胎儿超声结构异常的遗传学诊断

如何给产前超声结构异常胎儿临床建议？
对于不明原因的、与染色体异常相关较大的超声结构异常， 建议患者选择产前诊断，以确定该畸形是否由染色体异常导 致的。
产前超声结构异常胎儿为什么要做临床遗传学诊断？
超声结构异常儿的遗传学诊断可明确该畸形的染色体异常类 型，可准确评估异常的来源，决定本次妊娠的弃留，为再次妊 娠提供理论依据。
羊水量异常为胎儿染色体异常的重要指征
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超声软指标异常
软指标为非特异性声像图表现，大部分存在于正常胎儿，但在染色体异 常的胎儿中发生率较高。 临床上发现的一些超声软指标，在胎儿中的发生率为５％，一般为非特 异性，可以一过性存在，但在染色体异常的胎儿中发生率较正常胎儿常见， 是一种结构改变，不是病理性指标，只是提示染色体异常风险性增加。
Wolf-Hirschhom Syndrome(WHS综合征)： 又称希腊头盔综合征，为4号染色体短臂 p16.3片段部分缺失，发病率为1/50000 该综合征以特殊面容（希腊头盔面容）、 生长发育迟缓为主要特征，同时伴有先天 性心脏病、智力低下、肌张力减退、癫痫、 骨骼畸形等
病例二
影像学诊断结果： 病例基本情况：
检测结果: arr[hg19] 5p15.33(113,576-457,213)x1
结果解释：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例
在染色体5p15.33 区发生344KB 片段缺失，内含 4 个OMIM基因。经 DECIPHER、OMIM、PUBMED等数据库查询，为临床意义不明确。
Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析
显示该病例在染色体4p16.3p15.2 区发生 24.7MB重复，内含 94个OMIM基因，经 18号染色体重复详图
DECIPHER、Pubmed、OMIM等数据库查询，
该区域的重复会出现语言发育迟缓、精神迟滞、 特殊面容、骨骼肌肉异常等畸形；在染色体 18p11.32q11.2区发生20.5MB重复，内含56个 OMIM基因，该区域的重复会出现智力障碍、 发育延迟、行为困难、心血管畸形等。 建议父母双方进行染色体核型分析
样本量
10ml（性状：淡黄、清澈） 5ml 5mg(取肌肉组织)
保存运送条件
4℃保存、运送 EDTA抗凝管，4℃保存、运送 需用生理盐水漂洗干净，再置生理盐 水中密封4℃保存、运送
检测时间：3周 价格：￥4160元
美国妇产协会ACOG 2013版指南
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2014 CMA专家共识
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结构畸形胎儿CMA检测结果汇总
双亲CMA验证
母亲5号染色体缺失详图
父亲CMA未见异常
检测结果: arr[hg19] 5p15.33(113,576-457,540)x1 结果解释： Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示 内含4个OMIM基因。经DECIPHER、OMIM、 PubMed等数据库查询，为临床意义不明确。 胎儿异常染色体遗传自母亲。 对于VOUS的结果，需要验证 父母双方存在同样染色体异常 来源，及后期临床可能存在的 表型。
孕妇信息：周**，31y， 湖州菱湖人，发现胎儿异 常（胎儿颅内改变），停经24+5W， 平时月经规 律，周期30天，平素体健 。否认X射线，化学物质 接触史，夫妻双方家族无精神病、血友病、畸形儿、 先天愚型儿史。既往无药物过敏史。 2016-2-3浙北医馆B超提示 胎儿小脑蚓部未显示，后颅窝池前后径增 宽 2016-2-3我院MRI 提示 胎儿双侧侧脑室后角稍饱满，左侧最宽处
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胎儿泌尿系统畸形
常见的合并染色体异常胎儿泌尿系统异常指征有
肾积水或肾盂扩张 多囊性肾发育不良 肾缺如 肾囊肿
婴儿肾
异位肾等
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羊水量异常
羊水量过多或过少被认为是胎尿产生与胎儿吞咽羊水失去平衡所引
起的。影响胎儿吞咽能力的疾患，包括染色体、中枢神经系统、泌尿
系统、唇腭裂、先天愚型等畸形。
arr[hg19] Xp11.4p11.23(41,368,239-48,229,012)x1 arr[hg19] Xp22.33q28(168,551-155,233,098)x1 arr[hg19] Yq11.23(26,238,916-27,790,025)x2 arr[hg19] 16q21(58,503,706-59,116,399)x1, Xp22.31(7,127,285-8,135,103)x3，Xp22.31(6,455,1517,123,188)x3
约10.8MM，右侧最宽处约10.5MM，后颅
窝池增宽，最宽处约11.3MM，第四脑室 呈囊状增宽，与扩大的后颅窝池相连，脑 桥及延髓稍受压向前轻度移位，小脑天幕 轻度抬高，小脑上蚓部可见，小脑下蚓部 未见确切显示。
胎儿羊水CMA检测
芯片结果： arr[hg19] 6p25.3p25.2(1,479,372-2,693,737)x1 结果解释： Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体6p25.3p25.2 区发 生1.2MB片段缺失，内含FOXC1等2 个OMIM基因。经DECIPHER、OMIM、 Pubmed等数据库查询，有文献报道，包含FOXC1基因的6p25.3片段的缺失与小脑、 后颅窝畸形相关，包括小脑蚓部发育不全，小脑延髓池扩大和Dandy-Walker 畸形。 双亲验证均正常，该胎儿异常染色体为新发突变。
周** 张* 桂** 林* Dandy-walker畸形 胎儿小脑蚓部肿块 不良孕产史 胎儿心脏畸形 arr[hg19] 6p25.3p25.2(1,479,372-2,693,737)x1 arr[hg19] Xp22.33p22.2(168,551-14,118,883)x1， Yq11.221q11.23(19,057,224-28,799,654)x1 arr[hg19] 5p15.33(113,576-457,213)x1 arr[hg19] 4p16.3p15.2(68,345-24,794,797)x3, 18p11.32q11.2(136,227-20,662,866)x3
病例三
病例基本情况： 孕妇信息：桂**，26岁，孕2产1，第一胎出生后因喂养困难、肌张力低下，半 岁时在上海复旦大学附属儿科医院就诊，患儿基因芯片检测结果提示染色体 15q11.2-q13缺失，诊断为PWS综合征，2岁时死亡。 此次妊娠孕20周，B超
显示胎儿未见异常。
胎儿羊水CMA检测
5号染色体缺失详图
病例一
病例基本情况：
孕妇信息：林*，26Y，德清钟管人，发现胎 儿畸形，18W无创产前筛查提示18-三体高风 险。现停经23W， 平时月经规律，周期30天， 平素体健 。否认X射线、化学物质接触史， 夫妻双方家族无精神病、血友病、畸形儿、 先天愚型儿史。既往无药物过敏史。 1. 胎儿心脏畸形：左房左室明显小于右房 右室，室间隔缺损，大动脉转位可能； 2. 胎儿体重估测明显低于第十百分位合并 胎儿脐动脉舒张期波形反向-考虑FGR
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胎儿心脏结构畸形
常见的合并染色体异常的心脏缺陷
心内膜垫缺损
法洛氏四联症 左室流出道梗阻 右室流出道梗阻 圆锥动脉干缺损
复杂心脏畸形
胎儿中枢神经系统畸形
《胎儿中枢神经系统超声检查指南》（2011）指出，经长 期追踪随访，统计中枢神经系统异常的发生率高达1%
胎儿中枢神经系统的发育从胚胎第5周开始贯穿整个妊娠期， 期间由于遗传或环境因素的影响均可能引起畸形的发生
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常见的遗传学诊断技术
染色体微阵列分析技术（CMA）
习惯上又叫做基因芯片/DNA微阵列/染色体芯片，是通过固定在基质上 的高密度DNA探针、利用DNA碱基互补配对原理来检测染色体上的互补序 列，从而达到基因组水平检测的一种技术。
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如何送检？
样本类型
羊水(孕中期） 脐血（孕晚期） 死胎组织
双亲染色体核型分析
母亲核型 父亲核型
46,XX
46,XY,t(4;18)
遗传咨询：该胎儿异常染色体来源于父亲，为易位型18三体综合征。其 中，衍生的18号染色体由4号和18号染色体重组而成。因此，该胎儿是 一例Wolf-Hirschhorn综合征合并Edward综合征。
Wolf-Hirschhom Syndrome
李**
甄** 彭**
羊水染色体异常，46,XN,t(6;11)
胎儿后颅窝池增宽，小脑蚓部偏小 羊膜束带综合症
arr[hg19] 4q35.1q35.2(186,955,024-187,670,171)x3， 21q21.2(25,108,593-26,307,011)x3
arr[hg19] 18p11.32q23（0--78,013,728)x3 arr[hg19] Yq11.223q11.23(24,987,791-28,799,654)x2
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胎儿骨骼系统畸形
常见的合并染色体异常胎儿骨骼系统异常指征有 长骨发育不全
软骨发育不全
致死性骨发育不全 手部发育不良 足部发育不良
脊柱畸形等
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ห้องสมุดไป่ตู้
胎儿泌尿生殖系统畸形
胎儿泌尿生殖系统畸形是胎儿常见畸形中发生率较高的一种，其 发生率为0.15%-0.4%
研究报道，胎儿泌尿生殖系统结构畸形中检测出致病性染色体异 常为7.4%-10%。单独泌尿系统畸形的染色体异常率为6.1%，合并 其他系统畸形时染色体异常率为8.0%
该病例在染色体5p15.33区域发生344 Kb 片段缺失， 的可能性，从而判断胎儿异常
病例四
病例基本情况：
孕妇姓名：佘**，26y，湖州人，发现胎儿异常 （胎儿双侧侧脑室扩张），停经26+5W， 平时月 经规律，周期30天，平素体健 。否认X射线，化学 物质接触史，夫妻双方家族无精神病、血友病、畸 形儿、先天愚型儿史。既往无药物过敏史。
胎儿中枢神经系统畸形
常见的合并染色体异常胎儿中枢神经系统异常指征有
前脑无裂畸形 无脑回畸形
胼胝体发育不全或缺失
Dandy-Walker畸形
脑积水
脑膨出 多小脑回畸形等
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胎儿骨骼系统畸形
在胎儿畸形中，骨骼系统异常及肢体畸形发生率约为1/500
肢体畸形在新生儿中的发生率约为 6/10000 胎儿骨骼/肢体异常多合并其他部位的异常，大量的研究表明：畸 形部位的数量同染色体异常有较大的相关性
影像学诊断结果：
2016-12-31我院B超提示：
胎儿羊水染色体核型分析
胎儿多出一条mar染色体 mar的来源？
胎儿羊水CMA检测
4号染色体重复详图 芯片结果： arr[hg19] 4p16.3p15.2(68,345-24,794,797)x3, 18p11.32q11.2(136,227-20,662,866)x3, 结果解释：
佘**
雷** 陈** 刘** 李*
草莓头可能，生殖器特征不明显
胎儿生长受限 胎儿淋巴水囊瘤，胸腹腔积液，双肾分离 小脑蚓部发育不良 胎儿多发异常，脉络膜囊肿，右移心
arr[hg19] 7q35q36.3(144,159,462-159,119,707)x1, 9p24.3p21.1(208,454-33,016,066)x3
胎儿超声结构异常的遗传学诊断
产前诊断中心
沈学萍
常见合并染色体异常的超声结构畸形
胎儿心脏结
构畸形
胎儿中枢
神经系统 畸形
常见合并染色体异常 的胎儿超声异常种类
胎儿泌尿 生殖系统
胎儿骨骼系 统畸形
畸形
胎儿羊水量 异常
胎儿软指 标异常
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胎儿心脏结构畸形
6‰-19‰的胎儿存在心脏结构异常，心脏畸形是引起新 生儿死亡的最大原因，居人类先天性缺陷首位 经胎儿超声诊断为先心的患儿，染色体异常率高达43.2%
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超声软指标异常
常见的软指标异常有
侧脑室增宽
NT增厚
NB缺失
脉络丛囊肿 心室强光点 肠道强回声 单脐动脉 肾盂扩张等
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正确关注胎儿产前超声结构异常
为什么要关注产前超声结构异常？
结构异常儿与染色体异常有一定的相关性，并且超声检出的畸 形数目越多, 胎儿染色体异常的发生机率也越高。
影像学诊断结果：
2016-6-30我院B超提示： 胎儿发育异常：草霉头可能，左侧侧脑室 轻度增宽，外生殖器特征不典型 2016-7-19我院MRI 提示： 胎儿头颅额部比枕部稍窄，胎儿双侧侧脑 室稍增宽。