精细有机合成的一般原理

3）相转移催化剂
①翁盐类 季铵盐：三乙基苯甲基氯化铵（TEBA ）
四正丁基溴化铵（TBAB）
三辛基甲基氯化铵（TOMAC
）
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季磷盐:结构和季铵盐相似、催化原理的也相同，但对碱和 热的稳定性比季铵盐好，催化性能上也比季铵盐好。
季砷盐、季锑盐、季铋盐和季锍盐等翁盐也可以，但制备 困难、价格昂贵，目前只用于实验室研究。
水平
因素 稠剂用量（A） pH值 （B） 杀菌温度（C）
1
10
6
75
2
20
7
85
3
40
8
95
3因素（A,B,C）3水平(1,2,3)之间全部可能组合有33=27种 。
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全面试验：可以分析各因素的效应 ，交互作用，也可选 出最优水平组合。但全面试验包含的水平组合数较多，工作 量大，在有些情况下无法完成 。
如F-、OH-)比Cl-更难提取到有机相时，就需要使用 季
铵的酸性硫酸盐Q+·HSO4- ，但后者制备复杂、价格 贵，很少使用。
③用量 1mol有机反应物用0.005～0.100mol季铵盐。
④溶剂 有水存在时，可用不溶于水的非质子传递溶剂 。
无水状态下进行固液相转移催化时，可用非质
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精细有机合成的一般原理
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1.1 有机反应的基本过程 1.2 有机反应的分类 1.3 有机合成新技术 1.4 有机合成方案设计(正交设
计)
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1.1 有机反应的基本过程
一、键的断裂：
均裂：A-B→A+B（成键的一对电子平均分给两个原子或原子团）
均裂生成的带单电子的原子或原子团，称为游离基（或自由基）经过 均裂生成游离基的反应，称为游离基反应（或自由基反应）
如 4个因素3个水平，要做 34＝81 次试验；
6个因素5个水平，要做 56＝15625次试验。非常困难
。
能否减少试验次数，而又不影响试验效果呢？
有
正交试验
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1.4.1正交试验设计
概念：正交试验设计方法,简称正交设计,它
是用“正交表”来安排和分析多因素实验的 一种数理统计方法。是试验设计的重要组成 部分,该方法由日本的田口玄一于1949年创 立。正交试验设计方法是从全面试验中挑出 部分有代表性的点进行试验, 这些代表点具 有“均匀”和“整齐”的特点，具有很高的 效率.
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1.2 反应的分类
一、加成
1.亲电加成（C=C）
2.亲核加成（C=O）
二、消除
1.β-消除（E1、E2）
2.α-消除
快：CHCl3+OH-
CCl3-+H2O
慢：CCl3-→：CCl2(二氯卡宾)
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三、取代 1.SN1、SN2 2.先加成再消除 亲核取代 （羰基） 亲电取代 （芳香环）
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2、微波促进有机合成技术方法
1）微波密闭合成技术 2）微波常压合成技术 3）微波干法合成技术 4）微波连续合成技术
3、应用
• 1) C-烷化——微波法合成2-叔丁基对苯二酚（TBHQ）
项目 收率/% 反应时间/h
微波 52.3 0.5
常规加热 46.8 4.5
2) O-酰化反应 3) N-烃化、N-酰化、C-烃化、S-烃化和S-酰化反应
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四、缩合
Claisen （酯）缩合（两个相同酯之间的缩合） 酯中的- H显弱酸性,在醇的作用下可与另一分子酯发 生类似与羟醛缩合的反应,称为Claisen （酯）缩合反应
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五、重排 1.分子内重排 2.分子间重排 六、周环反应 七、氧化还原反应
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热均裂产生 辐射均裂产生
光
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自由基的稳定性
苯甲基自由基
稀丙基自由基 三级丁基自由基 异丙基自由基
乙基自由基 甲基自由基 苯基自由基
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异裂：当断键后形成的带电荷质点相对 稳 定时,容易发生键的异裂。大多数 反应均为异裂反应。例如
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1、微波促进有机反应机理
观点一：微波的致热效应。 观点二：微波的致热和非致热两重效应。 注意：必须是极性介质分子。 气体不被加热。 非极性介质分子不被加热。 可加热的物质： L----极性溶剂； 体S-。----石墨、Fe3O4、V2O5、MnO2等介电常数大的固 加由热此，，可玻做璃容、器聚。四氟乙烯、金刚石、Al2O3等不会被
不在同一相的反应如何发生？
PTC
n-C8H17Br + NaCN → n-C8H17CN
有机+相NaBr
水相
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1、相转移催化原理 利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生
RX + Q+CN-
反应物
NaX + Q+CN-
Q+X- +
相转移催化剂
Q+X- +
相转移催化剂
RCN
产物
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传统加热（外部加热） 利用热传导、对流、热辐射等将热量传递到物体表面，再经热 传导将内部加热，需要一定的时间。 微波加热（内加热） 对物体内外进行“整体”加热 。 通常，一些介质材料由极性分子和非极性分子组成。在自然状 态下，介质内的偶极子作杂乱无章的运动和排列。在微波电磁场的 作用下，介质中的极性分子从原来的热运动状态转为跟随微波电磁 场的交变而排列取向。由于微波波段电磁场频率高达109数量级， 在微波场中，介质中相邻分子间的相互作用和极性分子的变“极”效 应产生极其强烈的类似摩擦的作用，使极性分子在瞬间获得巨大能 量，并以热量的形式表现出来，介质温度便随之升高 。（如采用的 微波频率为2450MHz，就会出现每秒24亿5千万次交变，分子间就 会产生激烈的摩擦。 ）
• ห้องสมุดไป่ตู้冠醚结构的化合物
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③阴离子表面活性剂 eg .
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二、微波有机合成技术
微波是频率大约在300MHz～300GHz电磁波。 民用微波频率为 915 ±15 MHz 和 2450 ±50MHz 。 应用于有机合成的研究则始于1986年，Gedye和 Smith 通过比较常规条件与微波辐射条件下进行酯化、水解、 氧化等反应 ，反应得到了不同程度的加快，而且有的反 应速度被加快了几百倍。 又称MORE化学(Microwave-Induced Organic Reaction Enhancement Chemistry) ，倍受关注 。
影响异裂的因素： 1.碳正离子的稳定性：烯丙基 > 3o > 2o > 1o >
+CH3
〉
2.阴离子离去基团稳定性 (CH3)3C-I〉(CH3)3C-Br 〉(CH3)3C-Cl 〉(CH3)3C-
F (CH3)3C-Cl 〉(CH3)3C-OAC 〉(CH3)3C-OH
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二、键的形成 1.两个游离基结合成键 2.正、负离子成键 3.一个离子与一个中性分子成键
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三、断键与成键同步发生(过渡态理论)
任何一个化学反应都要经过一个过渡态才能完成。
过渡态的特点:
（1）能量高。 （2）极不稳定，不能分离得到。 （3）旧键未完全断开，新键未完全形成。
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eg 1.
eg
1-溴辛烷与氰化钠水溶液反应。不加P.T.C.，加热两周也不反应。
2.
鎓盐类转移阴离子
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②聚醚类 开链聚醚（又称多足体）：1970年开始做P.T.C.使用。 链状聚乙二醇：H(OCH2CH2)nOH
链状聚乙二醇二烷基醚：R(OCH2CH2)nOR
价廉易得，耐热性好，使用方便，有发展前途。
异裂：A-B→A++B- （成键的一对电子为某一原子或原子团所占有）
经过异裂生成离子的反应称为离子型反应（分为亲电和亲核反应两种）
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均裂： 分子本身的键能较小(如O-O,ClCl),或是在裂解时能同时释放出一个键合 很牢的分子(如N2，CO2),
——必须从外接受一定的能量才能发生 键的均裂。最常见的方法是通过加热(△) 或光照(hν)提供能量。例如：
*
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高温有利于反应物的裂解和自由基的形成，提高了化学反 应速率。
高压有利于气相中的反应；另一方面，当气泡破裂产生高 压 的同时，还伴随强烈的冲击波，其速度可以达100 m/s的微 射流，对于有固体参加的非均相体系起到了很好的冲击作 用，导致分子间强烈的相互碰撞和聚集，对固体表面形态 、 表面组成产生极为重要的作用。
一、相转移催化技术 二、微波促进有机合成技术 三、超声有机合成技术 四、电解有机合成技术 五、光照有机合成技术 六、超临界有机合成技术
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一、相转移催化技术(PTC , Phase Transfer Catalysis)
1968年由Starks首先提出,并逐渐发展起来的有机合成新方法 技术。特点：条件温和,操作简单,产率高,速率快,选择性好。
有时也可以用叔胺(例如吡啶和三丁胺等)作相转移催化剂， 这是因为它们在反应条件下可生成季铵盐。
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季铵盐作相转移催化剂时的主要影响因素
①季铵正离子的结构
四个烷基的总碳原子数一般是15~25，使Q+两亲性佳 。
②季铵盐中负离子的种类
最常用Q+·Cl-，价廉、易得。当亲核试剂负离子Nu-( 例
常用18-冠-6，15-冠-5等。
eg 1. eg 2.
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RX + K+ CN-
有机相
RCN + K+ X-
冠醚通过结合特定的阳离子转移阴离子。
*手性冠醚
手性中心的引入，使其对客体分子具有结构选择性 和手性选择性。 冠醚环上连接环糊精，增加对客体分子的多点识别。
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因此空化作用可以看作聚集声能的一种形式，能够在微观 尺 度内模拟反应器内的高温高压，促进反应的进行。
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2、在有机合成方面的应用 用作紫外滤光剂和光敏剂的成分、纤
维染色剂的中间体以及杀菌剂
如α-氰基肉桂酸乙酯的制备。 氰乙酸乙酯和各种芳香醛经Knoevenagel缩合。 传统方法：用吡啶作cat加热回流。反应速率慢、产率低 。 超声波方法：条件缓和，反应时间缩短，收率提高 (80%~96%)。
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三、超声有机合成技术
超声波是指频率范围在20～106 kHz 的机械波。超声波由一 系列疏密相间的纵波构成， 并通过液体介质向四周传播。 波速约为1500 m/s。功率大，λ=10～0.01cm
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1、超声作用原理
空化现象：存在于液体中的微小气泡在超声场的作用下 被激活，表现为泡核的形成、振荡、生长、收缩乃至崩 溃等一系列动力学过程，及其引发的物理和化学效应。 气泡寿命约为0.1us，在几微秒之内突然崩溃，气泡破 裂类似于一个小小的爆炸过程，产生极短暂的高能环 境，由此产生大约4000K 和100MPa的局部的高温、高 压。同时这种局部高温、高压存在的时间非常短，仅有 几微秒，所以温度的变化率非常大，这就为在一般条件 下难以实现或不可能实现的化学反应提供了一种非常特 殊的环境。
四、分子内重排
1.基团带着一对电子迁移（Ｃ＋重排）
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2.基团带着一个电子迁移（自由基重 排）
自由基的稳定性决定
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3.基团不带原来键合的电子迁移 稳定性： O- 〉Ｃ-
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五、电子的传递—电有机合成
Fe2++RO—OH→Fe3++RO·+OH Fe3++PhO—H → Fe2++PhO·+H+
NaCN
反应物
有机相 水相
从上图可以看出；相转移催化剂不断地将CN-从水相运送到有 机相，然后又将X-从有机相运送到水相。
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2、相转移催化剂
1）定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂 。
2）特点：既能溶于水相，又能溶于有机相；能与其中 一个反应物的部分基团作用。提高产率、降低反应温度 、缩短反应时间。
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1.4 正交试验设计
在生产实践中，试制新产品、改革工艺、寻求好的生产 条件等，这些都需要做试验，而试验总是要花费时间，消耗 人力、物力。因此，试验的次数应尽可能少。例如，要考察 增稠剂用量、pH值和杀菌温度对豆奶稳定性的影响。每个因 素设置3个水平进行试验。
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表1 实验方案表
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冠醚——用于氧化、还原等反应。
环腔结构。分子呈环形，中间有一个空隙，氧原子向内， CH2向外。
12-冠-4
苯并-15-冠-5
冠醚的催化效果非常好，但制备困难、价格贵，只有在高 温相转移反应中季铵盐不稳定时，才考虑使用冠醚。
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•主客体配合物:选择性地络合不同金属离子，用于分离金属离 子。