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药物长期毒性实验设计原则
药物长期毒性实验设计原则
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二、长期毒性试验的基本目的
1.预测受试物可能引起的临床不良反应,包括 不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关 系、可逆性等 2.预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全 剂量范围(下图)
Biological Response
FEL: Frank Effect Level
LOAEL: Lowest Observable Adverse Effect Level NOAEL:No Observable Adverse Effect Level LOEL: Lowest Observable Effect Level NOEL: No Observable Effect Level Log[Dose]
6.给药剂量 三个剂量组:高、中、低+空白组
低剂量组原则上应高于动物药效学试验的等效
剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量
组原则上应使动物产生明显的毒性反应,甚至可
引起少量动物死亡(对于毒性较小的中药,可尽
量采用最大给药量)。在高、低剂量之间至少应
再设一个中剂量组。
Biological Response
其它的注意事项:
1.适应期:啮齿:5-7天,非啮齿:1-2周 2.一般观察:每周称量一次大鼠体重和饲料消耗,进 行大鼠的一般情况观察,包括:外观体征(毛色、皮 肤、腹胀、消瘦、)、行为活动(抽ห้องสมุดไป่ตู้、共济失 调、)、腺体分泌(眼、鼻、耳、生殖器)、呼吸 (呼吸减慢、呼吸急促)、排泄物(颜色、形状)和 死亡情况(死亡时间、死亡前反应)以及死亡时间分 布。 3.长期毒性试验应在给药结束时留存部分动物进行恢 复期观察,以了解 毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。 根据毒性反应的情况确定恢复期。一般半个月。
通常实验记录的项目和内容为: (1)实验名称、实验日期、实验者;
(2)受试对象:动物种类、品系、编号、体重、
性别、健康状况、饲料、离体器官名称等; (3)实验药物或试剂:名称、来源(生产厂)、 剂型、批号、规格、含量、浓度、给药体积、给 药剂量、给药时间、给药间隔、疗程等;
(4)实验仪器:主要仪器名称、生产厂、型号、
一、试验设计遵循三原则
1.对照原则 在动物实验中,要求相比较的各组间动物的种类、 性别、年龄、体重等尽可能地一致。对照组与实
验组同等重要,两组的动物数应相等。
(1)空白对照:又称正常对照 (2)标准对照:又称有效对照或阳性对照 (3)组间对照:
(4)自身对照:
2.重复原则 (1)足够的实验样本数: (2)实验结果的可重复性: 3.随机原则 为了减少个体差异这种非处理因素的干 扰,应于实验前将实验动物依统计学原则 进行随机分组,以此达到尽可能降低非处 理因素的混杂效应,从而提高每组动物间 均衡性的目的。
4、体温、眼科检查、尿液检查、心电图检查
非啮齿类动物还应进行体温、眼科检查、尿液 检查、心电图检查等。见表3 表3 非啮齿类动物尿液分析指标 非啮齿类动物尿液分析指标 ●尿液外观 ●pH值 ●尿蛋白 ●尿胆原 ●潜血 ●比重 ●尿糖 ●尿胆红素 ●酮体 ●白细胞
5、系统尸解和组织病理学检查
5.1脏器系数 应对脏器进行称重,并计算脏器系数。脏器 系数=脏器湿重/动物总体重,具体见表4 表4长期毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官 长期毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官 ●脑 ●肝脏 ●脾脏 ●肾上腺 ●睾丸 ●子宫 ●心脏 ●肺脏 ●肾脏 ●胸腺 ●附睾 ●卵巢
如有合理的理由说明所申报的中药、天 然药物复方制剂有一定的安全性,所检查 的脏器和组织可减少为:心、肝、脾肺、 肾、脑、胃、小肠、大肠、垂 体、脊髓、 骨髓、淋巴结、膀胱、睾丸、附睾、子宫、 卵巢、胸腺、肾上腺及给药局部组织等。
5.3病理切片的检查
取得到的脏器进行病理切片的制作,制作过程 包括取材、固定、脱水与透明、浸蜡、包埋、切 片、摊片、染色、封片等过程,对病理切片进行 分析,观察药物对其的毒性反应。
高剂量组
中剂量组:LOAEL
低剂量组:NOAEL
Log[Dose]
7.观察指标 1.一般状况观察 在试验期间,应观察动物外观体征、行为活动、 腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局 部反应。 2.血液学指标 至少应观察红细胞计数、血红蛋白、白细胞 计数及其分类、血小板、网织红细胞计数、凝血 酶原时间等。当受试物可能对造血系统有影响时, 应进一步进行骨髓的检查。见表1
规格等;
(5)实验条件:实验时间、室温、动物饲养
环境(种名、合格证号)、恒温条件等;
(6)实验方法及步骤:动物麻醉、固定、分
组、染毒剂量和途径、测量方法等; (7)实验指标:名称、单位、数值及不同时 间的变化、实验方法或主要仪器等; (8)数据处理: 实验结果的整理、统计方
法与结果等。
表1血液学指标
血液学指标
●红细胞计数 ●红细胞容积 ●平均红细胞血红蛋白 度 ●网织红细胞计数 ●血小板计数 ●血红蛋白 ●平均红细胞容积 ●平均红细胞血红蛋白浓 ●白细胞计数及其分类 ●凝血酶原时间
3.血液生化检查 见表2
表2血液生化学指标
血液生化学指标
●天门冬氨酸转氨酶 ●碱性磷酸酶 ●尿素氮 ●总蛋白 ●血糖 ●总胆固醇 ●钠离子浓度 ●氯离子浓度 ●丙氨酸转氨酶 ●γ -谷氨酰转移酶(非啮齿类动物) ●肌酐 ●白蛋白 ●总胆红素 ●甘油三酯 ●钾离子浓度 ●肌酸磷酸激酶
5.2系统尸解 应对所有动物进行尸解,尸解应全面细致,为组 织病理学检查提供参考。具体脏器、组织参见下。 脑(大脑、小脑、脑干),脊髓(颈、胸、腰 段)、垂体 、胸腺、甲状腺、甲状旁腺、食管 、 唾液腺、胃、小肠和大肠、肝脏 、胆囊* 肾脏、肾 上腺、脾脏、胰腺、气管、肺、主动脉 、心脏、附 睾、睾丸、卵巢、子宫、前列腺 乳腺、坐骨神经、 膀胱、眼(眼科检查发现异常时)*、视神经*、给药 局部、骨髓、淋巴结(包括给药局部淋巴结、肠系膜 淋巴结)
3.推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织 4.提示临床试验中需重点监测的指标 5.其它
毒作用的敏感检测指标和生物学标志
毒作用机制研究
受试物的毒物动力学和代谢研究
中毒的解救措施
三、长期毒性动物实验设计内容
1.受试物 长期毒性试验的受试物应能充分代表临床试 验受试物和上市药品,因此受试物应采用制备工 艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品,一 般用中试样品,并注明受试物的名称、来源、批 号含量(或规格) 、保存条件及配制方法等
3.给药方式 原则上应与临床拟用药途径相同。如选择其他 的给药途径,应说明理由 4.给药频率 原则上应每天给药, 且每天给药时间相同。 试验周期长 (3个月或以上)者,也可采取每周 给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和 临床给药方案等原因,应根据具体药物的特点设
计给药频率
5.给药期限
根据药物的给药疗程确定给药期限: 单次给药:2周 ≤2周 1个月 ≤1个月 1或3个月 ≤3个月 3或6个月 ≤6个月 6或9个月 >6个月 6或9个月
2.实验动物
啮齿类,常用6-9周龄大鼠;
非啮齿类,常用6-12月龄Beagle 犬或猴。
健康、体重均一,雌性应未孕,动物雌雄各半。
当临床拟用于单性别时,可采用相应性别的动物。
每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。
一般大鼠可为雌、雄各10~30只,犬或者猴可为雌、雄各 3~6只。
药物长期毒性实验设计原则
外推
一、毒理学的研究方法
急性毒性 长期毒性 特殊毒理学方法
(致突变实验、生殖毒性试验、致癌作用试 验)
长期毒性
长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验
动物接触,观察其 对实验动物所产生的毒性效应。 包括行为改变、血液、生化反应以及各器官的损 害程度等。 长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限,即 长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和 无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制 定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依 据,如最高容许浓度和每日容许摄入量等。
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