6 芳胺及芳烃胺类药物的分析

判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照 品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大 小与颜色。

⑥ 限量:
40 50 100% 0.005% 1,000,000 200 5
(3)．对氨基酚
制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水
解都能引入对氨基酚 ☆检查原理： 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰 化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液 比较判断对氨基酚的限量。
如盐酸量增加，则反应向左进行。 如盐酸浓度太大，反到会使游离芳伯氨
的量减小（成盐），而影响重氮化反应 速度，使反应速度减慢。
（3）反应速度与滴定时温度的关系
一般，温度升高反应速度加快。 但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定，
温度升高重氮盐分解速度也加快。
另外，温度高时，滴定液亚硝酸钠也容
[鉴别] 取本品0.2g，加水20ml溶解。 （1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即 生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依 法测定（附录ⅥC），熔点为228～232℃，熔融 时同时分解。 盐酸布比卡因 ChP（2000）
NH(CH2)3CH3
2) 硫氰酸盐衍生物
COOCH2CH2N(CH3)2
＊反应速度受多种因素影响
（1）．加入溴化钾加快反应速度
重氮化反应机制：
NaNO2 HCl HNO2 NaCl
HNO2 HCl NOCl H 2O
氯化亚硝酰
H Ar-NH2 NOCl
（慢） |
Ar-N-NO
Ar-N=N-OH
（快）
（快）
[Ar-N2] Cl
重氮盐
+
-
第一步反应速度比较慢，而后两步反应速 度则比较快。
对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。
NO 2
NO 2
NH2
NHCOCH3
水解
Cl
OH
还原
OH
乙酰化
OH
(1)．乙醇溶液的澄清度与颜色
对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液
不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。
生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，
则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。
.HCl
盐酸丁卡因 ChP（2000） [鉴别] （1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠 溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液 1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水 洗涤，在80℃干燥，依法测定（附录 ⅥC），熔点约为131℃。

HSCN
7 UV
盐酸布比卡因
ChP（2000） [鉴别] （2）取本品，精密称定，按干 燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成 每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度 法（附录ⅣA）测定，在263nm与 271nm的波长处有最大吸收；其吸收 度分别为0.53－0.58与0.43－0.48。
中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显
橙红色或棕色。
（2）有关物质（对氯乙酰苯胺）
NO 2
NO 2
NH2
NHCOCH3
水解
Cl
还原
OH
乙酰化
OH
NH2
OH
NHCOCH3
副反应
副反应副副反应
还原
Cl
乙酰化
Cl
对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚 时，如发生这样的副反应就能够引入 对氯乙酰苯胺。
② 水解特性
具有酯键，易发生水解。水解的快 慢受光线、温度或碱性条件影响。
③
弱碱性 脂烃胺侧链为叔胺氮原子，故具 有弱碱性；可与生物碱沉淀剂发生沉 淀反应；可在非水溶剂中被滴定
④ 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收。
二、酰胺类
1.结构特点：
R1 R4
R3 NH C O R2
苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位 或对位有取代基。
Na2[Fe(CN)5NO] + H2N OH OH
-
Na2[Fe(CN)5H2N
OH] + H2O

检查方法：
甲醇(12) 碱性 Na2[Fe(CN)5NO] 放置 30 操作同样品 比较
样品(1.0g)
对照 (对乙酰氨基酚对照品 1.0g+对氨基酚 50g)
限量：0.005%
四、含量测定
代表药物有：
NHCOCH3
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
OH
CH3
.HCl
对乙酰氨基酚
盐酸利多卡因
2．性质：
①
水解后可发生重氮化反应 水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应。
※利多卡因，酰胺基邻位上有两个甲基， 有很大空间位阻，水解较为困难。（利多 卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解）
TLC法
①
样品液
乙醚5ml 离心 样品（对乙酰氨基酚）g 上清液 1 溶解
② ③
对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） 分离系统 硅胶GF254 氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）
④
点样量 样品液：200l
对照液：40l ⑤
点于硅胶GF254薄层板上
8 IR
盐酸布比卡因
ChP（2000） [鉴别] （3）本品的红外光吸收图谱 与对照的图谱（光谱集324图）一致。
四、特殊杂质检查
1、对乙酰氨基酚杂质检查
NHCOCH3
OH
对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、 硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一 般杂质外，还需要检查：乙醇溶液的澄 清度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯 胺） 、对氨基酚等特殊杂质。
易分解逸失，而影响测定结果。 所以，重氮化反应应在低温条件下进行。
中国药典规定：在30C以下，
把滴定管尖端插入液面下 2 3 处进行滴定。在滴定时一边搅 拌一边加入大部分标准溶液。 标准溶液在液面下加入，可避 免NaNO2挥发。 到近终点时把滴定管提出液面， 用水冲洗后再继续滴定至终点。
(2)．与钴盐反应
H 利多卡因 CoCl 2 细小的亮绿色

（3）羟肟酸铁的反应
具有芳酰胺结构，被H2O2氧化成羟肟酸，羟肟
酸与FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁，随即 变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。
NH2 H2O2 NH2 FeCl3 NH2 Fe
CONHCH2CH2N(C2H5)2
b.
盐酸的用量
芳胺∶盐酸＝1∶1mol 芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6mol
理论上:
实际上:
原因：
＊强酸性可加速反应 ＊重氮盐在酸性下稳定 ＊酸性下避免副反应发生。
如酸度不足则没反应的芳胺与生成的重 氮盐产生偶氮氨基化合物，而影响测定 结果。
Ar N N NH Ar + HCl
[Ar N+ N]Cl－ + H2N Ar
永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法
我国药典主要采用永停滴定法指示终点
CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2
CONOCH2CH2N(C2H5)2
3
具有酰胺结构的药物
羟肟酸
羟肟酸铁
（4）与汞离子反应
盐酸利多卡因 Hg （NO 3） 黄色 2
对氨基苯甲酸酯类 Hg （NO3） HNO3、 红色或橙黄色 2
HNO3、
5、水解产物的反应

Zn HCl
Ar NO 2 6[H ] Ar NH 2 2H 2 O
Ar NH 2 NaNO2 2HCl [Ar N 2 ]Cl NaCl 2H 2 O
2.
操作中的主要条件
＊重氮化反应属于分子反应 ＊滴定液NaNO2及反应生成的重氮 盐都不稳定
a.
当苯环上特别是氨基邻位或对位上有 吸电基时,如 SO 3H COOH NO X 等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。
2
.. N H2 吸电基通过诱导效应使氨基
上电子云密度降低，从而碱 性降低，游离芳伯胺浓度增 大，所以反应速度就快。
X
b.
当在苯环上有供电基时，则使反应 速度降低。如 R OR 等。
② 酯键或酰胺键易水解
③ 与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基（对 乙酰氨基酚），可与FeCl3作用呈色。


④ 碱性
利多卡因侧链中具有叔氨N原子，显弱
碱性，能与酸成盐，且能与生物碱沉淀 试剂或重金属离子反应。
⑤与重金属离子发生沉淀反应： 某 些特征取代基（如酚羟基）的反应

三、鉴别反应
芳香胺类药物的分析
芳胺类药物指氨基直接与苯环相连。 芳烃胺类药物指氨基在烃基侧链上。
芳胺类* : 酰胺类、对氨基苯甲酸酯 类 苯乙胺类 氨基醚衍生物
第一节

芳胺类药物的分析
一、对氨基苯甲酸酯类
1．结构特点：
H2N C O
具有对氨基苯甲酸酯基本结构。 具有游离的芳伯氨基。
OR
代表药物有：
(1)．苯佐卡因的鉴别试验
NH2 + NaOH COOC2H5 COONa NH2 + C2H5OH
C 2H5O H + I2 +NaO H
CH3I 黄色
+ HC OO Na + H2O

(2).盐酸普鲁卡因的鉴别试验
NH2 NaOH NH2
COOCH2CH2N(C2H5)2 .HCl
COOCH2CH2N(C2H5)2
3、与生物碱沉淀试剂反应
具有烃胺侧链，与生物碱沉淀试剂反应.
根据沉淀颜色或测定沉淀熔点进行鉴别。 常用生物碱沉淀试剂：氯化金试液,
碘试液,碘化汞钾试液,苦味酸试液等。
4、与重金属离子反应
(1)．与铜离子的反应
Na 2 CO 3TS中 利多卡因 CuSO 4 蓝紫色 转溶于CHCl3 黄色
1、重氮化-偶合反应
具有芳伯氨基药物，如盐酸普鲁卡因等，
在酸性溶液中与NaNO2 发生重氮化反应， 再与碱性-萘酚偶合产生红色偶氮化合 物。
Ar
HCl NH2 NaNO 2
OH萘酚
重氮盐
橙黄～猩红色
具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基
酚，水解后可得芳伯氨基，能发生 类似反应。 NHCOCH
NH2 .HCl COOCH2CH2N(C2H5)2
COOCH2CH2N(CH3)2
NH2
NH(CH2)3CH3 .HCl
COOCH2CH3
盐酸普鲁卡因
[4-氨基苯甲酸-2（二乙胺基）乙酯 盐酸盐]
苯佐卡因
（对氨基苯 甲酸乙酯 ）
Hale Waihona Puke Baidu
盐酸丁卡因
2．性质：
① 芳伯氨基特性
具有芳伯氨基，可发生重氮化— 偶合反应；可与芳醛发生缩合反应，易 氧化变色。
（一）亚硝酸钠滴定法 1.
原理 具有芳伯氨基药物，在酸性条件下与 NaNO2反应生成重氮盐，根据消耗NaNO2量， 计算出含量。
潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基
等，可先水解或还原，得芳伯氨基后， 再进行测定。
H Ar NHCOR H 2 O Ar NH 2 RCOOH
（4）反应速度与滴定速度的关系
重氮化反应属分子反应，反应速度比较
慢，滴定速度不能过快。
尤其是近终点时，更要慢慢地滴定。近
终点时，游离芳伯胺浓度非常低，反应 速度就更慢了。
所以，每加一滴标准液后，要搅拌1~5
分钟后再判断终点。
3.
指示终点的方法
重氮化滴定法指示终点的方法有:
供电基能使氨基碱性增强，这样氨
基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢。
（2）．反应速度与酸及酸度的关系
酸的种类 重 氮 化 反 应 在 HBr、HCl、H2SO4 中 反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4
a.
K1 HNO2 HBr NOBr H 2 O
溴化亚硝酰
K2 HNO2 HCl NOCl H 2O
K1比K2大300倍
用HBr时，生成NOBr量大，反应速度快。 但HBr价格贵，用盐酸代替，为加快反
应速度，需加入KBr（催化剂）。
HCl KBr HBr KCl
产生HBr与HNO2反应，可生成大
量NOBr，加快反应速度。
N H2 NaO H + HOC H2CH2N (C 2H5)2
可使湿润的红色石蕊试纸变蓝
C OO Na
HCl N H2 HC l N H2 .HC l
C OO H 白色
CO O H
6 制备衍生物测熔点
1)三硝基苯酚衍生物
盐酸利多卡因
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 CH3 .HCl
ChP（2000）
3
OH
※ 盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与 NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物 沉淀。
NO NH(CH2)3CH3 NaNO 2 H+ COOCH2CH2N(CH3)2 COOCH2CH2N(CH3)2 N(CH2)3CH3
2、三氯化铁反应
具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可
与FeCl3作用显蓝紫色。