喹诺酮药物发展

喹诺酮药物的发展（综述）
随着人们对喹诺酮类药物的化学及其作用与耐药发生机理的深入了解，喹 诺酮类药物的开发现已获得了实质性的进步，正在向同时有临床疗效更强、毒性 更小、安全性更大、耐药性倾向更低、患者顺应性更好、有效治疗期更短及价效 比更佳的方向发展。 构成喹诺酮类药物顺利发展最为重要和基础的因素当首推 DNA 螺旋酶或拓 朴异构酶Ⅱ的鉴别。 此工作由 Gellert 等完成，它使人们新喹诺酮类药物强力抗 菌作用的分子基础有了更好的理解。 目前虽已知在细菌中存在着 4 种 DNA 拓朴异 构酶； 但其中仅拓朴异构酶Ⅱ和Ⅳ才是喹诺酮类药物的两大作用靶的，拓朴异构 酶Ⅰ和Ⅲ对喹诺酮类药物是不敏感的。 喹诺酮类药物的作用机制已为拓朴异构酶 Ⅱ所鉴别并得到解析。 推动喹诺酮类药物顺利发展的第二个主要因素应归于对 4-喹诺酮类化合 物构效关系认识，即人们已经清楚对此母核 N-1 位进行修饰并同时在其 C-6.C－ 7.C－8 位上引人不同基团就可有效地改变喹诺酮类药物的抗微生物活性及其药 代动力学和代谢性质。例如；在喹诺酮类药物结构 C－6 位上引入一个氟原子能 提高其 DNA 拓朴异构酶Ⅱ抑制活性并使之对葡萄球菌有效；若在其 C－8 位上再 引入一个氟原子，则还能提高吸收并延长半衰期。在 C－7 位上引入哌嗪基可获 得对革兰氏阴性菌的最好活性， 而环烷基化能提高对革兰氏阳性菌的活性和延半 衰期； 用甲基取代哌嗪基也能提高吸收和长半衰期。 在 N-1 位上引入一个环丙基、 C－5 位上引入氨基、C－8 位上引人氟原子都能提高对衣原体和支原体的抑菌活 性； 在 C－8 位上引入一个氟或氯原子并同时在 N－1 位上引入环丙基亦有协同提 高喹诺酮类药物抗菌活性的作用等。

喹诺酮类药物已成为临床上一类重要的抗微生物药物。本文欲分如下几个 方面，就此类药物的最近研究进展、包括发展趋势作一概述。 1．微生物学 早期较新喹诺酮类药物的体外研究结果表明，这些药物对肠革兰氏阴性需 氧菌具有极高的活性， 对其它需氧革兰氏阴性菌具有较高的活性；对绿脓杆菌具 有中度活性（环丙沙星对此活性最强），对葡萄球菌也具活性，然亦见药物易致 此两菌株产生耐药性；对链球菌、尤是肺炎链球菌仅有中度活性，故耐药性问题 成为临床关注的主要焦点。对临床离析金黄色酿脓葡萄球菌的进一步研究发现， 拓朴异构酶ⅡgyrA 基因变异是导致其对喹诺酮类药物产生耐药性的根本原因。 类似发现也已为对绿脓杆菌、大肠杆菌、淋球菌、克雷白氏杆菌和弗氏柠檬酸菌 的研究所证实。 耐药性亦可能改变喹诺酮类药物的渗透性，后者则可进一步加剧 耐药性的程度。 相比之下，有关最新喹诺酮类药物的研究则表明，它们中已有一些显现对 喹诺酮类药物耐药菌有效，如 C－8 位上具有一氯原子 clinafloxacin 和 sitaf loxacin（DU－6859A）对喹诺酮类药物耐药株、尤是对耐喹诺酮类药物的金黄色 酿脓葡萄球菌和绿脓杆菌具有强力活性。C－8 位为甲氧基的较新喹诺酮类药物 也能提高对喹诺酮类药物耐药金黄色酿脓葡萄球菌的活性。 某些最新喹诺酮类药 物如曲伐沙星。（travafloxacln）、sltafloxacln、clinafloxacin、moxiflo xacin（BAY－128039）和 gemifloxacin（SB－265805）等还提高了对肺炎链球 菌和厌氧微生物的活性。 2. 药代动力学 较新喹诺酮类药物在临床药代动力学方面的重要进步包括它们大多具有优 异的口服吸收率、 良好且具优异间质体液浓度的组织分布、可明显进火吞噬细胞

及口服后优异的尿浓度等。构效关系的认识还使最新蝰诺酮类药物如 grenaflox acin、斯帕沙星（sparfloxacin）、曲伐沙星、moxifloxacin、gatifloxacin、 gemifloxacin 和 sitafloxacin 等的药代动力学性质（更长的半衰期、更强的组 织渗透性和能够一日一次用药）得到了进一步的改进。 3．临床用途 许多感染性疾病都能成功地应用喹诺酮类药物进行治疗，其中尤以呼吸道 细菌性感染（慢性支气管炎和肺炎的细菌性恶化）、泌尿道细菌性感染（复合和 非复合性的）及皮肤、软组织、骨、关节的细菌性感染对此类药物的治疗响应较 好。胃肠道感染，特别是由产毒大肠杆菌、门氏菌（包括伤寒和副伤寒及慢性沙 门氏菌带菌者）、志贺氏菌、弯曲杆菌、气单胞菌、弧菌引起的感染性腹泻及由 Plesiomonas shigelloides 引起的胃肠道感染也对喹诺酮类药物治疗有高度响 应。另外，某些性传染疾病（淋球菌、衣原体、软下瘠感染）和骨盆感染亦能为 口服喹诺酮类药物所治愈。 某些最新喹诺酮类药物、尤是曲伐沙星的最近临床研究已经证实，这些药 物因具有抗厌氧微生物活性， 故还对腹内感染和某些术后腹部感染如产科感染等 显现优异的疗效。 曲伐沙星也已被证明对治疗流行性脑膜炎、双球菌性脑膜炎非 常有效。 曲伐沙星是最新喹诺酮类药物中第一个被确认具有优异血脑屏障渗透性 的药物，它也是迄今对最多种类感染性疾病显现临床有效的一个喹诺酮类药物。
最后值得一提的是：在过去十年间，人们在应用较新喹诺酮类药物治疗和 预防免疫缺损患者感染症方面亦已获得井累积了大量的临床经验。 4．副作用

喹诺酮类药物的毒性很低。与其它常用抗微生素药物相比，氟喹诺酮类药 物已被认为能为患者更好地耐受。 此类药物最常见的副作用涉及到胃肠道和中枢 神经系统，其中前者表现有胃肠道失衡如厌食、恶心、腹泻、呕吐、消化不良和 腹部不适等（总发生率 2～11％。下同），后者则可能有头痛、头晕、疲劳感、 目眩、晕厥、烦躁、失眠、耳鸣和感觉变化等症状（1～7％）。氟喹诺酮类药物 也可能导致患者产生精神病反应、幻觉、抑郁、重癫痫病发作等严重中枢毒性反 应，但它们的总发生率很低（＜0.5/%），且中止用药即可恢复。氟喹诺酮类药 物的罕见副作用还有超敏反应（红斑、瘙痒、荨麻症和皮疹等，0.4～2％）及低 血压发作、心动过速、结晶尿（伴随血清肌酐水平升高）、红细胞和白细胞减少、 贫血、一过性肝酶升高等。 曲伐沙星的肝毒性极低，其上市后监察期内仅从 120 万受治者中收到 51 例严重肝毒性（并无死亡）报告，发生率<0.004％。另两种较新喹诺酮类药物斯 帕沙星和 grepafloxacin 则被发现与心电图 QTc 间隔延长有关。 洛美沙星（lomefloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、斯帕沙星、依诺 沙星 （enoxacin） 和培氟沙星 （Pefloxacin） 等喹诺酮类药物有中至重度光毒性， 它们可致处于阳光直射下的患者发生逾常的日炙反应。一般说，在皮肤中累积浓 度较高的喹诺酮类药物，其产生光毒性的风险亦更高。 某些氟喹诺酮类药物可剂量依赖性地与含铝或镁制酸剂相互作用，故它们 不宜同时服用。某些早期氟喹诺酮类药物与茶碱或咖啡因也有一定的相互作用。 喹诺酮类药物还可能与华法林、H2 受体拮抗剂、环孢素、利福平及非甾体抗炎 药物发生相互作用。 喹诺酮类药物对妊娠和哺乳期的影响尚不明了，所以不可用于这些患者。 5．开发现状