无源医疗器械的生物性能检验

尾
注射示意图
注射0.2mL植物油 制备的浸提供试 液
注射0.2mL注射植 物油对照液
结果判断
分别计算试验样品和对应溶剂的综合平均计分 试验样品与溶剂对照平均计分之差不大于1.0符合 试验要求
眼刺激试验
当皮肤接触难以评价时
试验流程
样品制备 （液体、固体）
试验样品滴于1眼内 对侧滴入空白液
结果观察 （1h、24h、48h、72h）
样品制备 制成浸提液（生理盐水/植物油）
样品注射
结果观察（24h、48h、72h）
检验时间：5d
注射0.2mL 0.9 ％氯化钠注射 液制备的浸提 供试液
注射0.2mL 0.9 ％氯化钠注射 液对照液
头
1¤
1¤
2¤
2¤
3¤
3¤
4¤
4¤
5¤
5¤
6¤ 7¤ 8¤ 9¤ 10¤
6¤ 7¤ 8¤ 9¤ 10¤
A：一时接触 胞
激身慢传
液性癌殖物
接触部位
（ ≤ 24h）
毒
或急性毒
相毒性与降
B：短 、中期 接 性 敏 皮 性 亚 性 入 容 性
发解
触（ > 24 h- 30 日 ）
内毒急
性
育
C： 长期 接 触
反性性
毒
（ >30 日 ）
应
ຫໍສະໝຸດ Baidu
毒
性
性
由 血路
A
XXXX
X
体 间接
B
XXXX
X
外
C
XX
XXX
XXX
与 组织/
样品敷贴：4h/24h
结果观察：1h、24h、48h、72h 检验时间：5～7d
结果判断
根据原发性刺激指数PⅡ进行判定
注意：
GB/T 16886.10－2005
新西兰兔原发性刺激指数为0，按标准判定，供试品皮肤刺激
反应类型为极轻微
GB/T 16175-2008
新西兰兔原发性刺激指数为0，按标准判定，供试品皮肤刺激
无源医疗器械生物性能检验依据的标准
• GB/T 14233.2-2005 医用输液、输血、注射
器具检验方法 第2部分：生物学试验方法
• GB/T 16175-2008 医用有机硅材料生物学
评价试验方法
• ISO 10993－GB/T 16886系列标准
ISO 10993系列标准及采标情况
标准号
10993-1 10993-2
标准名称
生物学评价和试验 动物保护要求
发布或 修改年
份
2003
2006
采标情况
GB/T 16886.1-2001（采用1997版） GB/T 16886.2-2000（采用1992版）
10993-3 遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 2003 GB/T 16886.3-2008（采用2003版）
10993-4 10993-5
由于材料和器械的复杂性和使用的多样性， 不能规定一套硬性的合格或不合格指标
否则会出现两种可能， 一种可能是受到不必要的限制， 另一种可能是产生虚假的安全感
因此一般是在最终产品的标准中确定 合格/不合格的指标，
或接受/不可接受的限度
当最终产品投放市场后
• 如果制造产品的材料来源或技术条件发生变化； • 产品的配方、工艺、初级包装或灭菌条件改变； • 储存期内产品发生变化； • 产品用途发生变化； • 有迹象表明产品用于人体时会产生副作用时； • 都要对产品重新进行生物学评价
无源医疗器械的生物性能检验 2019
为什么要进行医疗器械生物性能检验？
• 医疗器械与人体接触、介入或植入体内后会与
人体发生非常复杂的反应过程：
• 组织反应、血液、免疫反应，以及这三种反应
所引起的全身反应
以上三种生物反应在临床上的表现：
渗出物反应； 感染； 钙化； 血栓栓塞； 肿瘤
因此，临床前的生物学试验或生物安全 性评价是必要的！
200 0 GB/T 16886.15-2003（采用2000版）
199 7 GB/T 16886.16-2003（采用1997版）
200 2 GB/T 16886.17-2005（采用2002版）
200 5
200 6
200 6
200 0
试验/评价项目的选择
GB/T 16886.1 医疗器械生物学 评价 第1部分：评价与试验
激发阶段（试验样品敷贴24 ±2h）
结果观察（24h和48h）
检验所需时间：至少35d！
结果判定
阴性－－无致敏
阳性： －－对照组动物等级小于1而试验组动物中等
级大于1或等于1 －－对照组动物等级大于1或等于1时，试验
组动物反应超过对照动物中最严重的
刺激试验
用材料或其浸提液做试验，评价生物材料和 医疗器械的潜在刺激原。根据生物材料和医疗器 械的具体使用部位，可选择进行皮肤刺激试验、 皮内刺激试验或粘膜刺激试验等。常使用兔子做 试验
检验时间：5d
结果判断
根据眼损伤计分系统对观察到的反应进行记分并 记录。
根据试验眼与对照眼之间的差异性进行判断，试 验眼反应应不大于对照眼。
溶血试验
本试验将医疗器械与血液直接接触，通过测定红 细胞释放的血红蛋白量以判定供试品的体外溶血 程度。
GB/T 14233.2 GB/T 16175 GB/T 16886.4
B 泌尿系统用导管：尿道用导管、膀胱留置导管
C 人工食道、接触眼镜、宫内节育器 A 外科用敷料 B 急救绷带（大号） C 创伤、愈合和保护用敷料（烫伤用敷料、硅橡胶纱布等）
半体内
半体内
植入类
视具体情况而定
对于一个新的材料和器 械可按以上分类原则进 行分类，再确定进行的
评价试验项目
对于某些材料和器械可能 会使用在几个不同部位， 通常需要进行所属各类相
有哪些具体的产 品呢？
皮肤
粘膜 损伤 皮肤
表面接触类
A 粘附电极 避孕套
表面接触
B 急救绷带 C 外科矫形固定用制品
A 人工排泄口（用于人工肛门）、尿引流袋、泌尿系统冲洗用导管、泌尿 系统诊断导管、造影导管
B 胃肠道用导管：进食用导管、胃肠道引流、灌注、清洗和取样用导管
A 呼吸道用导管：吸痰用导管、气管内导管（包括麻醉用气管插管）、供 气管道、给氧管道
再去评价它的生物性能。但是直到目前材料的尺 寸和表面形态对人体组织的影响还未进行深入研 究，在现有的标准中都未涉及到这一问题
实际上
对一个产品的生物学评价， 不仅和制备产品的材料的性能有关，
而且还和加工工艺有关
所以应该考虑加入材料中的各种添加剂，以及 材料在生理环境中可浸提出的物质或降解的产物
在产品标准制定时，应对最终产品的可浸提物质的 化学成分进行定性和定量的要求和分析
GB/T 14233.2-2005
GB/T 16175-2008
GB/T 16886.10-2005
（原发性）皮肤刺激试验
样品 退热贴、口罩、手术衣、手术包巾、外
用液体用瓶、凝胶、造口护肤粉等。
GB/T 16175-2008 GB/T 16886.10-2005
试验流程
样品制备 （粉剂、液体、固体、浸提液）
应的评价试验
例如：某些缝线可用于表皮缝合， 也可用于组织内缝合，有的还可用 于心脏手术缝合，这时缝线就必须 进行以上三类要求的所有生物学试 验。
几个原则
• 一般是在完成基本评价试验后再考虑补充评价试验 • 如果材料和器械用于计划生育或生殖系统部位时，
就必须补充做生殖和发育毒性试验
• 如果材料和器械在体内会发生降解，就必须补充做
如果体外试验都通不过，就不必做动物试验
根据我们的经验，一般是先进行溶血试验和 细胞毒性试验。特别是溶血试验具有很高的 灵敏度，是一个很好的粗筛试验
进行生物学试验必须要在专业实验室（应通 过国家药品监督管理局的认可），并由经过 培训且具有实践经验的专业人员进行，其试 验结果应具有可重复性。
在对最终产品作出评价结论时，也应考虑到 产品的具体应用及有关文献（包括临床使用 资料）
10993-12 10993-13 10993-14 10993-15 10993-16 10993-17 10993-18 10993-19 10993-20 10993-21
样品制备与参照材料
聚合物降解产物的定性与定量
陶瓷制品降解产物的定性和定量 涂层和未涂层金属和合金降解产物的
定性与定量 降解产物和可沥滤物毒性动力学研究
毒急
性
育
C：长期接触
性性
毒
（>30 日）
毒
性
性
A
XX
X
皮肤
B
XXX
表 面 粘膜 接
C A B
XXX XXX XXX
触
C
XXX
A
XXX
损伤
B
XXX
表面
C
XXX
XX XX
生 物 学 评 价 试 验 和 选 择 （ GB/T 16886-1）
器械分类
基本评价的生物学试验
补充评价的
生物学试验
接触时间
细致刺全亚遗植血慢致生生
几种常用的生物学试验
迟发型超敏反应试验 细胞毒性试验 溶血试验 全身毒性试验 热原试验 刺激试验
迟发型超敏反应试验： 用材料或其浸提液做试验，评价生物材料
和医疗器械的潜在过敏原。常用的方法有最大 剂量法和封闭贴敷法，使用豚鼠做试验
GB/T 14233.2-2005 GB/T 16175-2008 GB/T 16886.10-2005
试验流程
样品制备
样品切成条状，5g/10ml 水浴30min
家兔心脏采血
抗凝稀释后加入样品中
水浴 60min 离心，吸取上清液测量吸光度（545nm）
试验时间：1d
溶血率≤5％是可接受的
反应分级为无刺激
皮内反应试验
将浸提液（极性和非极性）注射到动物 皮内，观察浸提液对动物的刺激作用 常见的产品：透析器、氧合器、管路、过滤器、 输血输液、注射器具、经皮椎体成型手术器械等
GB/T 14233.2-2005 GB/T 16175-2008 GB/T 16886.10-2005
试验流程
1099311
环氧乙烷灭菌残留量 潜在降解产物的定性和定量框架
刺激和迟发型超敏反应试验
全身毒性试验
2002 1999 2002
GB/T 16886.7-2001（采用1995版） GB/T 16886.9-2001（采用1999版） GB/T 16886.10-2005（采用2002版）
2006 GB/T 16886.11-1997（采用1993版）
生物学评价试验和选择（GB/T 16886-1）
器械分类
基本评价的生物学试验
补充评价的 生物学试验
接触部位
接触时间
细 致 刺激或皮 全 亚 遗 植 血 慢 致 生 生
A：一时接触 胞
内反应 身 慢 传
液性癌殖物
（≤24h）
毒
B：短、中期接 性 敏
急性毒
相毒性与降
性亚性入容性
发解
触（>24h-30 日）
体内生物降解试验
要考虑的因素
在考虑一种材料与组织间的相互作用时，不能脱
离整个医疗器械的总体设计
一个好的医疗器械必须要具备有效性和安全性 这就涉及到材料的各种性能。例如化学性能、电
子性能、力学性能、形态学性能、生物学性能等
一个生物相容性好的材料未必具备好的力学性能 因此，一般是在材料满足其物理和化学性能后，
这样可控制和减少最终产品对生物体的危害
考虑到灭菌可能对生物材料 和医疗器械的潜在作用，以 及伴随灭菌而产生的毒性物
质
因此，在进行生物学评价试验时，应该 用最后灭菌过的产品或最后灭菌过的产 品中有代表性的样品作为试验样品或作
为制备浸提液样品
在进行生物学评价试验时为了减少动物使 用量和节约时间，一般是先进行体外试验， 后进行动物试验
迟发型超敏反应试验
最大剂量试验 封闭式敷贴试验
所需样品量：
•直接接触材料：
片材/薄膜－－厚度不超过0.5cm的至少需要700cm²
凝胶状－－50g以上
液体－－50ml以上
•浸提液材料：
固体－－15g以上
液体－－50ml以上
试验流程（最大剂量法）
皮内诱导阶段（进行试验样品注射）
7d（±1d）
局部诱导阶段（试验样品敷贴48±2h） 14 （±1d）
设计
可沥滤物允许限量的建立
材料化学特性
材料理化、形态学与拓补学特性
医疗器械免疫毒理学试验原则与方法 医疗器械生物学评价标准编写指南 （CD）
200 2 GB/T 16886.12-2005（采用2002版）
199 8 GB/T 16886.13-2001（采用1998版）
200 1 GB/T 16886.14-2003（采用2000版）
A
XXX
体 骨 /牙
B
XX * * *XX
内
C
XX * * *XX
X
接 循环
A
XXXX
X
触 血液
B
XXXX *X *X
C
XXXXXX * XXX
组织/
A
XXX
体
骨
B
XX * * *XX
内
C
XX * * *XX
XX
植
A
XXXX *
XX
入 血液
B
XXXX *XXX
C
XXXXXXXXXX
注：应考虑各器械的主要特长
和血液相互作用试验选择 细胞毒性试验：体外法
2002 2005
GB/T 16886.4-2003（采用2002版） GB/T 16886.5-2003（采用1999版）
10993-6
植入后局部反应试验
2007 GB/T 16886.6-1997（采用1994版）
10993-7
10993-9
1099310