急性冠脉综合征的抗凝治疗新进展

9
10 11 12 13 14 15
中国有24个中心，贡献了420个病例
ExTRACT-TIMI 25
STEMI < 6 小时 符合溶栓指征
阿司匹林 (ASA)
医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)
双盲双模拟期
依诺肝素 < 75 y : 30 mg 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC) ≥ 75 y : 无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q12h (Hosp DC) CrCl ≤ 30: 1.0 mg/kg q24 h
1 2 3 4 5 6 7 8 北京 北京 北京 北京 沈阳 北京 北京 北京 北京 北京 北京 广州 广州 沈阳 武汉 高润霖 霍勇 毛节明 朱文玲 李占全 胡大一 贾三庆 杨新春 吴其明 吕树铮 盖鲁粤 马虹 陈纪言 韩雅玲 朱国英 中国医学科学院阜外心血管医院 心内科 北京大学第一医院 心内科 北京大学第三医院 心内科 北京协和医院 心内科 辽宁省人民医院 心内科 首都医科大学北京同仁医院 心内科 首都医科大学北京友谊医院 心内科 首都医科大学北京朝阳医院 心内科 首都医科大学北京天坛医院 心内科 首都医科大学北京安贞医院 心内科 中国人民解放军总医院 中山大学附属第一医院 心内科 广东省人民医院 心内科 沈阳军区总医院 武汉亚洲心脏病医院 上海 上海 上海 上海 哈尔滨 哈尔滨 大连 天津 天津 葛均波 范维琥 魏盟 孙宝贵 李为民 于波 周旭晨 赵丙让 党群 复旦大学中山医院 心内科 复旦大学华山医院 心内科 上海第六人民医院 上海第一人民医院 哈尔滨医科大学附属第一医院 哈尔滨医科大学附属第二医院 大连医科大学附属第一医院 天津胸科医院 天津第一中心医院
7.9 24.8 8.2 15.4 12.5 7.9 10.2 9.8 8.7 11.0 9.2 13.6 9.2 14.3 9.9
普通肝素更优
9.9 26.3 10.1 18.3 14.0 10.2 11.8 12.0 11.3 12.5 11.1 17.1 11.1 17.8 12.0
Data presented at ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.
2006年 ACC 公布了 ExTRACT TIMI 25 STEMI抗凝治疗的里程碑研究
全球首个大型STEMI 溶栓辅助抗凝研究 48个国家，674个中心，20，506例患者的随机研究
•高危的ACS患者
随机化 (n = 10,027)
下列3项至少符合2项： • 年龄 60岁 • ST 或暂时性 ST • + CK-MB 或 肌钙蛋白
依诺肝素
1 mg/kg 皮下注射，每12小时
IV 肝素
60 IU/kg 12 IU/kg/hr (PTT 1.5–2x ULN 或 aPTT 50-70 秒 )
25
30
*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy
对所有病人（含不连贯治疗组）的安全性评价
•
p-value
Enoxaparin UFH
(n = 4993) (n = 4985)
16
95 27 86 80 70
16
95 29 86 79 70
ACE: Angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensin receptor blocker
与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡 或非致命性心梗）17％
48 h 15 8 days
3 例失访
普通肝素 12.0% 9.9% 依诺肝素 RRR17%
主要终点事件 (%)
12 9.3% 9 5.2% 7.2% 4.7% 3
相对风险: 0.90 相对风险: 0.77 (0.71– 0.85) (0.80–1.01) p<0.0001 p=0.08
6
相对风险: 0.83, (0.77–0.90) p<0.0001
PCI如果末次给药8小时
内进行 无需静脉给药 末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注
ASA 鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa
其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南
(-受体阻滞剂, ACE-I, 氯吡格雷，等等)
主要终点：30天的死亡或心梗
SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.
SYNERGY: 2 组人群
• 连贯治疗组 • 6138 名患者 • 随机治疗期间 同样 的药物
• 不连贯治疗组 • 随机治疗期间使用 的抗凝药物与随机 之前的不一致
由于大约四分之三的患者在进入该研究之前接受 了普通肝素或依诺肝素治疗，这些患者中的部分 在随机化后接受了另一种药物从而改变了治疗方 案， 使研究结果变的复杂
溶栓药物及其他心血管药物使用情况
特点 溶栓剂 纤维蛋白特异性 (%) 链激酶 (%) 80 20 80 20 依诺肝素 (N=10,256) 普通肝素 (N=10,223)
3小时内使用过普通肝素 (%)
住院期间使用的药物 阿司匹林 (%) 氯比格雷 (%) Beta阻滞剂 (%) ACE 抑制剂 / ARB (%) 他汀类 (%)
低分子肝素在AMI中溶栓辅助抗凝中的应用 2B：利/弊比不清楚
RCTs,方法学有重要局限性（结果不一致，方法 学有缺陷）弱的建议，在某些情况的某些病人，其它治疗选择可能更 好
2004 年ACCP 指南
CHEST 中文版 VOLUEM 126/ NUMBER 3(SUPPL)/ SEPTEMBER,2004
普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上
30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性卒中 主要安全性终点：TIMI严重出血事件 _97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 平均住院时间10天
TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction
0.5
17,947 2,532 15,696 4,783 8,933 11,400 4,139 16,283 9,899 10,394 17,189 3,060 17,745 2,659 20,479
依诺肝素更优 1 相对风险
20 6 18 16 11 23 13 18 23 12 17 21 17 20 17
0 0 5 10 15 20 25 30
天
*ITT: Intent-to-treat
在预先定义的各个亚组中， 依诺肝素显示出一致的疗效
出现终点事件的患者 (%)
患者人数
风险降低 (%)
依诺肝素
普通肝素
Байду номын сангаас
年龄
<75 75 男性 女性 前壁 其他 链激酶 纤维蛋白特异 性 中位数时间 > 中位数时间 无 是 无既往心梗史 有既往心梗史
动脉粥样硬化血栓形成是全身性疾病
全球每3例死亡事件中就有1例死于动脉粥样硬化血栓形成
动脉粥样硬化血栓形成
缺血性卒中 短暂性脑缺血发作
动脉粥样硬化
心肌梗死 心绞痛
稳定 • 不稳定
•
危险因素
外周动脉疾病:
• • • • 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死
Adapted from Libby P. Circulation 2001; 104: 365–372
ESC Guideline for PCI 2005 April
目的
对计划行早期介入治疗的高危UA或 NSTEMI患者（给予包括GP IIb/IIIa 抑制剂 和ASA在内的既定治疗方案)评价依诺肝素 和普通肝素（UFH）相比的有效性和安全 性
UFH：未分段肝素，普通肝素 NSTEMI：非ST段抬高心梗
传统抗凝治疗UFH （证据2C）
2005 ESC GUILDELINE FOR PCI
STEMI undergoing primary PCI : UFH is the standard therapy. Stable CAD patients during PCI: the data on LMWHs is limited. NSTE-ACS patients: UFH is to be preferred: in high risk with planned invasive strategy in lower-risk patients with planned conservative strategy
Mahaffey K, Ferguson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.
连贯治疗克赛组风险降低17.9％，与UFH 安全性相当
• 在ACS的采取早期干预治疗策略高危人群,在减少 30天死亡/心梗上, 依诺肝素至少和普通肝素一样 有效 • 按照研究方案,持续用同样药物治疗的5,637 的病 人分析得出,在30天死亡/心梗事件发生率上,使用 依诺肝素的病人较普通肝素减少 17.9%. • 在TIMI严重出血以及GUSTO严重出血方面没有显著 差异
30天死亡和心梗，连贯治疗克赛组风险 降低17.9％
Cumulative percentage of patients
20
UFH 15 Enoxaparin 15.6 12.8 P = 0.0029
10 HR = 0.809 95% CI: 0.702, 0.933
RRR = 17.9
5
0
0
5
10 15 20 Days from randomization
2004年ACCP指南LMWH在PCI中的应用
2C
UA/NSTEMI病人 LMWH治疗
PCI 根据LMWH时间（证据1C）
距最后一次 注射< 8 h
距最后一次注 射8–12 h
距最后一次注 射>12 h
不再加用UFH/ LMWH （证据2C）
依诺肝素 0.3 mg/kg IV bolus （证据2C）
2.4 16.0 7.6 5.9 1.7 <0.1 0.107 0.155 0.008 0.081 0.025 NS
• GUSTO严重出血 • 需要输红细胞 • 总的TIMI 大出血 与CABG有关 与CABG无关 • ICH
2.9 17.0 9.1 6.8 2.4 <0.1
交替使用LMWH容易引起出血！！
急性冠脉综合征的抗凝治疗 新进展
首都医科大学心血管疾病研究所 首都医科大学北京朝阳医院心脏中心 杨新春
急性冠脉综合征（ACS):全身性和进展 性的疾病
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化血栓 形成
稳定心绞痛
不稳定心绞痛
非ST段抬高心梗
ST段抬高心梗
ACS, acute coronary syndrome; MI, myocardial infarction; UA, unstable angina; NSTEMI, non–ST-segment elevation myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction; PCI, percutaneous coronary intervention. Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.
2004 年AHA/ACC 指南 ----ST段抬高心肌梗死
再灌注抗凝治疗 肝素
I类指征
• PCI血运重建（C） • 用纤维蛋白选择性溶栓剂（60U/kg,最大量4000U， 12U/kg/小时,最大量1000U /小时）(B) • 用非纤维蛋白选择性溶栓剂有体循环血栓高危者（大面积 心梗，房颤，栓塞史和左心室血栓) （ 6h后再给）(B)