肝性脑病的药物治疗新进展
发表时间：2010-03-08T11:36:42.717Z 来源：《中外健康文摘》2009年第35期供稿作者：沈静
[导读] 肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）系严重肝病引起的，是以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征
沈静（大连市第六人民医院辽宁大连 116031）
【中图分类号】R742 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2009)35-0141-02
肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）系严重肝病引起的，是以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征；主要临床表现为意识障碍、行为异常及昏迷。目前治疗HE尚无特效疗法，药物治疗是最重要的治疗方法之一。
1 降血氨治疗
1.1减少氨的产生与吸收
1.1.1乳果糖乳果糖是人工合成的双糖，通过降低肠腔内pH值，增加了游离氢离子与氨结合成胺，排出肠道，从而减少氨的吸收；还通过促进肠道乳酸杆菌生长而使氨进入细菌蛋白质内，与此同时，使分解蛋白产尿素的细菌（大肠杆菌、厌氧菌等）相应受到抑制，从而减少氨的产生。同时，还通过缓泻作用促进氨的排出。
1.1.2拉克替醇又称乳糖醇，化学名为4-β-D-吡喃乳糖基-D-山梨醇，口服在肠道内生成醋酸、丙酸和丁酸而发挥作用。拉克替醇具有与乳果糖相似的治疗效果，但具有更好的耐受性。
1.1.3利福昔明利福霉素衍生物，能抑制细菌RNA的合成。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌活性，极少被组织吸收，目前证据显示其显著的效能和安全性可用于所有肝性脑病患者[1]。
1.1.4除幽门螺杆菌文献报道，幽门螺杆菌（Hp）感染与肝硬化血氨升高有相关性，根治Hp有助于降低血氨［2］。Tsimmerman报道合并Hp感染的肝硬化失代偿期患者，在降血氨的同时宜及时行Hp根除治疗，以减少HE的发生［3］。但也有学者提出对 Hp 产生尿素酶，导致尿素分解，血氨升高，促进HE发展，及其根除治疗价值仍需进一步研究。
1.2促进氨的代谢
近年来认为L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（L-ornithine-L-aspartate，OA）是较有效的降低血氨的静脉用药。OA是由门冬氨酸和鸟氨酸组成的复合物，能直接参与肝细胞的代谢，提供体内所需氨基酸。目前，在许多国家已经初步用于急、慢性HE，疗效满意［4］。此外，苯甲酸钠、锌制剂、精氨酸等都是促进氨代谢的药物，在临床中应用较多。
2 支链氨基酸
在HE患者中存在支链氨基酸与芳香氨基酸的失衡，所以理论上支链氨基酸可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑假性神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。2004年初完成的1个大样本临床研究也表明，长期应用支链氨基酸在预防肝衰竭的进展方面是有益的，并能够改善部分患者的肝功能[5]。
3 改善脑水肿的药物
4期HE患者常出现脑水肿，临床常用甘露醇等药物防治脑水肿。甘露醇通过提高脑毛细渗透压而减轻脑水肿、降低颅内压，同时甘露醇还具有减轻迟发性脑损害作用。
临床常用糖皮质激素和白蛋白防治脑水肿，提高胶体渗透压是防治脑水肿的重要措施。加强支持治疗，使血浆白蛋白至少提高到30%以上可减少脑水肿的发生。糖皮质激素有稳定溶酶体膜和细胞膜通透性的作用，可促进血脑屏障破坏的恢复，防治血管源性脑水肿，为提高脱水效果可将二者联合。
4 改善脑血流和代谢药物
乙酰半胱氨酸为还原型谷胱甘肽的前体，其肝脏保护作用的机制尚不十分清楚，可能与维持或恢复谷胱甘肽水平有关。另外，它还可以增加心输出量、增加组织的氧摄取和利用而改善组织的低氧状态。通过改善血液动力学和氧输送能力，扩张微循环发挥肝脏保护作用。在美国已广泛用于急性肝衰竭晚期患者。
参考文献
[1]Festi，Davide， Vestito，et al. Management of Hepatic Encephalopathy.Focus on Antibiotic Therapy. Digestion，2006，73:94-101.
[2]王良静，蔡建庭，陈涛，等．幽门螺杆菌感染对高氨血症和肝性脑病的发病影响［J］．中华内科杂志，2006，45：654-657.
[3]Tsimmerman Ias.Helicobacter pyloriinfection :extragastric effects and diseases （acritical analysis）［J］.Klin Med（Mosk），2006，84（4）：63-67.
[4]Bass NM.Reviewarticle:the current pharmacological therapies for hepaticence phalopathy［J］.Aliment Pharmacol Ther,2007,25:23-31.
[5]MascarenhasR.Mobarhan&Newsupportforbranched-chainaminoacidsupplementationinadvancedhepaticfailure.NutrRev，2004，62:33.
肝性脑病诊断与治疗专家共识 肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是临床上常见的一种以代谢紊乱为基础的神经精神异常综合征，是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一，发病机理比较复杂。为更好地规范HE的临床诊疗工作，《中华实验与临床感染病杂志（电子版）》和《中国肝脏病杂志（电子版）》组织全国知名肝病专家就当前我国HE的命名、诊断及治疗等方面的问题进行了广泛讨论，并参考国内外相关文献，形成如下共识。 表1 推荐方案的循证医学证据等级 证据等级数据类型 ⅠⅡIII META分析或多项随机的试验结果 单项随机试验或非随机的实验研究结果病例报道研究或专家的推荐意见 1 肝性脑病的概念及临床分型 1.1 肝性脑病的概念HE是由急、慢性肝功能衰竭或各种门-体分流（porto-systemic venous shunting）引起的、以代谢紊乱为基础的、并排除了其他已知脑病的中枢神经系统功能失调综合征。该综合征具有潜在的可逆性。临床上可以表现为程度和范围较广的神经精神异常，从只有用智力测验或电生理检测方法才能检测到的轻微异常，到人格改变、行为异常、智力减退，甚至发生不同程度的意识障碍。过去所称的肝性昏迷（hepatic coma），在现在看来只是HE中程度相当严重的一期，并不能代表HE的全部。 1.2 肝性脑病的临床分型 1.2.1 根据HE病因的不同可分为下列3种类型【1】 A型：急性肝功能衰竭（a cute liver failure）相关的HE，常于起病2周内出现脑病症状。亚急性肝功能衰竭时，HE出现于2～12周，可有诱因。 B型：门-体旁路性（portal systemic b ypass）HE，患者存在明显的门-体分流，但无肝脏本身的疾病，肝组织学正常。临床表现和肝硬化伴HE者相似。这种门-体分流可以是自发的或由于外科或介入手术造成。如先天性血管畸形、肝内或肝外水平门静脉的部分阻塞（包括外伤、类癌、骨髓增殖性疾病等引起的高凝状态所致的门静脉及其分支栓塞或血栓形成），以及淋巴瘤、转移性肿瘤、胆管细胞癌压迫产生的门静脉高压，而引起门-体分流。 C型：慢性肝病、肝硬化基础上发生的HE，常常伴门脉高压和（或）门-体分流，是HE中最为常见的类型。其中肝功能不全是脑病发生的主要因素，而门-体分流居于次要地位。 根据HE临床症状的轻重又可将C型肝性脑病分为轻微HE（minimal HE，MHE）及有临床症状的HE（symptomatic HE，SHE）。 表2C型肝性脑病的亚型
肝性脑病诊疗指南 【诊断要点】 （一）病史采集： 1．病史中注意患者有轻度性格改变和行为失常，可以出现意识错乱、睡眠障碍，定向力和理解力均减退，举止反常，可出现不随意运动及运动失调。多有睡眠时间倒错，甚至有幻觉、恐惧、狂躁。严重者以昏睡和精神错乱为主，甚至神志完全丧失，不能唤醒。 2．亚临床性肝性脑病是指无啁显临床表现和生化异常，仅能用精细的智力试验（如数字连接试验等）和（或）电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。 （二）体格检查一期患者可有扑翼（击）样震颤(flapping tremor)；二期除有扑翼样震颤外，尚有明显的神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性；三期仍可引出扑翼样震颤，肌张力增加，四肢被动运动有抵抗，锥体束征常呈阳性；四期无法引出扑翼样震颤，浅昏迷时，对痛刺激尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进，深昏迷时，各． 种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大。 （三）辅助检查
1．血氨慢性肝性脑病，尤其是门体分流性脑病患者常增高。在急性肝脑多正常。 2．脑电图检查典型的改变为节律变慢，昏迷前期和昏睡期主要出现每秒4～7次的0波或三相波，有的也出现每秒1～3次的d波。昏迷期两侧同时出现对称性高波幅慢波。 3．诱发电位包括视觉诱发电位、听觉诱发电位和躯体感觉诱发电位。躯体感觉诱发电位对亚临床型肝性脑病诊断价值较大。 4．心理智能测验对于诊断早期肝性脑病包括亚临床型肝性脑病有意义。 （四）诊断与鉴别诊断 根据以下情况可做出诊断： (1)严重肝病和（或）广泛门体侧枝循环形成。 (2)精神紊乱、昏睡或昏迷。 有明确的肝性脑病的诱因。(3) (4)明显肝功能损害，血氨增高 (5)扑翼样震颤和典型的脑电图改变。 但需与临床上引起昏迷的疾病相鉴别。 【治疗原则】 1．消除诱因 合理及慎用麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物，禁用吗啡及其衍生物、度冷丁、速效巴比妥类药物，及时控制感染
［关键词］肝性脑病；肝性昏迷；肝硬化 晚近有学者（1999 schiff）将肝性脑病分为a、b、c 3型：a型称为与急性肝衰竭相关的肝性脑病（alfa-he），用来代替暴发性肝衰竭（fhf），且可以避免与慢性肝病基础上的急性肝性脑病相混淆。b型是存在明显门体分流但无内在肝病的脑病，很少见，需肝活检才可确诊。c型包括了大多数的肝性脑病，是在肝硬化或慢性肝病基础上发生的，通常也有明显的门体侧支循环，沿用的“门体分流性脑病（porto-systemic encephalopathy，pse）”基本都是此型。 1.肝性脑病的发生机制 肝性脑病的发病是在多种因素的影响下发生的，其机制比较复杂，因病因不同而其发病机制也各不相同。目前多认为是毒物积聚和机体代谢严重紊乱协同作用所致。产生肝性脑病的病理生理基础一般认为是肝细胞功能衰竭与门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧支分流。主要来自肠道的许多可影响神经活性的毒性产物，未被肝脏解毒和清除，经侧支进入体循环，透过通透性改变了血-脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生可能是多种因素作用的结果，但含氮物质包括蛋白质、氨基酸、氨、硫醇的代谢障碍和抑制性神经递质的积累可能引起主要作用。糖和水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常，特别是短链脂肪酸的增多也起主要作用，此外，慢性肝病患者大脑有害物质的耐受性降低也是重要因素。有关肝性脑病发病机制有许多假说，其中以氨中毒理论的研究最多，现归纳如下。 1.1.氨中毒血氨主要来自肠道、肾脏和骨骼肌生成的氨，胃肠道是氨进入身体的主要通 道。氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制，与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病（nitrogeous encephalopathy）。在严重肝脏疾病时，由于氨的来源、生成和吸收增加，而清除减少，导致血氨增高，影响脑的能量代谢，神经细胞膜及递质，引起中枢神经系统功能紊乱。 1.1.1.肝性脑病时血氨增高的原因血氨增高主要是由于生成过多和（或）代谢清除过 少。血氨生成过多可以是外源性的，也可以是内源性的。消化道出血后，停留在肠 道的血液分解为氨，并非来自体外，应属于内源性，但产氨过程和摄入含氮物质相 似。在肝功能衰竭时，由于胃肠蠕动和分泌减少，消化吸收功能下降，肠内菌群紊 乱，其所分泌的与氨基酸代谢有关的酶和尿素酶增加，影响尿素肠肝循环，使外源 性产氨增多。体内蛋白质分解占优势，使内源性产氨增多。内源性产生过多的氨， 由于肝脏实质的严重损害不能充分通过鸟氨酸循环合成尿素来清除。另外，门体分 流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，亦可使血氨增多。
肝性脑病的药物治疗新进展 肝性脑病（hepaticencephalopathy，HE）系严重肝病引起的，是以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征；主要临床表现为意识障碍、行为异常及昏迷。目前治疗HE尚无特效疗法，药物治疗是最重要的治疗方法之一。 1降血氨治疗 1.1减少氨的产生与吸收 1.1.1乳果糖乳果糖是人工合成的双糖，通过降低肠腔内pH值，增加了游离氢离子与氨结合成胺，排出肠道，从而减少氨的吸收；还通过促进肠道乳酸杆菌生长而使氨进入细菌蛋白质内，与此同时，使分解蛋白产尿素的细菌（大肠杆菌、厌氧菌等）相应受到抑制，从而减少氨的产生。同时，还通过缓泻作用促进氨的排出。 1.1.2拉克替醇又称乳糖醇，化学名为4-β-D-吡喃乳糖基-D-山梨醇，口服在肠道内生成醋酸、丙酸和丁酸而发挥作用。拉克替醇具有与乳果糖相似的治疗效果，但具有更好的耐受性。 1.1.3利福昔明利福霉素衍生物，能抑制细菌RNA的合成。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌活性，极少被组织吸收，目前证据显示其显著的效能和安全性可用于所有肝性脑病患者[1]。 1.1.4除幽门螺杆菌文献报道，幽门螺杆菌（Hp）感染与肝硬化血氨升高有相关性，根治Hp有助于降低血氨［2］。Tsimmerman报道合并Hp感染的肝硬化失代偿期患者，在降血氨的同时宜及时行Hp根
除治疗，以减少HE的发生［3］。但也有学者提出对Hp产生尿素酶，导致尿素分解，血氨升高，促进HE发展，及其根除治疗价值仍需进一步研究。 1.2促进氨的代谢 近年来认为L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（L-ornithine-L-aspartate，OA）是较有效的降低血氨的静脉用药。OA是由门冬氨酸和鸟氨酸组成的复合物，能直接参与肝细胞的代谢，提供体内所需氨基酸。目前，在许多国家已经初步用于急、慢性HE，疗效满意［4］。此外，苯甲酸钠、锌制剂、精氨酸等都是促进氨代谢的药物，在临床中应用较多。 2支链氨基酸 在HE患者中存在支链氨基酸与芳香氨基酸的失衡，所以理论上支链氨基酸可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑假性神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。2004年初完成的1个大样本临床研究也表明，长期应用支链氨基酸在预防肝衰竭的进展方面是有益的，并能够改善部分患者的肝功能[5]。 3改善脑水肿的药物 4期HE患者常出现脑水肿，临床常用甘露醇等药物防治脑水肿。甘露醇通过提高脑毛细渗透压而减轻脑水肿、降低颅内压，同时甘露醇还具有减轻迟发性脑损害作用。 临床常用糖皮质激素和白蛋白防治脑水肿，提高胶体渗透压是防治脑水肿的重要措施。加强支持治疗，使血浆白蛋白至少提高到30%以上可减少脑水肿的发生。糖皮质激素有稳定溶酶体膜和细胞膜通透
肝性脑病发生机制及诊治进展(一) 〔摘要〕肝性脑病（hepaticencephalopathy）是严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍，行为失常和昏迷。肝性脑病的这些异常临床表现的程度和范围很广。过去曾采用“肝性昏迷（hepaticcoma）”一词，现在认为肝性昏迷是肝性脑病程度相当严重的第四期，并不代表肝性脑病的全部。引起肝性脑病的主要病因是各型肝硬化（以病毒性肝炎导致的肝硬化最多见）及改善门脉高压的门体分流手术。其次为重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病和原发性肝癌。较少见的病因有妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等。〔关键词〕肝性脑病；肝性昏迷；肝硬化 晚近有学者（1999Schiff）将肝性脑病分为A、B、C3型：A型称为与急性肝衰竭相关的肝性脑病（ALFA-HE），用来代替暴发性肝衰竭（FHF），且可以避免与慢性肝病基础上的急性肝性脑病相混淆。B型是存在明显门体分流但无内在肝病的脑病，很少见，需肝活检才可确诊。C型包括了大多数的肝性脑病，是在肝硬化或慢性肝病基础上发生的，通常也有明显的门体侧支循环，沿用的“门体分流性脑病（porto-systemicencephalopathy，PSE）”基本都是此型。1肝性脑病的发生机制 肝性脑病的发病是在多种因素的影响下发生的，其机制比较复杂，因病因不同而其发病机制也各不相同。目前多认为是毒物积聚和机体代谢严重紊乱协同作用所致。产生肝性脑病的病理生理基础一般认为是肝细胞功能衰竭与门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧支分流。主要来自肠道的许多可影响神经活性的毒性产物，未被肝脏解毒和清除，经侧支进入体循环，透过通透性改变了血-脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生可能是多种因素作用的结果，但含氮物质包括蛋白质、氨基酸、氨、硫醇的代谢障碍和抑制性神经递质的积累可能引起主要作用。糖和水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常，特别是短链脂肪酸的增多也起主要作用，此外，慢性肝病患者大脑有害物质的耐受性降低也是重要因素。有关肝性脑病发病机制有许多假说，其中以氨中毒理论的研究最多，现归纳如下。 1.1氨中毒血氨主要来自肠道、肾脏和骨骼肌生成的氨，胃肠道是氨进入身体的主要通道。氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制，与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病（nitrogeousencephalopathy）。在严重肝脏疾病时，由于氨的来源、生成和吸收增加，而清除减少，导致血氨增高，影响脑的能量代谢，神经细胞膜及递质，引起中枢神经系统功能紊乱。 1.1.1肝性脑病时血氨增高的原因血氨增高主要是由于生成过多和（或）代谢清除过少。血氨生成过多可以是外源性的，也可以是内源性的。消化道出血后，停留在肠道的血液分解为氨，并非来自体外，应属于内源性，但产氨过程和摄入含氮物质相似。在肝功能衰竭时，由于胃肠蠕动和分泌减少，消化吸收功能下降，肠内菌群紊乱，其所分泌的与氨基酸代谢有关的酶和尿素酶增加，影响尿素肠肝循环，使外源性产氨增多。体内蛋白质分解占优势，使内源性产氨增多。内源性产生过多的氨，由于肝脏实质的严重损害不能充分通过鸟氨酸循环合成尿素来清除。另外，门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，亦可使血氨增多。 1.1.2氨中毒的诱发因素（1）上消化道出血：100ml血液含蛋白质15～20mg，胃肠道积血是血氨升高的重要因素。失血性低血容量导致肾前性氮质血症，使弥散至肠道的尿素增多，进而引起血氨增高。大出血时肝脏缺血，肝功能进一步下降，使尿素合成能力减弱，如果输入大量含氨的库存血，则更能增加血氨的来源。（2）低钾性碱中毒：使用排钾利尿剂、放腹水、呕吐、腹泻或进食过少等均可导致低钾血症。钾从细胞外液丢失，即可被细胞内钾移出而补充。移出的钾由细胞外液钠和氢与之交换，故使细胞外液〔H＋〕减少，有利于NH3通过血-脑屏障。（3）低血容量与缺氧：除上消化道出血外，大量放腹水、利尿也可由于低血