药理学抗恶性肿瘤药物课件

五、耐药性及耐药机制
天然耐药性（natural resistance）：对药物 一开始就不敏感现象，如：处于非增殖的G0期 肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。
获得性耐药性（acquired resistance）：有的 肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间 后才产生不敏感现象。
五、耐药性及耐药机制
衡，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。
如糖皮质激素、雌激素、雄激素、 选择性雌激素受体拮抗药----他莫昔芬
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二、抗肿瘤药物的分类
-----根据作用周期或时相分
周期非特异性药物
对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线呈指 数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。
周期非特异性药物
烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、
柔红霉素、多柔比星、 博莱霉素 。
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周期特异性药物
• 特异性地作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。
作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
2.胃肠毒性 —恶心、呕吐（尤其是烷化剂，抗代谢药多见） 3.毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发
（二）近期毒性之二
特有的毒性反应
• 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 • 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX • 肝脏毒性：甲氨蝶呤(MTX)、羟基脲、CTX、
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一、抗肿瘤药作用机制
（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制 肿瘤细胞的特点：
--与细胞增殖有关的基因被开启或激活 --与细胞分化有关的基因被关闭或抑制 药物作用机制：
诱导肿瘤细胞分化 抑制肿瘤细胞增殖 诱导肿瘤细胞凋亡、死亡
肿瘤细胞的组成：
GF (growth fraction)
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其它
三、抗肿瘤药的适应征
⒈ 全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤
2.某些化疗效果好的实体瘤： 皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌。
3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法
四、化疗的存在的问题 •耐药性 •毒性反应大
主要方法：手术 放疗 化疗 生物治疗 基因治疗
化疗药对癌细胞选择性低、毒性大
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抗恶性肿瘤药的三大发展趋势
从单一治疗-------综合治疗 从单一药物-------联合用药
从姑息治疗-------根治治疗 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 靶向治疗药物
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生长比率: 增殖细胞群在全
细胞群中的比率。
1.增殖细胞群---治疗靶向 增长迅速的肿瘤,其GF较大接近1,对药物敏感。
2.非增殖细胞群
◆静止（G0）期细胞 （复发的根源） ◆无增殖力或已分化的细胞 ◆死亡细胞
增殖周期中的细胞分期
G1---S---G2---M
1.DNA合成前期（G1期):DNA的合成准备时期 2.DNA合成期（S期）:DNA复制的时期 3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备 4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二
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抗肿瘤药物发展历史
20世纪40年代 20世纪50年代 20世纪70年代 20世纪90年代 21世纪初
盐酸氮芥治疗淋巴瘤 环磷酰胺、氟尿嘧啶 顺铂、阿霉素 紫衫类、拓扑异构酶抑制剂 靶向治疗
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化疗药物
传统化疗药物 细胞毒类药物 新型药物 生物反应调节药（如干扰素） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药（亚砷酸） 抗肿瘤侵袭及转移药物 新生血管生成抑制药（Avastin）阿瓦斯丁（贝伐单抗） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）
多药耐药性/多向耐药性
multidrug resistance， MDR/pleiotropic drug resistance
肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生
了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性
肿瘤药的耐药性。多出现在天然来源的抗肿瘤药
物，如长春碱、放线菌素D等。
耐药机制：
1、改变跨膜转运机制： 2、产生特殊的膜蛋白
细 胞 增 殖 动 力 学
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（二）抗肿瘤作用的生化机制
1.干扰核酸的生物合成：阻止DNA合成，抑制细 胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。
2.直接影响DNA的结构与功能：破坏DNA结构或抑 制拓扑异构酶活性，影响DNA的复制和修复功 Βιβλιοθήκη Baidu。
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抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Agents
学习目标： 1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。 2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化
机制及共同的不良反应。 3.了解肿瘤细胞的耐药机制。 4.熟悉各类抗癌药的主要适应症及用药原则。
ANTINEOPLASTIC DRUGS cancer chemotherapeutic agents
体外无效
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第三代产品：奥沙利铂 结肠直肠癌具有显著活性
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3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：药物可嵌 入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的 形成。
周期非特异性药物
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4.干扰蛋白质合成与功能：
药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应。
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5.调节体内激素平衡 药物可通过补充或拮抗调节体内激素平
如Ｐ-糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。
耐药机制：
3.改变代谢途径：使药物作用靶点发生变化，失 去抗代谢作用。
4.产生耐药基因：其表达产物可修复药物损伤的 DNA，阻碍肿瘤细胞凋亡。
六、抗肿瘤药的不良反应
（一）近期毒性之一
共有的毒性反应
1.骨髓毒性——白细胞、血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶