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艾滋病治疗药物的研究进展一、内容概要近年来，随着科学技术的飞速发展，人们对艾滋病的认识和治疗取得了显著的进展。
这篇文章将重点介绍艾滋病治疗药物的研究进展，通过对现有药物及新型药物的研究、开发和临床应用进行综述，为艾滋病患者提供更为有效和安全的治疗方案。
通过对这些方面的研究进展进行分析和总结，有望为艾滋病患者提供更为有效、安全且可负担的治疗手段，进一步改善他们的生活质量和预后。
二、抗逆转录病毒治疗发展概述近年来，抗逆转录病毒治疗（Artificial Antiretroviral Treatment, ART）取得了显著的进展，极大地改善了艾滋病患者的生活质量和预后。
根据全球不同地区的统计数据和研究，自20世纪90年代第一代抗逆转录病毒药物（NRTI）的广泛应用以来，艾滋病患者的死亡率已经显著下降，预期寿命也得到了一定程度的延长。
常用的抗逆转录病毒药物可分为三大类：核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）。
这些药物通过抑制病毒的复制环节，进而阻止病毒感染造成的细胞损伤。
核苷类反转录酶抑制剂是最早应用的抗逆转录病毒药物，其代表药物如齐多夫定（Zidovudine，AZT）和拉米夫定（Lamivudine，3TC）。
这类药物通过模拟天然核苷酸结构，竞争性结合到逆转录酶上，阻止病毒DNA链的合成，从而抑制病毒复制。
NRTI类药物在长期使用过程中可能出现耐药性，因此需要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。
为了克服NRTI类药物的耐药性问题，研究人员开发出了新型的非核苷类反转录酶抑制剂。
这类药物包括依匹尼韦（Efavirenz，EFV）和奈韦拉匹（Nevirapine，NVP）。
NNRTI类药物通过结合到逆转录酶上的特定突变位点，阻止病毒催化基因的表达，从而抑制病毒复制。
相较于NRTI类药物，NNRTI类药物具有较高的耐药性产生率，但依然能够有效地抑制大多数耐药病毒株。
HIV核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展摘要核苷类逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸结构衍生物,通过竞争性地抑制天然核苷与HIV-1逆转录酶的结合,阻碍前病毒DNA的合成。
本文综述了核苷酸类HIV 逆转录酶抑制剂的几种代表性药物的作用原理。
关键词:艾滋病;逆转录酶抑制剂;药物治疗1 引言艾滋病病毒(HIV)是一种RNA病毒。
该病毒的表面是双脂膜。
膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质(p24, p17,p7等)。
核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂作用于逆转录酶与其天然底物核苷结合的活性部位。
该类药物是天然核苷的类药物,进人体内后经过多步磷酰化反应,代谢为真正的活性分子三磷酸化核苷(NRTI—PPP),它们与内源性的dNTP竞争性地作用于酶的底物活性部位。
由于NRTI.PPP的结构极为相似于dNTP底物,酶会将这类药物误认为是底物并将其嵌人正在延长的DNA链中一旦这些药物进人了DNA链,由于药物分子的结构中没有可与下一个dNTP进行3’—5’相连的3’—羟基。
因而阻断了病毒DNA链的延长,也就抑制了HIV的复制。
2 几种核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂2.1 齐多夫定齐多夫定通过抑制病毒DNA的合成抑制病毒复制,可使CD4细胞计数升高,亦可减少病毒的垂直传播 J。
但不良反应较多且严重,长期应用,特别是单剂治疗,可引起骨髓抑制(贫血和中性粒细胞减少)。
齐多夫定亦可因为病毒基因突变而引起耐药性。
2.2 地丹诺辛地丹诺辛(Didanocine,又名去羟肌苷,DDI)通过细胞酶作用转化成有抗病毒活性的化合物双脱氧三磷酸腺苷(ddATP),干扰逆转录酶而阻止病毒的复制而使艾滋病患者的CD4细胞数目增多,从而延长患者的生存时间并减少致病菌感染发生率。
2.3 扎西他宾扎西他宾(Za/citabine又名Hivid)能在细胞内磷酸化成有活性的三磷酸代谢物而抑制表现为HIV的细胞病。
一些体外的测定方法显示,它是目前临床应用中有效的核苷类似物,在0.5~mol/L浓度时就能完全抑制人体T淋巴细胞内HIV 的复制。
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂Ⅱ6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶类化合物三维定量构效关系孟歌;陈芬儿【期刊名称】《中国药物化学杂志》【年(卷),期】2003(013)005【摘要】目的进一步研究6-(1-萘甲基)取代胸腺嘧啶类(HEPT)HIV-1逆转录酶抑制剂的构效关系.方法利用比较分子力场分析方法(CoMFA)对14个新合成的6-(1-萘甲基)取代HEPT类似物进行三维定量构效关系研究;对化合物与HIV-1逆转录酶的非底物结合部分(NNBP)作用情况进行了对接(Dock)研究;并建立了回归方程.结果用模型预测了2个6-(1-萘甲基)取代HEPT类化合物的-logEC50值,结果得以验证.空间立体效应占85.7%,静电立场效应占14.3%.结论对接结果显示:在NNBP中,化合物以蝴蝶双翅形的构象伸展开来,并以芳环与结合腔表面的芳香性氨基酸残基产生疏水性相互作用.6-位引入(1-萘甲基)可显著提高化合物的生物活性,空间效应是影响活性的主要因素,此模型可为进一步的结构优化提供理论指导.【总页数】6页(P254-259)【作者】孟歌;陈芬儿【作者单位】复旦大学化学系,上海,200433;复旦大学化学系,上海,200433【正文语种】中文【中图分类】O626;R914【相关文献】1.4-(8-羟基-3,6-萘二磺酸-1-偶氮)-1-苯基-3-甲基吡唑啉酮光度法测定钢铁中镁[J], 胡秋芬;马莎;汤丹瑜;尹家元2.基于分子对接的6-萘甲基取代HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂构效关系研究[J], 何严萍;胡海荣;许辽萨;孟歌;范康年;陈芬儿3.1-[(乙氧基)甲基]-6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶的合成 [J], 罗有福;孟歌;陈芬儿4.1-(6-取代萘基-2)-1,2-二氢-2,2-二甲基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪的合成及抗癌作用(Ⅰ) [J], 戴华成;李仁利;王剑锐;王彧;王克勤5.α,α,α-三取代-4-[N-(1-萘甲基)-N-甲基氨甲基]甲苯类化合物的合成及抗真菌活性 [J], 金云海;杨济秋因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
核苷类核苷由碱基和糖两部分组成。
由五种天然碱基（A，Ｃ，Ｔ,Ｕ,G）中的一种与核糖或脱氧核糖所形成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷,若通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成的核苷称为人工合成核苷,则这些人工合成核苷就有可能成为天然核苷的抑制剂,抑制病毒或宿主细胞的DNA或ＲNA聚合酶活性,阻止DNA或RNＡ的合成，杀灭病毒。
核苷其类似物类抗病毒药物依据其结构可以分为非开环类和开环类。
1．非开环核苷类核苷类抗病毒药物通常需要在体内转变成三磷酸酯的形式而发挥作用，这是此类药物共有的作用机制。
齐多夫定(Ｚidovudine）为胸苷的类似物，在其脱氧核糖部分的3位上以叠氮基取代,它可以对能引起艾滋病的HIV和T细胞白血病的ＲNA肿瘤病毒有抑制作用，为抗逆转录酶病毒药物。
齐多夫定进入HＩV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷:酸化,生成5′-三磷酸化齐多夫定而发挥作用。
齐多夫定对光、热敏感,所以齐多夫定应在15～25℃以下避光保管。
齐多夫定胃肠道吸收较好，口服生物利用度为60％～70%,半衰期约为1 h,在机体组织和脑脊液中较高。
齐多夫定进人体内后,经肝脏首过代谢后，快速与葡糖醛酸结合生成５′-氧葡糖醛酸苷代谢物，此代谢物血浆清除半衰期与齐多夫定相似，但没有抗HIV作用。
另一个代谢产物为3′-氨基-3′-脱氧胸苷,其血浆中浓度很低,可能与骨髓抑制毒性有关。
齐多夫定主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血，因此用药后的患者有30%～４０%出现严重贫血和粒细胞减少，需定期进行输血。
司他夫定（Stａvｕｄine）为脱氧胸苷的脱水产物,引入2′，3′-双键,是不饱和的胸苷衍生物。
司他夫定对酸稳定，口服吸收良好，血浆半衰期比较短，为1－２ｈ,大量的药物以原型从尿中排泄。
司他夫定作用机制和齐多夫定相似，进人细胞后,在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯,从而达到抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂的作用。
艾滋病的治疗药物研究进展摘要：艾滋病是一种难以治愈的传染性疾病,随着HIV病毒的传播，感染人数逐渐增多。
艾滋病已经成为最严重的危害人类健康的全球性流行性疾病之一。
本文收集了近期以来的一些文献进行整理，对治疗艾滋病的药物进行了综述。
关键词：艾滋病抑制剂艾滋病即“获得性免疫缺陷综合症”, 1981年在临床诊断中被发现，我国1985年出现首例报道［1]，1983年证实人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV）是其病原体，人体感染此病毒后，使患者以CD4+T淋巴细胞减少，免疫机能缺陷[2]，抵抗力降低，导致多种病原体侵袭而发生诸多机会性感染。
抵抗力降低加上机会性感染,成为艾滋病患者死亡的主要原因[3,4].AIDS传播速度惊人，死亡率极高,传播速率稳定[5］，然而迄今为止，艾滋病仍是一种无法治愈的致命性传染性疾病。
所以治愈艾滋病是世界医药工作者的一个重大课题。
随着人类对病毒及其感染过程的分子生物学研究以及药物研发技术的不断创新, 抗HIV的药物有了突飞猛进的发展。
自齐多夫定(zidovudine，AZT）被美国FDA批准上市以来,迄今为止治疗艾滋病的药物已发展到31个品种［6］。
本文通针对艾滋病的治疗药物研究作一综述。
1. HIV 及其感染机制及危害HIV 属于逆转录病毒科慢病毒属［7]，参与HIV进入CD4 T淋巴细胞的主要病毒表面蛋白gp120和gp41 ，使病毒与宿主细胞膜接近，导致病毒包膜与细胞膜最终融合,病毒RNA进入细胞。
HIV基因组为单股正链RNA 形成的二倍体，两条链的5’ 端借氢键形成二聚体,包含了编码多种病毒蛋白的开放读码框区。
其中pol 区编码HIV-1 复制过程中所必需的三种酶：整合酶、逆转录酶和蛋白酶，分别在病毒整合进入宿主细胞基因组、HIV RNA 转录成cDNA 和多聚蛋白的翻译后加工过程中起到关键作用，是目前药物主要作用靶点.HIV 又分为HIV—1 型和HIV-2 型.世界上大部分地区的艾滋病患者是被HIV—1 病毒所感染.［8,9］HIV感染后能激发机体产生特异性细胞免疫反应和对各种病毒抗原产生相应抗体。
抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究进展一、综述自1981年人类首次发现艾滋病病毒(HIV)以来，抗艾滋病药物的研究和开发取得了显著的进展。
然而由于HIV的高度变异性以及抗病毒药物的广泛使用，导致许多患者出现耐药现象，这使得抗艾滋病药物的研发面临巨大的挑战。
为了应对这一问题，研究者们开始寻找新的靶标和抑制剂，以提高抗艾滋病药物的有效性和降低耐药风险。
本文将对近年来在抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂方面的研究进展进行综述。
首先研究人员发现了一类与HIV复制过程密切相关的酶，即逆转录酶。
这些酶在HIV病毒的生命周期中起着关键作用，因此针对这些酶的药物具有很高的潜在疗效。
目前已经发现了多种针对逆转录酶的小分子抑制剂，如NNRTI(非核苷类反转录酶抑制剂)、PI(蛋白酶抑制剂)和TI(整合酶抑制剂)等。
这些药物在实验室和动物实验中都表现出了良好的抗HIV活性，为后续临床试验提供了有力支持。
其次研究人员还关注到HIV病毒表面的gp120gp41受体复合物。
这一复合物是HIV病毒进入宿主细胞的关键环节，因此针对这一复合物的药物具有很大的潜力。
近年来研究人员发现了一种名为CCR5的蛋白质，它能够诱导gp120gp41受体复合物与CD4阳性细胞表面的MHCII分子结合，从而促进病毒的侵入。
因此CCR5拮抗剂被认为是一种潜在的抗艾滋病药物。
虽然目前尚未实现CCR5拮抗剂的临床应用，但已有研究表明其具有良好的安全性和抗HIV活性。
此外研究人员还在寻找其他可能的抗艾滋病药物靶标，例如研究人员发现，一些非经典途径参与了HIV病毒的生命周期，如病毒颗粒装配、释放和感染等过程。
因此针对这些非经典途径的药物也具有潜在的抗HIV活性。
目前已经发现了一些针对非经典途径的小分子抑制剂，如NS34A蛋白酶抑制剂等。
抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究取得了一系列重要进展。
然而由于HIV的高度变异性以及抗病毒药物的广泛使用，仍需要进一步的研究来验证这些新靶标和抑制剂的安全性和有效性。
抗HIV药物种类抗HIV药物种类：HIV（Human Immunodeficiency Virus）即人类免疫缺陷病毒，是导致艾滋病（AIDS）的主要病因。
艾滋病是一种严重的免疫系统疾病，对患者的健康和生命构成了严重威胁。
然而，自20世纪80年代HIV 被发现以来，医学界已取得了巨大的进展，通过研发出多种抗HIV药物，有效地控制了病症的进展。
本文将详细介绍目前已知的主要抗HIV药物种类。
1.核苷类逆转录酶抑制剂（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NRTIs）核苷类逆转录酶抑制剂通过抑制病毒复制过程中关键酶逆转录酶的活性，阻断病毒的复制，从而抑制HIV的繁殖。
常见的核苷类逆转录酶抑制剂有：阿巴卡韦（Abacavir）、拉米夫定（Lamivudine）、特诺福韦（Tenofovir）等。
2.非核苷类逆转录酶抑制剂（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NNRTIs）非核苷类逆转录酶抑制剂通过直接与逆转录酶结合，阻止其活性，从而抑制病毒的复制。
常见的非核苷类逆转录酶抑制剂有：尼拉韦林（Nevirapine）、培菲诺韦（Efavirenz）等。
3.蛋白酶抑制剂（Protease Inhibitors，PIs）蛋白酶抑制剂通过抑制病毒在感染人细胞后的去鞘过程，阻止病毒在宿主细胞内蛋白质的合成与复制，从而抑制HIV的繁殖。
常见的蛋白酶抑制剂有：洛匹那韦（Lopinavir）、阿扎那韦（Atazanavir）等。
4.整合酶抑制剂（Integrase Inhibitors，INSTIs）整合酶抑制剂通过抑制HIV整合酶这一重要的酶活性，阻止病毒基因组的整合过程，从而阻碍病毒的复制。
常见的整合酶抑制剂有：拉度夫定（Raltegravir）、达卡他韦（Dolutegravir）等。
5.核苷酸合成酶抑制剂（Nucleotide Synthesis Inhibitors）核苷酸合成酶抑制剂通过抑制病毒核苷酸合成过程中的关键酶活性，阻碍病毒的复制。
药物化学中的抗艾滋病病药物研究药物化学中的抗艾滋病药物研究艾滋病是由人体内感染人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的一种严重的免疫缺陷疾病。
目前，艾滋病已成为全球范围内的重大公共卫生问题，给人类的生命和健康带来了严重威胁。
为了有效控制和治疗艾滋病，药物化学领域一直在致力于研究和开发抗艾滋病药物。
本文将介绍药物化学中的抗艾滋病药物研究的进展和挑战。
一、背景与意义随着艾滋病疫情的加剧，抗艾滋病病毒药物研究变得尤为重要。
抗艾滋病药物的研发可以有效控制病毒复制和进一步传播，提高患者的生活质量和预后。
因此，药物化学中对抗艾滋病病毒的研究具有重要的科学意义和社会意义。
二、抗艾滋病药物的研究进展1.核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂是目前抗艾滋病药物研究的重点和主力。
这类药物通过干扰病毒的逆转录酶活性，阻断病毒的复制和扩散。
经过不断研究和进化，已经开发出多种有效的核苷类逆转录酶抑制剂，如拉米夫定、阿比卡韦等。
这些药物已广泛应用于临床治疗，并取得了良好的效果。
2.非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂是另一类重要的抗艾滋病药物。
与核苷类逆转录酶抑制剂相比，非核苷类逆转录酶抑制剂通过与逆转录酶结合并抑制其活性，从而达到抗病毒的效果。
目前已经开发出一些有效的非核苷类逆转录酶抑制剂，如尼拉韦林、依非韦伦等。
这些药物可与核苷类逆转录酶抑制剂联合使用，提高治疗的效果。
3.蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂是抗艾滋病药物研究中的新兴领域。
病毒的蛋白酶在病毒的复制过程中起到了关键作用，因此抑制蛋白酶的活性可以有效防止病毒的复制和传播。
目前，已经有一些蛋白酶抑制剂开始进入临床试验阶段，展现出潜在的应用前景。
三、抗艾滋病药物研究的挑战1.耐药性随着抗艾滋病药物的广泛应用，耐药性逐渐成为制约艾滋病治疗效果的重要因素。
病毒的变异性和复制速度快导致了药物的选择压力，从而促使病毒进化产生耐药突变。
因此，耐药性的监测和防控成为抗艾滋病药物研究中的重要课题。
含N芳杂环类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及埃博拉病毒侵入
抑制剂的研究
艾滋病,又称为“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired immune deficiency syndrome,AIDS),是一种广为人知的严重威胁着人类生命健康的传染性疾病。
自1981年被首次报道以来,已造成3500多万人的死亡。
最新的权威数据显示,近年来艾滋病在全球范围内仍属高发态势,其防控形势依然严峻。
人类免疫缺陷病毒HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)是造成人类艾滋病感染的罪魁祸首。
它的感染破坏人体免疫系统功能,继而并发机会性感染和恶性肿瘤,最终导致感染者死亡。
HIV属于逆转录病毒,具有两个亚型,其中,HIV-1是全球范围内导致艾滋病感染的主要类型。
HIV-1病毒的复制周期非常复杂,主要包括吸附、融合、逆转录、整合、转录、翻译、装配、出芽和释放等一系列过程。
这些环节也为我们对HIV病毒的复制进行药物干扰提供了机会。
其中,逆转录酶(Reversetranscriptase,RT)由于在病毒生命周期中极为重要的作用,成为一个非常成熟的抗HIV药物作用靶点。
针对逆转录酶的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)因其高活低毒、选择性强等优点,在临床治疗中广泛应用。
二芳基嘧啶类(DAPYs)化合物是NNRTIs的经典代表,已经有两个化合物依曲韦林(ETR)和利匹韦林(RPV)作为新一代药物上市。
但相继出现的耐药病毒株、药代动力学性质不佳以及毒副作用等问题严重限制了其应用。
因此,研发对靶点结合作用更强、理化性质更优的新型的HIV-1NNRTIs,以提
高其抗耐药性和药代性质,依然是目前抗艾滋病药物领域的研究热点。
目前此类化合物与逆转录酶复合体的晶体结构已经得到解析,阐明了的DAPY类化合物与RT的结合模式。
研究显示,代表性配体分子ETR在结合口袋中呈现“U”型构象,通过四个区域(与两个芳香环形成π-π堆积和疏水作用的A区、与嘧啶环形成氢键作用的B 区、开放型凹槽状的蛋白-溶剂界面作用区(C区),以及第四个可拓展的NNRTI进入通道区域(D区))与逆转录酶产生重要的相互作用或潜在的结合力。
并且此类结构中的三个芳环基团通过之间的杂原子来进行旋转或平移,从而灵活地调整自身构象以适应结合口袋,并且增强了分子的抗耐药性。
在对此充分理解的基础上,我们结合一类具有优秀抗耐药性和药代性质的新型吡咯并嘧啶类DAPY类似物RDEA640的结构特征,在上市药物依曲韦林的结构上尝试对其母环进行优化,期望加强分子与RT中D区的相互作用,并对两翼苯环取代基进行多样化地衍生。
由此,在第二章第二节中,我们设计并合成了一类含有桥头N原子的5,7-二取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(系列A,共18个化合物),希望发现耐药性和药代性质更好的新型NNRTI。
细胞水平的抗HIV病毒活性筛选显示,大部分化合物具有亚微摩尔或微摩尔水平的野生型HIV-1病毒抑制活性。
其中活性最高的化合物A5a其半数抑制浓度达到了 70纳摩尔,远高于第一代同类上市药物,选择性指数为3999。
但所有化合物没有显示出对K103N/Y181C双突变株的抑制活性。
抗HIV逆转录酶活性实验证实了此类化合物的作用靶点。
我们还通过计算机模拟手段分析了其理化性质和作用模式,为后续结构优化奠定了基础。
在第二章第三节中,我们结合最新的生物结构信息,在本课题组大量
先期工作的基础上,优选了其中3个最好的中心芳环结构,并新增两个在药化中广泛应用的优势片段,共五种含N芳香杂环作为新设计化合物的中心母环。
另外,由于上市药物RPV的氰基乙烯基在与RT结合中的特殊作用模式,我们选取了它作为新化合物左翼苯环对位取代基。
通过整合各种优势基团,希望发现各项性质更好的化合物,由此我们设计了系列BNNRTIs,共21个化合物。
细胞水平活性测试显示,15个化合物对野生型HIV-1病毒株显示出了 200 nM以下的EC50值,更有9个化合物显示出了个位数纳摩尔水平的半数抑制能力。
其中,化合物B10a活性最高,其EC50值达到1.5纳摩尔,选择性指数达到90730,超过阳性对照药物ETR。
随后,我们对活性较高的化合物进行了对多种常见耐药毒株抑制能力的测试,多个化合物显示出良好的抗耐药性。
其中,B4c对重要的耐药株K103N和E138K 的EC50值分别达到1.8和6.8纳摩尔,高于所有采用的阳性对照药物;对L100I 和Y181C的EC50均为10纳摩尔,与ETR和AZT相当。
化合物B17a,对野生株和突变株均显示出极其优秀的活性,分别是1.7
nM(WT)、11 nM(L1 00I)、1.6nM(K103N)、2.8nM(E138K)、29nM(Y181C)、160nM(Y188L)和84nM(F227L+V106A)。
并且由于B17a毒性更低,它显示出了比ETR更好的选择性。
小鼠肝微粒体稳定性研究显示,B17a的半衰期为60.8分钟,远超上市药物RPV,与ETR相似,具有广阔的开发前景,更多的成药性评价正在积极开展之中。
埃博拉出血热,是一种由埃博拉病毒引起的,多发于灵长类动物的人畜共患传染病,其病死率高达50%到90%。
在最近的2014到2016年,西部非洲爆发了有史以来的一次最严重和复杂的
埃博拉疫情,引起了全世界范围的极大恐慌和关注。
虽然已有几种候选疫苗进入了临床试验阶段,多个药物也正处于研究或开发阶段,但是目前并没有一种特效的埃博拉出血热治疗措施或者药物得到美国FDA的批准,临床上主要采取对症治疗策略。
因此,探究埃博拉病毒的传播机制,并且开发出具有针对性的、有效性的治疗方法有着极其重大的科研与社会意义,也是抗病毒药物研究领域的当务之急。
哈佛医学院Cunningham教授(合作导师)实验室通过高通量筛选及结构修饰发现了作用于埃博拉病毒侵入人体必需的宿主蛋白NPC1的金刚烷二肽哌嗪类化合物3.47。
它具有纳摩尔水平的对埃博拉病毒的体外抑制活性,但较差的药代动力学性质限制了它作为候选药物的继续开发。
针对化合物3.47的结构特征和代谢过快的问题,在第三章第二节中,我们系统性、针对性地对其结构中右翼苄基(C1系列)、中间二肽链(C2系列)和左翼金刚烷(C3系列)的易代谢位点进行了替换和封闭等修饰。
共设计合成了三个系列,24个化合物。
通过细胞水平的活性测试和小鼠肝微粒体代谢稳定性测试等实验,尽管最终没有发现保持一定活性并具有更佳药代动力学性质的化合物,但极大地拓展了此类化合物的构效关系信息。
大量药物开发研究显示,分子的理化性质与其药代动力学行为密切相关。
由此总结出的药物化学著名规律中,Lipinski五规则以及Gleeson4/400规则都是基于分子量、logP等理化性质的关于化合物成药性的重要统计规律。
它们显示,具有较好药代动力学性质的化合物其分子量基本在400左右,脂水分配系数在2-3的范围内。
除此之外,还有一些具有指导性的概念和参数,例如
配体效率(Ligand efficiency,LE)、亲脂性配体效率(lipophilic ligand efficiency,LLE)和更加综合性的LELP指数。
通过它们可以有效地评价分子中分子大小和亲脂性对活性贡献的效率,从而指导药物化学工作,更好地把握化合物药代性质和生物活性的平衡。
基于前期工作的基础和上述药物开发规律,我们在第三章第三节中,通过骨架跃迁、生物电子等排等多种药物化学策略,对化合物3.47结构的两翼进行了多轮简化,以降低其分子量和亲脂性,并最终改善其药代动力学性质。
在此过程中,我们设计合成了 6个系列(C4-C9系列),共86个化合物,发现了多个简化的优势基团,并通过这些优势基团的联合,发现了多个抗埃博拉病毒侵入抑制活性既得到保持、代谢稳定性也得到增加的化合物,如C7a和C7f。
其后氚代药物策略的引入及手性化合物的拆分,使我们得到了活性和稳定性进一步提升的化合物C8p、C9g和C9n。
更加全面的体外药代动力学评价证明它们的水溶性(>75μM)、肝微粒体代谢稳定性(鼠,T1/2 = 2.0-11min;人,T1/2 = 6.7-32.4 min)、血浆稳定性(在4h以上稳定)、血浆蛋白结合率(86.0-94.0%)等性质均比先导化合物3.47有很大提升(水溶性5.3 μM,小鼠肝微粒体代谢稳定性T1/2 = 1.0 min,mPPB高)。
同时,口服方式下的小鼠体内药代动力学评价也证明了 C9n具有进一步开发的潜力。
更加广泛的药理、药效学评价正在开展之中。
总之,该论文针对当前上市的HIV非核苷类逆转录酶抑制剂耐药性及药代动力学性质不佳,以及埃博拉病毒侵入抑制剂先导物药代动力学性质较差的科学问题,经过药物化学的合理设计和化合物的大量合成,获得了一系列具有新型结构、良好抗病毒活性和优化的药代动
力学性质的抑制剂,其中多个化合物具有进一步开发的前景。
