现代生物技术制药工艺学

种类 IFN-α1b IFN-α2a IFN-α2b 保守IFN-α IFN-β IFN-γ1b IL-2 IL-11 EPO GM-CSF G-CSF PDGF TNF-α
商品名 赛诺金，干扰灵 Referon A，福康泰，来福隆，迪恩安，因特粉，贝尔芬 Intron A，Rebetron，Alfatronol，Virtron，安达芬，隆化诺， Infergen Betaferon，Betaseron，Avonex，Redif Actimmune Proleukin，辛格尔，德路生，悦康仙，英路因，安特鲁克 Neumega Epogen，Procrit，Neorecormon，宁红欣，依普定，益比奥 Leukine，里亚尔 Neupogen，吉粒芬 Regranex Beromun
抑制RNA和DNA 合成。
3.重要的植物药物
很多植物来源的药物已经能化学合成，还有一部 分直接分离提取，或修饰加工的半合成药物。其 中部分已经用植物细胞大规模培养进行生产。
生物碱：阿托品，可卡因，吐根，奎宁，长春碱， 长春新碱，喜树碱，秋水仙碱
水杨酸：阿司匹林；萜类:紫杉醇
香豆素:双香豆素
甾体:地高辛，洋地黄苷
中国的生物制品规程也对生物制品的定义：
以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为 起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术 制备，并以生物学技术和分析技术控制中间 产物和成品质量制成的生物活性制剂，包括 菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血 液制品、免疫球蛋白、抗原、抗体、变态反 应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单 克隆抗体、DNA重组产品和体外免疫诊断制 品等。
生理功能广泛，能促进糖原合成和糖酵解，产生ATP，降 低血糖含量，保持能量供应。重组人胰岛素:发达国家取 代猪或牛胰岛素，用于临床，主要治疗I型糖尿病。
生长素:垂体前叶分泌的一种促进生长的激素。人 生长素是191 aa的单链球蛋白，2对二硫键。生长 素具有促进氨基酸的运输和蛋白质、核酸的合成 代谢，刺激新骨形成和红细胞生成，加速生长。 重组人生长素用于治疗侏儒病、慢性肾功能衰竭、 烧伤、创伤等。
美国制药研究与制造者（PhTMA）在其相 关的报告中经常使用生物技术药物。
生物技术药物包括重组DNA、单克隆抗体、 杂交瘤和细胞系生产的药物，也包括细胞和 组织来源的药物及基因治疗药物。虽然与生 物药物的范畴有重叠，但生物技术药物的范 围更大。生物药物是15～20年以前药物的一 个亚类，生物技术药物的历史较长、含义广。
TNF：肿瘤坏死因子，杀灭肿瘤。巨噬细胞产生 TNF-α，T细胞产生TNF-β。TNF具有广泛生物学 效应，参与免疫细胞激活和炎症反应，具有抗感 染、抗病毒、抗肿瘤的作用。国外重组TNF已进入 临床阶段，用于肿瘤治疗，与化疗联合使用。
TPO：332 aa。重组TPO已进入临床阶段，主要用 于肿瘤病人的化疗所致血小板减少症。
现代生物技术制药 工艺学
第一讲 生物技术制药概论
第二讲 基因工程生物构建
第三讲 基因工程菌发酵制药工艺
第四讲 基因工程动物细胞培养制 药工艺
第五讲 基因工程药物检测与质量 控制
第一讲 生物技术制药概论
第一节 生物技术药物
一、生物技术药物
1.分类
生物技术药物：利用生物机体、组织、细 胞，生产制造或从中分离得到的具有预防、 治疗和诊断功能的药品，包括具有生物活 性的初级代谢和次级代谢产物、天然活性 化合物及其类似物。
基因药物：反义核酸药物、基因治疗药物、 DNA疫苗和核酶等。
天然药物：来自动物、植物、微生物和海洋 生物的天然产物。
生化药物：包括从动物组织或脏器等中分离 提取的氨基酸类、多肽和蛋白质类、酶与辅 酶类、核酸及其衍生物类、多糖类、脂类、 生长因子类等
药物
生物技术药物
重组蛋白质
是
单克隆抗体
是
天然材料中直接提取的多肽、蛋白质 是
生物制品分类：
预防用生物制品 治疗用生物制品 诊断用品
菌苗
抗血清与抗毒素 细菌学试剂
疫苗
血液制品
免疫试剂
类毒素
细胞因子
临床化学试 剂
2.重要的微生物药物 抗生素：链霉素，头孢霉素；链霉菌，青霉菌 氨基酸：谷氨酸等20余种，放线菌，真菌 维生素：维生素A，B2，霉菌，丙酸菌，酵母 核苷酸和核苷：肌苷酸和肌苷，杆菌，放线菌， 酵母，青霉
生物技术就是整合自然科学和工程科学， 获得应用生物，生产细胞产品和分子产品。 所以生物技术药物应该包括任何生物技术手 段和方法（部分或全部）生产的药物，包括 传统生物技术方法，如非重组蛋白，从天然 资源如微生物中分离提取的抗生素或半合成 抗生素，植物来源的提取药物和细胞培养药 物。
按照来源可把生物技术药物分为微生物药 物、植物药物和动物（包括人）药物等。
种类
药物举例
β内酰胺类 头孢霉素
氨基糖苷类 链霉素
生产菌 头孢霉
链霉菌
抗菌机理与应用
抑制细胞壁
抑制蛋白合成
大环内酯类 红霉素
多烯类 两性霉素 四环素类 四环素
糖肽类 多肽类
万古霉素 杆菌肽
蒽环类 柔红霉素
链霉菌 链霉菌 链霉菌
无枝酸菌
杆菌 链霉菌
抑制蛋白合成
破坏细胞膜
抑制蛋白合成
抑制细胞壁 破坏细胞膜
酶：淀粉酶，纤维素酶，蛋白酶，天门冬酰胺酶， 链激酶，葡激酶；米曲霉，黑曲霉，链霉菌 酶抑制剂：洛伐他丁，辛伐他丁；曲霉，链霉菌 免疫调节剂：环孢菌素A；光泽柱孢菌，链霉菌
抗生素:一类在低浓度下就能选择性地抑制或 影响其它生物的生命过程的次级代谢产物。
天然抗生素约9000种， 半合成抗生素有7000多种， 具有临床应用价值的近500种， 已经大规模工业生产的抗生素达100多种。
心钠素即心房利钠多肽（心房利钠因子）：是一 个家族，心钠素、脑钠素、C型利钠肽。心钠素家 族的三个成员分子为环状结构，N端和C端为链状， 1对二硫键在环内，存在高度保守序列和区域。人 心钠素由28个氨基酸残基组成，人脑钠素由32个 氨基酸残基组成。重组人心钠素日本上市，用于 心衰治疗，我国也进入临床实验。
肝脏：维生素，肝细胞生长因子，肝素，RNA
胸腺：胸腺素，胸腺肽 血液：凝血酶，凝血因子，血红素，血红蛋白， SOD，血浆，白蛋白，免疫球蛋白，纤溶酶 甲状腺、鳃：降钙素 胃黏膜：胃蛋白酶，胃膜素，双岐因子，凝乳酶 尿：绒膜促性激素，尿激酶 心脏：细胞色素C，辅酶Q 蛋清：溶菌酶
二、重要的重组生பைடு நூலகம்药物
重组人G-CSF、GM-CSF、M-CSF均已上市，刺 激骨髓中粒细胞和巨噬细胞增殖，集落形成，增 强免疫，用于血细胞减少症、再生障碍性贫血及 化疗放疗癌症的辅助治疗。
EPO是165 aa的高度糖基化蛋白，2个二硫键，糖 基（主要为唾液酸）对活性至关重要。重组EPO 用于治疗透析性贫血或其他贫血，是治疗肾功能 衰竭导致贫血的首选药物。
EGF：53 aa，3对二硫键。重组人EGF已在国内外 上市，大肠杆菌和酵母细胞表达。主要外用，治 疗烧伤、溃疡和外伤及外周神经系统疾病。
FGF：碱性成纤维细胞生长因子bFGF和酸性成纤 维细胞生长因子aFGF，等电点分别为5.4和9.8， 它们的生物学活性相似。其实FGF是一个家族， 其成员已经鉴定出22个，重组FGF主要外用，治 疗烧伤及外周神经系统疾病。
重组α、β、γ干扰素均已上市，α治疗白血病、慢 性病毒感染如乙肝、丙肝、单纯疱症病毒等，β 治疗多发性硬化症，γ治疗类风湿关节炎等。
白细胞介素:
介导白细胞之间相互作用的一些细胞因子,现已命 名至IL－23。只有IL-2和IL-11被开发成基因工程 药物而上市。IL－2由133 aa组成，1个链内二硫键， 糖蛋白。IL－11由178 aa组成，无二硫键和糖基化。 IL－2用于癌症辅助治疗，IL－11与G－CSF联合 使用，纠正化疗导致的粒细胞和血小板减少症。
高血糖素：低血糖症；
促甲状腺素：治疗和诊断
促卵泡激素：停止排卵和超排卵
种类
商品名
胰岛素
Humulin，Novolin，Humalog，Lantus
生长素
Humatrope，Nutropin，Saizen, Bio Tropin，Genotropin，
Norditropin， Protropin, Serostim
SCF:重组人SCF主要作用于早期造血干细胞，范 围广，但专异性差，还具有种属特异性，单独使 用活性低。可与其他因子协同作用产生不同的联 合效应。一般与G-SCF联合使用，刺激粒细胞增 殖。与EPO联合，刺激早期红细胞的增殖，对细 胞肥大也有增殖作用。
生长因子GF:对细胞生长具有促进作用的因子，表 皮生长因子EGF、成纤维细胞生长因子FGF、转 化生长因子TGF、血小板生成素TPO。
生物药物：
20世纪80年代，用现代生物技术生产的治疗 性药物，基于重组DNA技术和杂交瘤技术生 产的药物，不包括直接从天然组织、血液等 中提取的治疗性蛋白质。
随着生物技术的发展，以核酸为基础的治疗 性药物也属于生物药物。
除了治疗性药物外，也包括体外诊断试剂。
在制药领域，生物技术药物、生物技术产品、 生物技术制品互换使用。
制造工艺：化学合成药物、生物合成药物、 半合成药物和中药
制造生产技术:微生物发酵药物、植物组织培 养药物、动物细胞培养药物、动物组织和 血液制剂药物、免疫抗体药物等。
化学本质和特征：重组药物、基因药物、天 然药物和合成、半合成药物。
重组药物：重组多肽和蛋白质药物、细胞因 子、受体、单克隆抗体和基因工程抗体、重 组疫苗和重组多价疫苗等。
集落刺激因子:是指能刺激造血细胞在半固体培养 基上形成细胞集落的细胞因子，是一类造血细胞 生长因子。M－CSF，GM－CSF，Multi－CSF， EPO，SCF，TPO等。
粒细胞集落刺激因子G-CSF是174 aa，2对二硫键。 GM-CSF是127 aa， 2对二硫键。M-CSF是522 aa， 3对二硫键。它们都具有N－糖化位点，有信号肽， 分泌时被切除。
美国FDA对生物制品的定义是病毒、治疗性血清、 毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分及其衍生 物、变应原性制剂及类似产品、胂凡钠明及其衍 生物，用于预防、治疗疾病。
这个定义并没有包括所有生物来源的药物。传统 的生物制品包括疫苗、类毒素、血液制品和代谢 制剂，但现在也包括重组蛋白质和核酸药物。生 物反应修饰剂是激素、神经活性物质、免疫活性 物质的总称，它们在细胞水平上起作用。
1. 激素类药物
激素是由内分泌腺或特异细胞产生的含量极低一 类小分子，通过信使功能，起专一生理效应。
人胰岛素：胰岛细胞，前胰岛素原跨膜运输，切 除23 aa信号肽，86 aa的胰岛素原。高尔基体形成 二硫键，切除C肽，成熟的胰岛素分泌到胞外，进 入血液循环。成熟的胰岛素由AB双链组成，A链 21 aa，B链30 aa，3对二硫键。
治疗性基因药物
是
反义寡核苷酸（直接化学合成） 是
反义寡核苷酸（生物酶法合成） 是
直接化学合成的多肽
否
天然材料中获得的抗生素、半合成抗生素 是
植物来源的天然药物或半合成药物
是
细胞或组织制剂
是
生物药物 是 是 否 是 否 是 否 否 否 否
在有关法规中，经常出现的术语是生物制品 (中 国、美国使用)或生物反应修饰剂（美国使用）、 生物医药产品（欧盟使用）。
高血糖素 Glucogen
促甲状腺 素
促卵泡激 素
Thyrogen Conal F，Puregon, Follistin
2.细胞因子药物
细胞因子：各种细胞合成并分泌的小分子多肽类 因子，调节机体的生理功能，参与细胞的增殖、 分化、免疫、移植排斥、凋亡等过程。
干扰素：IFN-α，β，γ，ε ω，τ。IFN-α约有25 种亚型，165－166 aa，2个二硫键，无N－糖化位 点。IFN-β有4个亚型，166 aa，1个二硫键。IFNγ有4以上个亚型，由143个氨基酸残基组成，无二 硫键，2个N－糖化位点。
酶：脲酶, 无花果蛋白酶
4.重要的动物药物
从动物组织或器官中直接分离提取，蛋白质类药 物可以用基因工程技术制造，非蛋白质药物包括 甾体类激素、皮质类甾体和前列腺素等，大多数 已化学合成。
胰腺：胰岛素，高血糖素，胰蛋白酶，胰酯酶， 胰凝乳酶，Dnase，弹性蛋白酶
脑：脑磷脂，神经磷脂
垂体：生长素，促黄体激素，加压素，促卵泡激 素，促皮质激素
降钙素:甲状腺滤泡旁细胞产生的激素，生理功能 是调节钙磷代谢，维持内环境的稳定。
33 aa的多肽激素，不同种类活性差异较大，非脊 椎动物如鱼类比哺乳动物的活性高。目前使用的 是天然提取的猪、人、鳗鱼、化学合成的等。
基因工程重组鲑鱼钙降素于1999年在欧洲上市。
主要用于骨质疏松、高钙血症、Paget’s病等，骨 量减少，更新机能障碍等疾病的治疗。