第三章.外源化学物在体内的生物转化.ppt

脱氢
微粒体含黄素加单氧酶
醇、醛、酮氧化和胺类氧化
亲电子剂的形成
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘 7,8-二羟-BaP
环氧化物水解 酶
7,8-二羟基-9,10-环氧BaP (终致癌物)
第二节 Ⅰ相反应
(一）氧化反应 ➢ 微粒体混合功能氧化酶 ➢ 非微粒体混合功能氧化酶
• 代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。
• 主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺 脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。
• 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 • 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学
物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。
• 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现
象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。
第一节 生物转化概述
生物转化酶的基本特征：
广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分
毒物代谢酶的分布：
肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别 对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。
Fig. 6: β-oxidation
第二节 Ⅰ相反应
➢非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化 反应：在肝组织胞液、血浆和线粒体中， 有一些专一性不太强的酶，可催化某些 外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢 酶，醛 脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧 化酶等。
第二节 Ⅰ相反应
（二）还原反应 毒物在体内可被还 原酶催化还原，在 哺乳
第二节 Ⅰ相反应
微粒体的基本组成
➢ 血红素蛋白类 cyt P-450、cyt b5均含 有铁卟啉的结构， 具有传递电子功能
➢ 黄素蛋白类 NADPH- cyt P-450还原酶 和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电 子并供电子
➢ 磷脂类 促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上 各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或 增强外源性化学 物与cytp450的结合作用
第二节 Ⅰ相反应
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经
过氧化、还原和水解等反应使外源化学 物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、 -SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合 于Ⅱ相反应的底物。
第二节 Ⅰ相反应
I
氧化反应
硝基和偶氮还原
相
羰基还原
反 应 的
Fig. 2: N-dealkylation or Ndemethylation
Fig. 3: O-dealkylation
Fig. 4: Aromatic hydroxylation
Fig. 5a: Thioether oxidation initially produces a sulfoxide
Fig. 5b: Thioether oxidation - the sulfoxide can be conjugated with glutathione or further oxidized
(Figure 5c)
Fig. 5c: Thioether oxidation - the sulfoxide is converted to a sulfate
第二节 Ⅰ相反应
➢ 微粒体混合功能氧化酶
(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微 粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系
• 微粒体（Microsome）
内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞 器。
内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑 面两种，都含有混合功能氧化酶，但后者活力更强。
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第二节 Ⅰ相反应
P-450催化的总反应：
RH+O2+NADPH+H+ ROH+H2O+NADP+
第二节 Ⅰ相反应
第二节 Ⅰ相反应
Cyt P450催化下面几类氧化反应 • ➢ 脂肪族或芳香族碳的羟基化 • ➢ 双键的环氧化作用 • ➢ 杂原子（S-、N-、I-）氧化和N－羟基化 • ➢ 杂原子（O-、S-、N-和Si-）脱烷基作用 • ➢ 氧化基团的转运 • ➢ 酯的裂解 • ➢ 脱氢作用
第三章 外源化学物在体内的生物转化
陈秉 劳卫环卫教研室
2009. 3
内容
第一节、生物转化概述 第二节、Ⅰ相反应 第三节、Ⅱ相反应 第四节、影响生物转化的因素
第一节 生物转化概述
一、生物转化和毒物代谢酶： • 生物转化（biotransformation）：指外源化学物在体内经过 一
系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。
动物组织还原 反应不活跃，但在 肠道细胞内 是活跃的。
还原反应类型：
➢ 硝基和偶氮还原 ➢ 羰基还原反应 ➢ 二硫化物、硫氧化 物和N-氧化物还原 ➢ 醌还原 ➢ 脱卤还原
Fig. 8: Aryl nitroreduction
Fig. 9: Deamination
Exposes functional group
Phase II Conjugations
Large Polar compound added to functional group
Consquences
May result in
Facilitates excretion
metabolic activation
还原反应
含硫基团还原 醌还原
类
脱卤还原
型
酯酶
水解反应 酰胺酶
环氧化物水化酶
第二节 Ⅰ相反应
氧化反应
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
(氧化脱氨、脱硫、脱卤素 )
酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)
内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）
第一节 生物转化概述
Comparing Phase I & Phase II
Enzyme Types of reactions
Increase in hydrophilicity General mechanism
Phase I
Hydrolysis Oxidation Reduction Small