药物生物转化

总结
HO
O 药物在体内经过生物转化，一般随着分子极性的增强、水溶性 药物在体内经过生物转化，一般随着分子极性的增强、 O O HO C C 的提高，药理活性减弱甚至完全失活，我们称之为生物解毒 生物解毒。 的提高，药理活性减弱甚至完全失活，我们称之为生物解毒。 C C
S
少数药物代谢产物的活性高于母体药物，我们称之为生物活化。 ， 生物活化。 少数药物代谢产物的活性高于母体药物2 我们称之为生物活化 NH2 H CH3 O O N O NH2 N N 过去一般认为生成葡萄糖苷酸结合物是代谢灭火的最 CH3 N OH 生物转化过程还可使某些药物和其他外源性物质毒性增强， 生物转化过程还可使某些药物和其他外源性物质毒性增强， 例如： 例如：磺胺药物百浪多息 O S N 我们称之为生物毒性化 我们称之为 有效机制。 有效机制。 生物毒性化 O NH N 2
UDP－葡萄糖醛酸转移酶（UDPUDP－葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronyl 肝脏含有大部分代谢活性酶。 肝脏含有大部分代谢活性酶。 transferase) 酶的分布： 转移酶（glutathion－ transferase） 酶的分布：肝脏的内质网膜系统和肝线粒体。 谷胱甘肽－ 肝脏的内质网膜系统和肝线粒体。 谷胱甘肽－S-转移酶（glutathion－S-transferase） 醇脱氢酶（ dehydrogenase） 醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase）
半胱氨酸结合物 硫醇尿酸衍生物
排泄
O
谷胱甘肽结合反应举例 SH O
N HN O
N-乙 酰 基 对 苯 醌 亚 胺 NH2
CH3
HN
COOH
COOH O O O HN CH3
谷胱甘肽
毒 肝 性
对乙酰氨基酚S -c o A CH3
H 2O
N-乙 基 苯 亚 乙 酰 对 醌 胺
COOH S
G ly.G lu.H S-coA
Phase I 反应
主要的氧化代谢反应 主要为氧化反应 底物 酶类 肝脏微粒体单加氧酶 芳香族化合物 单加氧酶 （monooxygenase） monooxygenase） 脂肪族化合物 催化反应（即P450同 催化反应（即P450同 功酶） N- O- S-原子 胺 醇脱氢酶 醛脱氢酶 醇 醛 反应类型 羟基化 羟基化 脱烷基化 脱氨氧化 醇氧化 醛氧化
芳香结构的羟基化
O H3C N O N H3C N O N OH O
保泰松
N- O- 脱烷基化
H N CH3 H N
O O
H3C O
CH3 O
CH3 O
HO
O O
CH3
N CH3
非那西丁
N H
哌替啶
脱氨氧化
CH3 NH2 CH3 O
苯 胺 丙
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
醇氧化
CH2OH CHO HOH2C OH HOH2C OH
NH
体外无抗菌活性， 体外无抗菌活性，通过生物转化释放出活性代谢物 导致毒性的是：代谢形成地高反应性中间产物， 导致毒性的是：代谢形成地高反应性中间产物， S 近年来发现：吗啡在体内生成的代谢物6－ － 近年来发现：吗啡在体内生成的代谢物 －O－葡糖 C O C 磺胺。 磺胺。 S C S O 包括药物分子上的C,N,S等由细胞色素 等由细胞色素P450氧化 包括药物分子上的 等由细胞色素 氧化 H2N H2N 苷酸的镇痛活性比母体药物高许多倍。 苷酸的镇痛活性比母体药物高许多倍。 形成的亲电活化产物 OH 况 下 HO
N
CH3 N CH3
咄 吡 醇
醛氧化
O H 3C 乙醛 H H 3C O OH
Phase I I反应-结合反应 I反应 反应(conjugation)
转移酶（transferase） ）
体内物质
结合 具有羟基、氨基、巯基或羧基的药物 这些官能团常常由 PhaseI 代谢反应形成
规则：必需有一个以活化态存在或被激活
苯甲酰甘氨酸
药物生物转化反应的主要器官
细胞色素P450（cytochrome450） 细胞色素P450（cytochrome450）
肝脏中存在的几种重要的生物转化酶
皮肤、肝脏epoxide hydratase 。 皮肤、肝脏。 环氧化物水合酶（ 环氧化物水合酶（
NADPH-细胞色素P450还原酶 NADPH-cytP450－ NADPH-细胞色素P450还原酶（NADPH-cytP450－ 还原酶（ 血液、 肾、肠 reductase) 、肺、血液、
药物的生物转化 （Biotransformation） Biotransformation）
药物的生物转化含义
药物代谢反应（ metabolism） 药物代谢反应（drug metabolism）反 应，即是药物的生物转化 是指药物在生物体内发生的有机化学反 应。 产物称之为代谢物
药物生物转化反应的由来
OH
硫醇脲酸衍生物
HN O
CH3
药物分子进入体内， ：动物机体是一个反应器 从生物学的角度出发： 药物分子进入体内，可能经历的生物转化过程 ， 从生物学的角度出发 动物机体是一个反应器， 药物代谢酶系几乎能够对无限结构变化的分子的特 体内药物生物转化反应的特点 前提条件： 前提条件：进入血液循环系统的药物和其他异体 它的基本原则是碳原子的受控氧化。 一般要受到药物分子本身的各种官能团和结构因 它的基本原则是碳原子的受控氧化。 定部位与官能团发挥作用。 定部位与官能团发挥作用。 化合物，只有具有一定的水溶性时， 化合物，只有具有一定的水溶性时，才能以溶解的 素的影响。 素的影响。 相关酶失去了底物专一性（对机体是保护性的反应） 底物非专一性的生化反应 相关酶失去了底物专一性（对机体是保护性的反应） 形式随尿·、胆汁、或其他排泄液排除体外。 低氧化态的碳原子的氧化是动物机体的重要能 形式随尿 、胆汁、或其他排泄液排除体外。 对每一种药物而言， 对每一种药物而言， 源多数异体化合物是是脂溶性的 。 酶促反应速度较慢（ 只产生一种代谢产物的例 酶促反应速度较慢（提供了多数药物发挥作用的作 氧化反应占据主要地位 用时间。 用时间。。 子很少。 子很少 对大多数药物来讲： 对大多数药物来讲：低氧化态的碳原子是其分 不经生物转化代谢为较高水溶性的产物， 不经生物转化代谢为较高水溶性的产物，结果将 大部分代谢物的水溶性增强 导致其在体内的累积，干扰细胞的正常活动。 导致其在体内的累积，干扰细胞的正常活动。 子的基本组成成分。 子的基本组成成分。 药物生物转化反应是竞争性与序列性反应并存 代谢反应的竞争性与序列性相结合 的复杂模式。 的复杂模式。 ，有异常高的水溶性，可直接排除。 糖精和色氨酸， 糖精和色氨酸 有异常高的水溶性，可直接排除。 因此，药物的氧化过程占据主导地位。 因此，药物的氧化过程占据主导地位。
羟基、氨基、羧基、 羟基、氨基、羧基、 巯基 羟基 N 伯氨基 羧基 亲电结构、巯基 亲电结构、
O
OH
UDP- a－ D－ 葡 萄 糖 醛 酸 － －
谷胱甘肽结合反应的生理学含义 谷胱甘肽（Gly－Cys－Glu） 谷胱甘肽（Gly－Cys－Glu）
药物 谷胱甘肽
甘氨酸
谷胱甘肽结合物
谷氨酸 乙酰化
1829年 Liebig在马尿中获得苯甲酸的代 1829年，Liebig在马尿中获得苯甲酸的代 谢物：马尿酸（苯甲酰甘氨酸）。 谢物：马尿酸（苯甲酰甘氨酸）。
O
药物生物转化的反应机理的研究则开始于70年代 药物生物转化的反应机理的研究则开始于 年代
N COOH 研究表明每个体细胞均有生物转化能力。 研究表明每个体细胞均有生物转化能力。 H
环氧化物水合酶 百 多 浪 息 OH 谷胱甘肽转移酶
正常 情 灭活
O
OH
吗啡
HOOC
O
与体内生物大分子结合出现：过敏、致癌、致突变等毒性反应
对药物生物转化过程的认识与理解，使人们 对药物生物转化过程的认识与理解， 在药物设计中可能有针对性地对药物分子进 行改造，控制或利用药物在体内地转化反应， 行改造，控制或利用药物在体内地转化反应， 优化药物动力学性质，以实现改善疗效， 优化药物动力学性质，以实现改善疗效，降 低毒副作用，方便使用等目的。 低毒副作用，方便使用等目的。
药物生物转化反应类型
Phase I 反应
在药物分子上产生结构改变的反应（包括药物的 氧化、还 在药物分子上产生结构改变的反应（ 氧化、 水解反应）。 原、水解反应）。 结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。 结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。
Phase II反应 II反应
Phase I 反应初级代谢物与体内物质结合。 反应初级代谢物与体内物质结合。 结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性，易于排 结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性， 泄
葡萄糖醛酸基团的来源： 葡萄糖醛酸基团的来源：脲嘧啶二磷酸葡萄糖经 药物生物转化中主要的结合反应 氧化形成。活性形式为UDP-α－D－葡萄糖醛酸 氧化形成。活性形式为 －
转移酶 UDP－ UDP－葡萄糖醛酸 转移酶 硫酸转移酶 内源性物质 活化的葡萄糖醛酸 结合基团
NH O
O O 活化的硫酸 P P O O 活化的醋酸 O N－乙酰转移酶 OH OH HO OH 甘氨酸－ 甘氨酸－N-酰化酶 甘氨酸 OH OH O HOOC 谷胱甘肽转移酶 谷胱甘肽