药物合成反应—还原反应

还原成醇的反应
1 1.金属复氢化物为还原剂 2 2.醇铝为还原剂
案例分析
案例：避孕药炔诺酮中间体合成。
OH C CH
KBH4/ EtOH 回流
O
HO
OH C CH
分析：在该底物中除了羰基外还有叁键、双键，故用 氢化铝 锂可能会一起被还原，而用氢化硼钾则可避免这样的情况。只 还原羰基，还不影响其它基团。
药物合成技术
第七章 还原反应
目标要求
1 1.掌握常用的还原反应试剂及其特点 2 2.能够熟悉各种还原反应类型的原理及应用 3
还原反应概念
1 1.广义概验 2 2.狭义概验
还原反应举例
+3
CH2 C N
0
Ni
2H2 70
11
1
CH2 CH2 NH2
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还原反应的类型
1 1.催化氢化反应 2 2.化学还原反应 3 3.生物还原反应 4 4.电解还原反应
O HCON(CH3)2/HCOOH
N (CH3)2 (75%)
羰基化合物双分子还原 偶联反应
1 1.羰基化合物与镁汞齐或铝汞齐一起在苯中回流反
应，即发生双分子还原偶联，生成频哪醇。
2C6H5CHO
OSi(CH3)3 (CH3)2SiCl/Mg C6H5CHCHC6H5
OSi(CH3)3
H2O C6H5CHCHC6H5 OHOH
，使一些 C-O，C-X，C-S等键断裂，生成 C-H键的 过程称为催化氢化
催化氢化的类型
1 1.非均相催化反应 2 2.均相催化反应 3
催化氢化的影响因素和 安全技术
1 1.催化氢化的基本过程 2 2.催化剂 3 3 3.在药物合成中的应用
在药物合成中的应用
1 1.还原烯、炔烃 2 2.还原含氮化合物
还原胺化反应
1 1.羰基还原胺化反应 2 2.Leuckart 反应
羰基还原胺化反应举例
R R' C O R'' NH2
R R'
C
NH -H2O
OH
[ R
R' C
N R''
H] R R'
CH
NHR''
Leuckart 反应举例
CO CH3
HCOONH4 180 ~185
CH3 CHNH2
(66%)
2 2.收率一般在60%~95%之间，具有工业生产价值。
案例分析
案例：抗癌药苯丁酸氮芥中间体的制备：
CH3 CO NH
O C CH2 CH2 COOH
H2NNH2/H2O/KOH 140 ~160 ,1h
CH3CO NH
CH2 CH2 CH2 COOH (85%)
分析：乌尔夫-凯惜钠-黄鸣龙反应应用于本反应，适用于对酸敏感的吡 啶、四氢呋喃衍生物，对于甾族羰基化合物及难溶的大分子羰基化合 物尤为合适。分子中有双键、羰基存在，还原时不受影响，一般位阻 大的酮基也可被还原。
举例
CO
Clemmensen 反应
乌尔夫-凯异纳-黄鸣龙 催化剂
AlCl3/LiAlH4
CH2
C N NH2
CH2
CH2
CH2
Clemmensen反应
1 1.概：Clemmensen 反应是在酸性条件下，用锌汞
齐或锌粉还原醛基、酮基为甲基或亚甲基的反应称
2 2.还原剂处理：锌汞齐是将锌粉或锌粒用 5%~10%
的二氯化汞水溶液处理后制得。
3 3.操作：将锌汞齐与羰基化合物在约5%盐酸中回流
，醛基还原成甲基，酮基则还原成亚甲基
案例分析
案例：抗凝血吲哚布芬的合成 ：
O
N
CH COOH Zn /(C2H5)O
HCl(g)
O
CH2 CH3
O
N
CH COOH (84%)
O
CH2 CH3
分析：Clemmensen 还原反应一般不能适用于对酸和热敏感的羟基
举例
O R C R (H)
[H] R CH2 R (H)
O R C R/ (H)
OH
[H] R CH
R/ (H)
R
C R/
O
R// NH2
R C NH
R/
-H2O
R R/ C
[ N R// H] R CH NHR// R/
OH
还原成烃基的反应
1 1.锌汞齐直接还原为烃（Clemmensen 反应） 2 2.乌尔夫－凯惜钠－黄鸣龙反应 3 3 3.催化氢化还原 4 4.金属氢化物还原 3
3 3 3.还原醛、酮
4 4.酰卤的还原
(90%)
硝基化合物和亚硝基化 合物的还原
1 1.金属还原剂 2 2.硫化物还原法 3 3 3.催化氢化法 4 4.复氢化物还原法 3
羧酸及其衍生物的还原
1 1.酰卤的还原 2 2.羧酸及酸酐的还原 3 3 3.酯及酰胺的还原
酰卤的还原
1 1.酰卤在适当的条件下反应，用催化氢化或金属氢化
物选择性还原为醛，此反应称Rosenmund 反应
举例
O2N
Fe/HOAc COOCH3 35-40 o C H2N
COOCH3
C6H 5
O N
O-
+ H2 -H 2O
C6H5-N=O
氢解
+ H2 加
C6H 5-N 氢
H OH
+ H2 - H2O
C 6H5-NH 2
氢解
醛、酮的还原
1 1.醛、酮通过还原反应可直接得到烃 2 2.还原得到相应的醇、酚 3 3.还原胺化反应，是转变羰基为胺或取代胺基
化合物的还原，如采用比较温和的条件，即在无水有机溶剂（醚、 四氢呋喃、乙酐、苯）中，用干燥氯化氢与锌，于 0℃左右反应， 就可还原羰基化合物，扩大了本反应的应用范围。
乌尔夫-凯惜钠-黄鸣龙 反应
1 1.概：乌尔夫-凯惜钠-黄鸣龙反应是醛类或酮类在强碱
性条件下，与水合肼作用合成腙，进而放氮分解转变为 甲基或亚甲基。
O CH CH C Cl
[ LiAl-H OC(CH3)]3
(CH3OCH2CH2)2O ,50 ,r.t
NO2
O CH CH CH
(84%) NO2
催化氢化反应
1 1.催化氢化的概念 2 2.催化氢化的类型 3 3 3.催化氢化的影响因素和安全技术
催化氢化的概念
1 1.在催化剂的存在下，有机物（底物）与氢气反应