实验动物模型

二、动物模型的分类
1、按产生原因分类 • （1）自发性动物模型 • 是指实验动物未经任何有意识的人工处臵，在 自然情况下所发生的疾病。包括突变系的遗传 疾病和近交系的肿瘤疾病模型。突变系的遗传 疾病很多，可分为代谢性疾病、分子疾病和特 种蛋白质合成异常性疾病。如无胸腺裸鼠、肌 肉萎缩症小鼠、肥胖症小鼠、癫痫大鼠、高血 压大鼠、无脾小鼠和青光眼兔等。它们为生物 医学研究提供了许多有价值的动物模型。近交 系的肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同， 其肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。
（六）有助于更全面地认识疾病的本质 • 临床研究未免带有一定的局限性。已知很多 病除人以外也能引起多种动物感染，其表现 可能各有特点。通过对人畜共患病的比较研 究，可以充分认识同一病原体（或病因）对 不同机体带来的各种损害。因此从某种意义 上说，可以使研究工作升华到立体的水平来 揭示某种疾病的本质，从而更有利于解释在 人体上所发生的一切病理变化。
• 无论营养学、肿瘤学或环境卫生学等方面， 同一时期内很难在人身上取得一定数量的定 性疾病材料。动物模型不仅在群体的数量上 容易得到满足，而且可以通过投服一定剂量 的药物或移植一定数量的肿瘤等方式，限定 可变性，取得条件一致的模型材料。
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（五）可以简化实验操作和样品收集 • 动物模型作为人类疾病的“缩影”，便于研 究者按实验目的需要随时采取各种样品，甚 至及时处死动物收集样本，这在临床是难以 办到的。实验动物向小型化的发展趋势更有 利于实验者的日常管理和实验操作。
• 因此利用动物疾病模型来研究人类疾病，可 以克服平时一些不易见到，而且不便于在病 人身上进行实验的各种人类疾病的研究。同 时还可克服人类疾病发生发展缓慢，潜伏期 长，发病原因多样，经常伴有各种其它疾病 等因素的干扰，可以用单一的病因，在短时 间内复制出典型的动物疾病模型，对于研究 人类各种疾病的发生、发展规律和防治疾病 疗效的机理等是极为重要的手段和工具。
• 临床上某些疾病潜伏期很长，很难进行研究， 如肿瘤、慢性气管炎、肺心病、高血压等疾 病，这些疾病发生发展很缓慢，有的可能要 几年、十几年、甚至几十年。有些致病因素 需要隔代或者几代才能显示出来，人类的寿 命期相对来说是很长的，但一个科学家很难 有幸进行三代以上的观察，而许多动物由于 生命的周期很短，在实验室观察几十代是容 易的，如果使用微生物甚至可以观察几百代。
• 为了增强动物模型复制时的重复性，必须在动 物品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、 饲养管理；实验及环境条件，季节、昼夜节律、 应激、室温、湿度、气压、消毒灭菌；实验方 法步骤；药品生产厂家、批号、纯度规格、给 药剂型、剂量、途径、方法；麻醉、镇静、镇 痛等用药情况；仪器型号、灵敏度、精确度； 实验者操作技术熟练程度等方面保持一致，因 为一致性是重现性的可靠保证。
• （2）各系统疾病动物模型 • 是指与人类各系统疾病相应的动物模型。如心 血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分 泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括各种 传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、 物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的 动物模型。
3、按模型种类分类 • 疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组 织、细胞株以至数模型。 • 疾病的动物模型是常用的疾病模型之一，也是 研究人类疾病的常用手段。
• （4）适用性和可控性 • 供医学实验研究用的动物模型，在复制时，应 尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的 发展，以利于研究的开展。如雌激素能终止大 鼠和小鼠的早期妊娠，但不能终止人的妊娠。 因此，选用雌激素复制大鼠和小鼠终止早期妊 娠的模型是不适用的，因为在大鼠和小鼠筛选 带有雌激素活性的药物时，常常会发现这些药 物能终止妊娠，似乎可能是有效的避孕药，但 一旦用于人则并不成功。所以，如果知道一个 化合物具有雌激素活性，用这个化合物在大鼠 或小鼠观察终止妊娠的作用是没有意义的。
• （二）重复性 • 理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以 标准化的。例如用一次定量放血法可百分之百 造成出血性休克，百分之百死亡，这就符合可 重复性和达到了标准化要求。又如用狗做心肌 梗死模型照理很合适，因为它的冠状动脉循环 与人相似，而且在实验动物中它最适宜做暴露 心脏的剖胸手术，但狗结扎冠状动脉的后果差 异太大，不同狗同一动脉同一部位的结扎，其 后果很不一致，无法预测，无法标准化。相反， 大小白鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后果就比较 稳定一致，可以预测，因而可以标准化。
• （3）可靠性 • 复制的动物模型来应该力求可靠地反映人类疾病， 即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、 代谢、结构变化，应具备该种疾病的主要症状和 体征，经化验或X光照片、心电图、病理切片等 证实。若易自发地出现某些相应病变的动物，就 不应加以选用，易产生与复制疾病相混淆的疾病 者也不宜选用。例如铅中毒可用大白鼠做模型， 但有缺点，因为它本身容易患动物地方性肺炎及 进行性肾病，后者容易与铅中毒所致的肾病相混 淆，不易确定该肾病是铅中毒所致还是它本身的 疾病所致。用蒙古沙土鼠就比较容易确定，因为 一般只有铅中毒才会使它出现相应的肾病变。
• （2）诱发性或实验性动物模型 • 是指研究者通过使用物理的、化学的和生物的致 病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身 一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、 代谢或形态结构方面的病变，即成为人工诱发的 疾病动物模型。如用化学致癌剂、放射线、致癌 病毒诱发动物的肿瘤等。
• 诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出 大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复制 出的疾病模型适合研究目的需要等特点，因而 为近代医学研究所常用，特别是药物筛选研究 工作所首选。但诱发模型和自然产生的疾病模 型在某些方面毕竟存在一定差异。因此在设计 诱发性动物模型要尽量克服其不足，发挥其特 点。
第二节 生物科学研究中的动物模型
一、动物模型的意义和优越性 • 生物科学研究的进展常常依赖于使用动物模型 作为实验假说和临床假说二者的试验基础。人 类各种疾病的发生发展是十分复杂的，要深入 探讨其疾病的发病机理及疗效机理不能也不应 该在病人身上进行。可以通过对动物各种疾病 和生命现象的研究，进而推用到人类，探索人 类生命的奥秘，以控制人类的疾病的衰老，延 长人类的寿命。
动物模型的优越性主要表现在 以下几下方面：
（一）避免了在人身上进行实验所带来的风险 • 临床上对外伤、中毒、肿痛病因等研究是有一 定困难的，甚至是不可能的，如急性和慢性呼 吸系统疾病研究很难重复环境污染的作用。辐 射对机体的损伤也不可能在人身上反复实验。 而动物可以作为人类的替难者，在人为设计的 实验条件下反复观察和研究。因此，应用动物 模型，除了能克服在人类研究中经常会遇到的 理论和社会限制外，还容许采用某些不能应用 于人类的方法学途径，甚至为了研究需要可以 损伤动物组织、器官或处死动物。
• （5）易行性和经济性 • 在复制动物模型时，所采用的方法应尽量做到 容易执行和合乎经济原则。灵长类动物与人最 近似，复制的疾病模型相似性好，但稀少昂贵， 即使猕猴也不可多得，更不用说猩猩、长臂猿。 幸好很多小动物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可 以复制出十分近似的人类疾病模型。它们容易 作到遗传背景明确，体内微生物可加控制、模 型性显著且稳定，年龄、性别、体重等可任意 选择，而且价谦易得、便于饲养管理，因此可 尽量采用。
（二）临床上平时不易见到的疾病可用动物 随时复制出来 • 临床上平时很难收集到放射病、毒气中毒、 烈性传染病等病人，而实验室可以根据研究 目的要求随时采用实验性诱发的方法在动物 身上复制出来。
（三）可以克服人类某些疾病潜伏期长，病 程长和发病率低的缺点 • 一般遗传性、免疫性、代谢性和内分泌等疾 病在临床上发病率很低，例如急性白血病的 发病率较降，研究人员可以有意识地提高其 在动物种群中的发生频率，从而推进研究。 同样的途径已成功地应用于其他疾病的研究， 如血友病、周期性中性白细胞减少症和自身 免疫介导性疾病等。
2 按系统范围分类 • （1）疾病的基本病理过程动物模型 • 这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的一些 病理变化过程的模型。致病因素在一定条件下 作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一 定病理损伤，出现各种功能、代谢和形态结构 的变化，其中有些变化是各种疾病都可能发生 的，不是各种疾病所特有的一些变化，如发热、 缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、 电解质紊乱、酸硷平衡障碍等，我们称之为疾 病的基本病理过程。
第 章实验动物模型
第一节 实验动物选择的原则 第二节 生物科学研究中的动物模型
实验动物模型
选择什么样的实验动物作实验是生物医 学研究工作中一个重要环节，不能随便选用 一种实验动物来作科学研究，因为在不适当 的动物身上进行实验，常可导致实验结果的 不可靠，甚至使整个实验徒劳无功，直接关 系到科学研究的成败和质量。事实上，每一 项科学实验都有其最适宜的实验动物。
三、动物模型的设计原则 和注意事项
1、设计原则 • 生物医学科研设计中常要考虑如何建立动物模 型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实 验不可能或不应该在病人身上进行。常要依赖 于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设 计时要遵循下列一些原则：
• （1）相似性 • 在动物身上复制人类疾病模型。目的在于从中 找出可以推广（外推）应用于病人的有关规律。 外推法要冒风险，因为动物与人到底不是一种 生物。例如在动物身上无效的药物不等于临床 无效，反之也然。因此，设计动物疾病模型的 一个重要原则是，所复制的模型应尽可能近似 于人类疾病的情况。
第一节 实验动物选择的原则
• 科学研究工作中实验动物的选择，首先应根 据实验目的和要求来选择，其次再参考是否 容易获得、是否经济，是否容易饲养和管理 等情况。 • 在实验动物选择上必须注意三点，即实验动 物的种类（Species）；品种（Breed）或品 系（Strain）；质量和实验动物的健康状态。
尽量选择与研究对象的机能、代谢、结构 及疾病特点相似的实验动物 ； • 生物医学研究的根本目的是要解决人类疾病的 预防和治疗问题。因此，在选择实验动物时应 优先考虑的问题是动物的种系发展阶段。在可 能的条件下，尽量选择那些机能、代谢、结构 和人类相似的实验动物作实验。一般来说，实 验动物愈高等，进化愈高，其机能、代谢、结 构愈复杂，反应就愈接近人类，猴、狒狒、猩 猩、长臂猿等灵长类动物是最近似于人类的理 想动物。
• 必须指出，以上两种动物模型各有其优缺点。 事实上很多疾病可用不同方式获得。例如已知 有不少自发性肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱 发产生肿瘤模型。值得注意的是它们在发病机 理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。如 自发性肿瘤和诱发性肿瘤对药物的敏感性有明 显区别。此外，大部分自发性动物模型是通过 人为定向培育而成的，毕竟不同于人类自然发 病情况，因此，自发和诱发模型所具有的优缺 点只是相对的。对使用者来说，最重要的是所 选择的模型究竟能否达到研究目的。
人类疾病的动物模型
• 人类疾病的动物模型（Animal Model of Human Diseases）：是生物医学科学研究中 所建立的具有人类疾病模似性表现的动物实 验对象和材料。 • 使用动物模型是现代生物医学研究中的一个 极为重要的实验方法和手段，有助于更方便、 更有效地认识人类疾病的发生、发展规律和 研究防治措施。
（四）可以严格控制实验条件，增强实验材料的 可比性 • 一般说来，临床上很多疾病是十分复杂的，各种 因素均起作用，患有心脏病的病人，可能同时又 患有肺脏疾病或肾脏疾病等其他疾病，即使疾病 完全相同的病人，因病人的年龄、性别、体质、 遗传等各不相同，对疾病的发性发展均有影响。 采用动物来复制疾病模型，可以选择相同品种、 品系、性别、年龄、体重、活动性、健康状态、 甚至遗传和微生物等方面严加控制的各种等级的 标准实验动物，用单一的病因作用复制成各种 疾病。温度、湿度、光照、噪音、饲料等实验条 件也可以严格控制。