩力增强，心率加快，心排血量增高；整体情况下由于升压过高，可引起反射
性兴奋迷走神经，使心率减慢，心收缩率减弱，应用阿托品可防止这种心率减慢。由于血管强烈收缩，使外周阻力增高，故心输出量不变或下降。大剂量也能引起心率失常，但较少见。血压：外周血管收缩和心肌收缩力增加引起供血量增加，使收缩压及舒张压都升高，脉压略加大。其他：对其他平滑肌作用较弱，但可使孕妇子宫收缩频率增加，对机体代谢的影响也较弱，只有在大剂量时才出现血糖增高。由于很难通过血脑屏障，几无中枢作用。逾量或持久使用，可使毛细血管收缩，体液外漏而致血溶量减少。用于用于治疗急性心肌梗塞、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压；对血容量不足所致的休克或低血压，本品作为急救时补充血溶量的辅助治疗，以使血压回升暂时维持脑与冠状动脉灌注；
直到补足血溶量治疗发挥作用；也可用于治疗椎管内阻滞时的低血压及心跳聚停复苏后血压维持。 （学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）
去甲肾上腺素的临床应用 1. 药理：强烈的肾上腺素a受体激动药，同时也激动β受体，通过a受体激动，可引起血管极度收缩，使血压升高，冠状动脉血流增加；通过β受体的激动，使心肌收缩加强，心排血量增加，用量按每分钟0.4ug/kg时，β受体激动为主；用较大剂量时，以a受体激动为主。 2. 药代动力学：易发生局部组织坏死，临床一般采用静脉滴注，静脉给药后起效迅速，停止滴注后作用时效维持1~2min。 3. 适应症：用于治疗急性心肌梗死、体外循环等引起的低血压；感染性休克早中期（外周血管阻力降低时），嗜铬细胞瘤切除术后的低血压，也可用于心跳骤停复苏后血压维持等。 4. 用量用法：5%Glucose或生理盐水稀释后静滴。在使用多巴胺和阿拉明无效时即可使用去甲肾上腺素（注意血容量要补充足够）。从小剂量开始使用，可以以0.02~0.1ug/kg/min速度滴注，按需要调节滴速（最好是用注射泵滴注，按体重乘以0.03mg或0.3mg的总去甲肾上腺素剂量配于50ml液体中，以1ml/h的速度滴注，其给药量即为0.01ug/kg/min或 0.1ug/kg/min，2ml/h速度滴注给药量即为0.02ug/kg/min或0.2ug/kg/min，依次类推。临床为重酒石酸去甲肾上腺素，其去甲肾上腺素的实际含量为约1/2）。临床上目前多主张最好与多巴胺或多巴酚丁胺合用（但分别配药用不同一个注射泵滴注，这样速度可以不同调节，因为多巴胺剂量一般固定在5~10ug/kg/min较好），特别是对于脓毒症热休克（高排低阻型）病人的治疗，而对于冷休克（低排高阻型：CO低而外周阻力高者）病人主张缩扩血管药并用，且以扩血管为主（大剂量乙酰胆碱阻滞剂可有效改善微循环），如山莨菪碱（10~40mg/次iv，10~15min1次，或1~3mg/kg/次）、阿托品（0.03~0.05mg/kg/次iv，酌情于5min、15min、30min各用1次，直至面色潮红，瞳孔散大，四肢温暖，待血压上升可逐渐延长间隔时间或减量）、东莨菪碱（0.01~0.1mg/kg/次，10~20min1次，稀释于5%Glucose200ml中静滴，一般总量达0.9~1.8mg/kg时才有效）。国外文献有报道去甲肾上腺素可用至2ug/kg/min，但国人最好不超过1ug/kg/min，有报道认为超过1~2ug/kg/min剂量连续24h以上预后多为不好。对于心源性休克主张联合使用缩扩血管药，如去甲肾上腺素或多巴胺或多巴酚丁胺之一加硝普钠。当PAWP（肺毛细血管嵌压）>18mmHg时可单独使用硝普钠。对于内脏血管的血流是否减少目前仍有争论，有认为可引起内脏血管收缩减少血流对内脏器官不利，但同时也有许多文献报道认为对于脓毒症休克病人持续的低血压不利于内脏器官的血供，但去甲肾上腺素的使用可以收缩皮肤、肌肉等血管而升高血压有利于消化道、肾脏等器官的血流供应；同时有文章报道去甲肾上腺素对肾脏血管的收缩主要是作用于肾出球小动脉，从而有利于提高肾灌注。对于内脏器官的血流影响等利弊需要综合考虑，文献报道的结论不同可能与使用的剂量以及个体差异有关，确切的作用有待更多的研究证实。 5. 不良反应：a. 药液外漏可致局部组织坏死； b．大剂量或持久（特别是没有合用扩血管药的情况下）使用可引起肾血流锐减尿
重酒石酸去甲肾上腺素的杂质检验研究方法 C8H11NO3.C4H6O6 本品为(R)-4-(2- 氨基-1- 羟基乙基 )-1，2-苯二酚重酒石酸盐一水合物。 按无水物计算，含C8H11NO3.C4H6O6不得少于99.0%。 【1. 性状】 1.1重酒石酸去甲肾上腺素为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。遇光或遇空气易变质。（本品分子结构中具有邻苯二酚结构，露置空气中或遇光、热易氧化，色泽变深，故因注意贮藏条件。） 1.2溶解度易溶于水，微溶于乙醇，难溶于乙醚、氯仿。(去甲肾上腺素含有酚羟基,氨基等亲水基团,极性偏大;其在酸性条件下较稳定,故一般与重酒石酸形成的形式;) 1.3熔点熔点为100~106℃，熔融时同时分解，并显浑浊。（可以用熔点,熔程鉴别化合物,但本品熔融时同时分解，故用热分析法分析鉴别较适宜） 1.4比旋度取本品精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，比旋度为-10.0°至-1 2.0°(左旋去肾上腺素的活性是右旋去甲肾上腺素的27倍,药用常用左旋体,根据比选度的测量也可作为其鉴别的方法之一) 【2. 鉴别】 重酒石酸去甲肾上腺素属于儿茶酚胺类药物，根据其根结构和性质，可采取如下方法进行鉴别试验。 2.1 与三氯化铁反应 2.1.1原理 重酒石酸去甲肾上腺素分子结构中具有邻苯二酚，其酚羟基极易被Fe3+氧化而现色;碱性条件氧化加剧，加入碳酸氢钠试液后产物颜色加深。 2.1.2方法 取本品约10mg，加水1ml溶解后，加三氯化铁试液1滴，振摇，即显翠绿色：再缓缓加碳酸氢钠试液，即显蓝色，最后变成红色。 2.1.3方法学考察 专属性：应不受可能共存的物质干扰，其他结构相似的物质均应呈负反应(本法专属性差) 耐用性：将样品试液放置一段时间后（样品稳定性），用本法测量结果变化不大 2.2 氧化反应 2.2.1原理 本品结构中具有酚羟基，易被碘氧化而呈色。加硫代硫酸钠过剩的碘被还原。 2.2.2方法
多巴胺和去甲肾上腺素 之争 集团标准化小组：[VVOPPT-JOPP28-JPPTL98-LOPPNN]
多巴胺和去甲肾上腺素之争 休克时血管活性药物应该如何选择呢？多巴胺还是去甲肾上腺素。 多巴胺的作用机理比较复杂，传统理论认为： 小剂量[3～5μg/（kg·min）]兴奋多巴胺受体，扩张肾血管，增加肾血流量，增加尿量；中等剂量[5～10μg/（kg·min）]主要兴奋β受体，正性肌力作用使心肌的收缩力加强及增加了心排血量，并收缩外周血管，从而既能维持血压水平，又能改善心脏功能。大剂量多巴胺[>10μg/（kg·min）]使用时，α1受体激动效应占主要地位，致体循环和内脏血管床动、静脉收缩，全身血管阻力增高，就会出现微循环障碍。因此治疗心源性休克，多巴胺剂量不宜超过10μg/（kg·min）。 而事实上在休克状态下多巴胺没有扩张肾脏血管的作用，其观察到的增加的尿量的作用也是由于血压升高肾灌注增加的结果。这一点已经被越来越多的临床实验证明。去甲肾上腺素具有肾上腺素α受体强烈激动作用，引起血管极度收缩，血压升高，冠状动脉血流增加；同时也激动β受体，使心肌收缩加强，心排血量增加。小剂量每分钟0.4μg/kg时，β受体激动为主；用较大剂量时，以a受体激动为主。一般采用静脉滴注（外渗易发生局部组织坏死），静脉给药后起效迅速，停止滴注后作用时效维持1～2分钟。 但人们一直认为去甲肾上腺素是一个强烈的α受体激动剂,尽管它能迅速改善休克的血流动力学状态,但由于其强大的缩血管效应,仍然有可能减少内脏血流,导致灌注下降。即去甲肾上腺素缩血管升高血压的同时会增加血管阻力，减少组织灌注，影响肠系膜、肺脏和肾脏等重要脏器血供，使得其在临床的应用受到很大限制，尤其是许多临床医生对在休克期间应用去甲肾上腺素一直顾虑重重。 越来越多的研究表明，去甲肾上腺素并不会损害肾功能，甚至可以改善肾功能。大剂量去甲肾上腺素虽然可以诱发急性肾衰竭，但只有直接注入肾动脉才会出现，且诱导所需剂量是普通用量的2～3倍，而临床常规使用剂量的去甲肾上腺素静脉注射并无此作用。理论上，去甲肾上腺素作为强效血管收缩药，在升压的同时可增加血管阻力，减少组织灌注，然而，与正常循环状态下不同，在休克及感染性休克等血管扩张情况下，去甲肾上腺素可通过增加外周循环阻力升高血压，从而增加脏器血流。 一些对比研究表明，休克时应用去甲肾上腺素比应用多巴胺能够提高生存率。 2010年新英格兰医学杂志上发表了一篇文章，该研究中将1679例休克患者随机分组，多巴胺(Dopamine，DA)组858例和去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)组821例。分别使用多巴胺20μg/（kg·min）或去甲肾上腺素0.19μg/（kg·min）作
去甲肾上腺素 【药物作用】 本品是强烈的α受体激动药，对β1受体作用较弱，对β2受体几无作用。通过α受体的激动作用，可引起小动脉和小静脉血管收缩，血管收缩的程度与血管上的α受体有关，皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾血管，对冠状动脉作用不明显，这可能与心脏代谢产物增加，扩张冠脉对抗了本品的作用有关。通过β1受体的激动，使心肌收缩加强，心率上升，但作用强度远比肾上腺素弱。α受体激动所致的血管收缩的范围很广，以皮肤、黏膜血管、肾小球为最明显，其次为脑、肝、肠系膜、骨骼肌等，继心脏兴奋后心肌代谢产物腺苷增多，腺苷能促使冠状动脉扩张。α受体激动的心脏方面表现主要是心肌收缩力增强，心率加快，心排血量增高；整体情况下由于升压过高，可引起反射性兴奋迷走神经，使心率减慢，心收缩率减弱，应用阿托品可防止这种心率减慢。由于血管强烈收缩，使外周阻力增高，故心输出量不变或下降。大剂量也能引起心率失常，但较少见。血压：外周血管收缩和心肌收缩力增加引起供血量增加，使收缩压及舒张压都升高，脉压略加大。其他：对其他平滑肌作用较弱，但可使孕妇子宫收缩频率增加，对机体代谢的影响也较弱，只有在大剂量时才出现血糖增高。由于很难通过血脑屏障，几无中枢作用。逾量或持久使用，可使毛细血管收缩，体液外漏而致血溶量减少。 【适应症】 用于治疗急性心肌梗塞、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压；对血容量不足所致的休克或低血压，本品作为急救时补充血溶量的辅助治疗，以使血压回升暂时维持脑与冠状动脉灌注；直到补足血溶量治疗发挥作用；也可用于治疗椎管内阻滞时的低血压及心跳聚停复苏后血压维持。 【不良反应】 （1）药液外漏可引起局部组织坏死。 （2）本品强烈的血管收缩足以使生命器官血流减少，肾血流锐减后尿量减少，组织血供不足导致缺氧和酸中毒；持久或大量使用时，可使回心血流量减少，外周血管阻力增高，心排血量减少，后果严重。 （3）应重视的反应包括静脉输注时沿静脉径路皮肤变白，注射局部皮肤脱落，皮肤紫绀，皮肤发红，严重眩晕，上列反应虽属少见，但后果严重。 （4）个别病人因过敏而有皮疹、面部水肿。 （5）在缺氧、电解质平衡失调、器质性心脏病病人中或逾量时，可出现心律失常；血压升高后可出现反射性心率减慢。 （6）以下反应如持续出现须加注意：焦虑不安、眩晕、头痛、苍白、心跳重感、失眠等。（7）逾量时可出现严重头痛及高血压、心率缓慢、呕吐甚至抽搐。 （8）NA长期静脉滴注后忽然停药，可出现血压骤降，因此应逐渐减量停药。 可引起重要器官供血不足,少数病人可出现心律失常,肢端缺血坏死。可致有胸骨后痛。有时甲状腺可一过性充血肿大。用于晚期妊娠可诱发子宫收缩。 【禁忌证】 （1）交叉过敏反应：对其他拟交感胺类药不能耐受者，对本品也不能耐受。 （2）本品易通过胎盘，使子宫血管收缩，血流减少，导致胎儿缺氧，孕妇应用本品必须权
休克的治疗——多巴胺和去甲肾上腺素选择 全网发布：2011-06-23 休克的治疗——多巴胺和去甲肾上腺素如何选择 近期，《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心随机试验，多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较（Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock）。167 9例休克患者随机分组，多巴胺(Dopamine，DA)组858例和去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)组821例。分别使用多巴胺20μg/（kg·min）或去甲肾上腺素0.19μg/（kg·min）作为恢复和维持血压的一线升压疗法。当使用20μg/(kg·min)剂量的多巴胺或0.19μg/(kg·min)剂量的去甲肾上腺素仍不能维持患者的血压时，则可增加开放标签的去甲肾上腺素、肾上腺素或加压素。主要转归是随机分组后28天的死亡率，次要终点包括不需要器官支持的天数和不良事件的发生率。结果显示，两组的基线特征相似。28天死亡率没有显著的组间差异(多巴胺组为52.5%，去甲肾上腺素组为48.5%，多巴胺组的比值比为1.17,95%可信区间为0. 97～1.42,P=0.10)。然而，接受多巴胺治疗病人中的心律失常事件多于接受去甲肾上腺素治疗的病人[207起事件（24.1%）对102起事件（12.4%），P<0.001] ,多巴胺组和去甲肾上腺素组分别有52例和13例患者因严重心律失常而退出研究（P＜0.001）。亚组分析显示，与去甲肾上腺素相比，多巴胺与280例心源性休克病人中的28天死亡率增加相关，但在1 044例感染性休克病人或263例低血容量性休克病人中无此相关性[卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）分析显示，心源性休克P=0.03，感染性休克P=0.19，低血容量性休克P=0.84]。结论，在使用多巴胺作为一线升压药物治疗的休克病人与接受去甲肾上腺素治疗的病人间，尽管死亡率没有显著差异，但使用多巴胺与不良事件数较多相关。研究者认为，多巴胺和去甲肾上腺素抗休克的总体死亡率无显著差异，但多巴胺导致更多不良反应，尤其是房颤。多巴胺作为一线抗休克药物的地位或因此动摇[1]（N Engl J Med，2010,362:779）。文章一经刊出，引起了纷纷讨论，不仅是多巴胺与去甲肾上腺素在休克治疗中总体死亡率无差异及其多巴胺导致更多的不良反应，这一颠覆传统观念的重要研究结果。还有值得关注的“遗憾”，没有证实日渐受到推崇的去甲肾上腺素的“显著疗效”，尤其是在亚组分析中对感染性休克的作用；还有多巴胺对心源性休克的有害作用，并且这一研究结果对现行ACC/AHA指南提出强烈挑战，该指南建议以多巴胺作为急性心肌梗死低血压患者的首选升压药研究[2]。休克是机体受到各种有害因子侵袭时所发生的以低血压和血流动力学紊乱为主要表现、以微循环灌注不足和器官功能障碍为本质特征的临床综合征。按病因分为：低血容量性休克，心源性休克，脓毒性休克和神经源性休克。心源性休克是由于心功能不全导致的周围脏器低灌注状态，包括：①血流动力学异常:收缩压<90 mmHg持续30分钟，心脏指数≤2.2 L/(min·m2)，且肺毛细血管楔压≥15mmHg；②周围组织低灌注状态:四肢湿冷、尿量少(≤30ml/h)、神志改变。及其伴随着更严重的炎症反应。血流动力学紊乱的严重程度与短期预后有直接的关系。急性心肌梗死致左心泵衰竭是心源性休克的最常见原因。鉴于休克的病因不同，病情各异，不同阶段的病理过程也十分复杂，治疗关键是纠正血流动力学紊乱；治疗的主要目标是改善组织器官的血流灌流，恢复细胞的功能与代谢。迄今为止，合理应用血管活性药仍是休克基
去甲肾上腺素（缩写NE或NA）是强烈的α受体激动药，对β1受体作用较弱，对β2受体几无作用。通过α受体的激动作用，可引起小动脉和小静脉血管收缩，血管收缩的程度与血管上的α受体有关，皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾血管，对冠状动脉作用不明显，这可能与心脏代谢产物增加，扩张冠脉对抗了本品的作用有关。通过β1受体的激动，使心肌收缩加强，心率上升，但作用强度远比肾上腺素弱。α受体激动所致的血管收缩的范围很广，以皮肤、黏膜血管、肾小球为最明显，其次为脑、肝、肠系膜、骨骼肌等，继心脏兴奋后心肌代谢产物腺苷增多，腺苷能促使冠状动脉扩张。α受体激动的心脏方面表现主要是心肌收缩力增强，心率加快，心排血量增高；整体情况下由于升压过高，可引
起反射性兴奋迷走神经，使心率减慢，心收缩率减弱，应用阿托品可防止这种心率减慢。由于血管强烈收缩，使外周阻力增高，故心输出量不变或下降。大剂量也能引起心率失常，但较少见。血压：外周血管收缩和心肌收缩力增加引起供血量增加，使收缩压及舒张压都升高，脉压略加大。其他：对其他平滑肌作用较弱，但可使孕妇子宫收缩频率增加，对机体代谢的影响也较弱，只有在大剂量时才出现血糖增高。由于很难通过血脑屏障，几无中枢作用。逾量或持久使用，可使毛细血管收缩，体液外漏而致血溶量减少。用于用于治疗急性心肌梗塞、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压；对血容量不足所致的休克或低血压，本品作为急救时补充血溶量的辅助治疗，以使血压回升暂时维持脑与冠状动脉灌注；
直到补足血溶量治疗发挥作用；也可用于治疗椎管内阻滞时的低血压及心跳聚停复苏后血压维持。 （学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）
第74章休克的治疗——多巴胺和去甲肾 上腺素如何选择 近期，《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心随机试验，多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较（Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock）。1679例休克患者随机分组，多巴胺(Dopamine，DA)组858例和去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)组821例。分别使用多巴胺20μg/（kg·min）或去甲肾上腺素0.19μg/（kg·min）作为恢复和维持血压的一线升压疗法。当使用20μg/(kg·min)剂量的多巴胺或0.19μg/(kg·min)剂量的去甲肾上腺素仍不能维持患者的血压时，则可增加开放标签的去甲肾上腺素、肾上腺素或加压素。主要转归是随机分组后28天的死亡率，次要终点包括不需要器官支持的天数和不良事件的发生率。结果显示，两组的基线特征相似。28天死亡率没有显著的组间差异(多巴胺组为52.5%，去甲肾上腺素组为48.5%，多巴胺组的比值比为1.17,95%可信区间为0.97～1.42,P=0.10)。然而，接受多巴胺治疗病人中的心律失常事件多于接受去甲肾上腺素治疗的病人[207起事件（24.1%）对102起事件（12.4%），P<0.001],多巴胺组和去甲肾上腺素组分别有52例和13例患者因严重心律失常而退出研究（P＜0.001）。亚组分析显示，与去甲肾上腺素相比，多巴胺与280例心源性休克病人中的28天死亡率增加相关，但在1044例感染性休克病人或263例低血容量性休克病人中无此相关性[卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）分析显示，心源性休克P=0.03，感染性休克P=0.19，低血容量性休克P=0.84]。结论，在使用多巴胺作为一线升压药物治疗的休克病人与接受去甲肾上腺素治疗的病人之间，尽管死亡率没有显著差异，但使用多巴胺与不良事件数较多相关。 研究者认为，多巴胺和去甲肾上腺素抗休克的总体死亡率无显著差异，但多巴胺导致更多不良反应，尤其是房颤。多巴胺作为一线抗休克药物的地位或因此动摇[1]（N Engl J Med，2010,362:779）。 文章一经刊出，引起了纷纷讨论，不仅是多巴胺与去甲肾上腺素在休克治疗中总体死亡率无差异及其多巴胺导致更多的不良反应，这一颠覆传统观念的重要研究结果。还有值得关注的“遗憾”，没有证实日渐受到推崇的去甲肾上腺素的“显著疗效”，尤其是在亚组分析中对感染性休克的作用；还有多巴胺对心源性休克的有害作用，并且这一研究结果对现行ACC/AHA指南提出强烈挑战，该指南建议以多巴胺作为急性心肌梗死低血压患者的首选升压药研究[2]。 休克是机体受到各种有害因子侵袭时所发生的以低血压和血流动力学紊乱为主要表现、以微循环灌注不足和器官功能障碍为本质特征的临床综合征。按病因分为：低血容量性休克，心源性休克，脓毒性休克和神经源性休克。 心源性休克是由于心功能不全导致的周围脏器低灌注状态，包括：①血流动力学异常:收缩压<90mmHg持续30分钟，心脏指数≤2.2L/(min·m2)，且肺毛细血管楔压≥15mmHg；②周围组织低灌注状态:四肢湿冷、尿量少(≤30ml/h)、神志改变。及其伴随着更严重的炎症反应。血流动力学紊乱的严重程度与短期预后有直接的关系。急性心肌梗死致左心泵衰竭是心源性休克的最常见原因。
全网发布：2011-06-23 休克的治疗——多巴胺和去甲肾上腺素如何选择 近期，《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心随机试验，多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较（Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock）。167 9例休克患者随机分组，多巴胺(Dopamine，DA)组858例和去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)组821例。分别使用多巴胺20μg/（kg·min）或去甲肾上腺素μg/（kg·min）作为恢复和维持血压的一线升压疗法。当使用20μg/(kg·min)剂量的多巴胺或μg/(kg·min)剂量的去甲肾上腺素仍不能维持患者的血压时，则可增加开放标签的去甲肾上腺素、肾上腺素或加压素。主要转归是随机分组后28天的死亡率，次要终点包括不需要器官支持的天数和不良事件的发生率。结果显示，两组的基线特征相似。28天死亡率没有显著的组间差异(多巴胺组为%，去甲肾上腺素组为%，多巴胺组的比值比为,95%可信区间为～,P=。然而，接受多巴胺治疗病人中的心律失常事件多于接受去甲肾上腺素治疗的病人[207起事件（%）对102起事件（%），P<] ,多巴胺组和去甲肾上腺素组分别有52例和13例患者因严重心律失常而退出研究（P＜）。亚组分析显示，与去甲肾上腺素相比，多巴胺与280例心源性休克病人中的28天死亡率增加相关，但在1044例感染性休克病人或263例低血容量性休克病人中无此相关性[卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）分析显示，心源性休克P=，感染性休克P=，低血容量性休克P=]。结论，在使用多巴胺作为一线升压药物治疗的休克病人与接受去甲肾上腺素治疗的病人间，尽管死亡率没有显著差异，但使用多巴胺与不良事件数较多相关。研究者认为，多巴胺和去甲肾上腺素抗休克的总体死亡率无显著差异，但多巴胺导致更多不良反应，尤其是房颤。多巴胺作为一线抗休克药物的地位或因此动摇[1]（N Engl J Med，201 0,362:779）。文章一经刊出，引起了纷纷讨论，不仅是多巴胺与去甲肾上腺素在休克治疗中总体死亡率无差异及其多巴胺导致更多的不良反应，这一颠覆传统观念的重要研究结果。还有值得关注的“遗憾”，没有证实日渐受到推崇的去甲肾上腺素的“显著疗效”，尤其是在亚组分析中对感染性休克的作用；还有多巴胺对心源性休克的有害作用，并且这一研究结果对现行ACC/AHA指南提出强烈挑战，该指南建议以多巴胺作为急性心肌梗死低血压患者的首选升压药研究[2]。休克是机体受到各种有害因子侵袭时所发生的以低血压和血流动力学紊乱为主要表现、以微循环灌注不足和器官功能障碍为本质特征的临床综合征。按病因分为：低血容量性休克，心源性休克，脓毒性休克和神经源性休克。心源性休克是由于心功能不全导致的周围脏器低灌注状态，包括：①血流动力学异常:收缩压<90 mmHg持续30分钟，心脏指数≤ L/(min·m2)，且肺毛细血管楔压≥15mmHg；②周围组织低灌注状态:四肢湿冷、尿量少(≤30ml/h)、神志改变。及其伴随着更严重的炎症反应。血流动力学紊乱的严重程度与短期预后有直接的关系。急性心肌梗死致左心泵衰竭是心源性休克的最常见原因。鉴于休克的病因不同，病情各异，不同阶段的病理过程也十分复杂，治疗关键是纠正血流动力学紊乱；治疗的主要目标是改善组织器官的血流灌流，恢复细胞的功能与代谢。迄今为止，合理应用血管活性药仍是休克基础治疗之一。理想的血管活性药物应能迅速提高血压，改善心脑的血液灌注，或增加肾脏和肠道等内脏器官的血流灌注，纠正组织缺氧，防止MODS的发生。多项指南推荐多巴胺和去甲肾上腺素作为休克治疗一线血管活性药物