第二十一章调血脂药与抗动脉粥样硬化药
第一节血脂异常与动脉粥样硬化
一、正常脂蛋白代谢
1、脂蛋白分类：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白（a）[LP（a）]
2、CM主要含有外源性甘油三脂，一般CM和VLDL直径较大,不易透过血管内膜,因此均无致AS作用。但病理情况下CM和VLDL的分解代谢产物直径相对较小,胆固醇含量相对较高,因而会产生强烈的致AS作用
3、VLDL在肝细胞内合成,是转运肝脏合成的TG进人血液循环的主要形式
4、LDL由VLDL转变而来,富含胆固醇,主要功能是把胆固醇运输到全身各处细胞
5、HDL是颗粒最小的血浆脂蛋白,主要功能是将外周的胆固醇转给LDL或IDL,而后被肝脏利用,担负着将内源性胆固醇(以胆固醇酯为主)从组织往肝脏的逆向转运,因此具有保护血管的作用。HDL是抗动脉粥样硬化因子,是冠心病的保护因子,俗称“血管清道夫”。
6、LP(a)是一种特殊独立的血浆脂蛋白,由载脂蛋白a和LDL-C颗粒(载脂蛋白B100)组成
二、血脂异常与动脉粥样硬化
1、血脂异常的类型
按病因可以分为原发性和继发性两大类
（1）原发性血脂异常指由于遗传因素或后天的饮食习惯、生活方式以及其他自然环境因素等引起的脂质代谢异常
（2）继发性血脂异常多由于代谢紊乱性疾病或其他因素所致
（3）血脂代谢异常主要表现为易致动脉粥样硬化的脂蛋白及其载脂蛋白含量过高,或是抗动脉粥脉硬化的脂蛋白及其载脂蛋白含量过低,前者称为高脂血症或高脂蛋白血症
2、动脉粥样硬化的危险因素
①高脂血症:流行病学调查表明,动脉粥样硬化与血清甘油三酯及胆固醇水平的升高成正相关,与HDL-C的水平呈负相关
②高血压:高血压是AS发生的重要因素,由于高血压对动脉血管壁形成压力,易引起血管内膜壁的损伤,从而刺激血管平滑肌细胞的增殖及细胞间质的合成增加
③吸烟:吸烟者血中碳氧血红蛋白浓度可达10%-20%，致使动脉壁内氧合不足及内膜下层脂肪酸合成增多。此外,吸烟可使血中高密度脂蛋白含量降低,血清胆固醇含量增高,导致易患动脉硬化
④糖尿病:糖尿病患者常伴有脂质代谢的紊乱胰岛素抵抗综合征及血清过氧化脂质异常,导致血管内皮功能障碍,与动脉粥样硬化的形成密切相关
⑤其他:诸如年龄,肥胖,长期饮用烈性酒,女性绝经期后以及有高血压、冠心病、糖尿病家族史患者AS的发生率都较高
3、非药物疗法
①合理膳食:限制热量的摄取,强调低胆固醇和低动物脂肪饮食
②增加体力活动和运动:体力活动和运动有利于脂肪和碳水化合物的代谢,有利于减轻体重和调节血脂
③保持心理平衡:现代社会节奏加快,竞争日益激烈,精神紧张,压力得不到释放,长期会导致内分泌失调,易引起高血压、心脏病
④戒烟:有关资料显示,吸烟者心血管病发病率和死亡率比不吸烟者增加1.6倍,高达25%可避免的心血管病死亡与吸烟有关,吸烟是动脉粥样硬化的主要危险因素之一。
第二节调血脂药
一、他汀类
1、他汀类(statins)药物是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂,是目前治疗血脂障碍最有效的药物，从红曲霉中提取的洛伐他汀是第一个应用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂
2、常用的他汀类药物包括:洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等
3、普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀的化学修饰衍生物,阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀则是化学合成物。
[药动学]
1、他汀类药物均能被肠道吸收,洛伐他汀和辛伐他汀是无活性的内酯环,口服后被代谢成具有活性的羟酸型，氟伐他汀和阿托伐他汀等为含氟的活性物质
2、口服后,氟伐他汀几乎被完全吸收,其余他汀类的吸收率介于40%~75%之间
3、他汀类药物的肝首关效应均较高，多数药物在肝代谢,经胆汁由肠道排出,5%~20%由肾排出
[药理作用及作用机制]
(1)调血脂作用:肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所(约占总含量的70%)
(2)非调血脂作用:具有调节内皮功能、抗血小板黏附聚集、抗血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抗氧化、抗炎、抑制心肌肥厚、促进骨形成和(或)抑制骨吸收等多方面作用。
[临床应用]
1、适用于杂合子家族性高胆固醇血症、原发性高胆固醇血症等疾病,对糖尿病性和肾性高脂血症也有效。多数他汀类药物对纯合子家族性高脂血症无效,而阿伐他汀对该类型高胆固醇血症有效。
[不良反应]
1、不良反应较少且轻
2、大剂量应用时偶可出现胃肠道反应、皮肤潮红、头痛等
3、严重不良反应较少见,包括横纹肌溶解症、肝炎及血管神经性水肿等
4、与苯氧酸类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增加横纹肌溶解症的发生率或使其加重
5、肝病患者慎用,也不宜用于孕妇和哺乳期妇女。
洛伐他汀lovastatin
1、从红曲霉中提取的真菌代谢物,是第一个应用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂
2、为无活性的内酯环结构,可很快水解为开环羟酸而呈现药理活性
3、在胃肠道的吸收率约为30%,口服2~4小时血药浓度达峰值
4、调血脂作用稳定、可靠,有剂量依赖性,一般用药2周出现效应,4~6周可达最佳治疗效果。辛伐他汀simvastatin
1、洛伐他汀的甲基衍生物,亦为无活性的内酯
2、调血脂作用较洛伐他汀强
3、长期应用辛伐他汀能有效降低胆固醇,同时能延缓动脉粥样硬化病变的进展和恶化,减少不稳定型心绞痛等的发生
普伐他汀pravastatin
1、开环活性结构,口服吸收快,亲水性强
2、本药除稳定、安全的降脂作用外,还有非降脂作用如抗炎作用、抑制单核-巨噬细胞向内皮的聚集和黏附等作用
3、对急性冠脉综合征患者,早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能,减少冠脉再狭窄和心血管
