药物工艺路线

药物工艺路线
第一节 慨述
全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改 造和物理处理过程制得。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成 途径。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药 物的工艺路线或技术路线。
药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从
剖析药物的化学结构入手，然后根据其 结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析
时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团，进而弄清这功能基以何种 方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易 拆键部位。键易拆的部位也就是设计合 成路线时的连接点以及与杂原子或极性 功能基的连接部位。
O
CH 3
Ca 2＋ ●H2O
C COO -
H
2
化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在 用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可 能被考虑作为该药物的关键中间体。
近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐 步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进 行合理的药物设计很有帮助。
合成子（synthon），合成砌块等概念。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形 成。
Cl C6H5 N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
N C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
咪唑
2-5
线 路1
Cl
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg, 乙醚 Grignard反应
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资 料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
第二节 药物工艺路线的设计
药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学 结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论 和方法，设计出适合其生产的工艺路线。
其意义：
1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动 植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或 半合成。
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物 ，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究， 以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料 变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革 新。
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有
一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应 温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来 环境污染和设备腐蚀等问题。
2.分子对称法
分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可 用分子中相同两个部分进行合成。
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂 ，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易 爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
抗炎药布洛芬（Ibuprofen）
H3C CC
H3C H H2
CH3 C COOH H
以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入α－甲基乙酸基团。根据文献报道， 按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线攻4类25条： （见p12-13）
应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反
应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排 列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试 验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药
线路3
Cl
COOH
氯化1
SOCl2
Friedel－Crafts
Cl
Cl
C6H6, AlCl3 COCl
COC6H5
邻 氯苯甲 酸
氯化2
PCl5
Cl
Friedel－Crafts Cl
Cl
C6H5
Cl C6H6, AlCl3
Cl
C6H5
C6H5
2-5
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两 步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键 中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明： 不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率 较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的 缺点，更适合于工业化生产。
药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、 分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学 异构体拆分法等。
1.类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应 与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法， 功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点 ຫໍສະໝຸດ Baidu化合物，可采用此种方法进行设计。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据 。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高 低的尺度。
理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药 物的路线要简短；
2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。